第 5 章 ホモロジーモデリングに基づくヒト・ノイラミニダーゼ-1 の 3 次元立体構造の構築
5.3 結果および考察
5.3.3 hNEU1−Set II 化合物の結合相互作用エネルギー解析
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図 (a) Com のΔEbindv
5.4
本章 に基づき LERE-Q ル酸誘導 に伴う実 を用いて 害活性値 に, 抗イ で理解す
ホモロ template 構造の質 告にない ノ酸残基 残基の位 た.
Set I の全自
(a)
図5.10 阻 mpound 6のf
vdW fragment Aと
小括
では, 3次元 き構築し, さ
QSAR解析
導体 (Sets 実測の全自
て統一的に 値より求まる インフルエン するうえで有 ロジーモデ e (hNEU2 ( 質の向上を い新たな試 基が置かれ 位置につい
I化合物と3 由エネルギ
阻害活性値の fragment A とその化合物
元立体構造 さらに第3章 析から, hNEU
I, II)と3つ 由エネルギ に説明可能で
る全自由エ ンザ剤を含 有用となるこ デリングに基 (1VCU)およ を図った. こ 試みである. れている環境
いても良好で
3つのノイラ ギー変化の変
の変動を支配 とその近傍の 物間の変動.
造が未知であ 章のN1-NA
U1の予測モ
つのノイラミ ギー変化の変
であった. す ネルギー変
むシアル酸 ことを明らか 基づく hNE よびM. virid
れは, hNEU 結果として, 境, さらに報 であることか
ラミニダーゼ 変動は, LE
135
配する相互 のアミノ酸残基
あるhNEU1
Aおよび第
モデル構造 ニダーゼ ( 変動は, LER すなわち, h 変化の変動を
酸誘導体の かにした.
EU1 の予測
difaciens (1
U1の予測モ
, モデル構 告されてい から, hNEU1
ゼ (hNEU1, ERE-QSAR
(b)
互作用様式 基との間の相
の立体構造 4章のhNE 造の妥当性評 (hNEU1, hN RE-QSAR解 hNEU1 の予
を説明可能 活性発現メ
測モデル構 EUR))を同 モデル構造 構造における いる変異型 h のモデル構
hNEU2, N
R 解析に基
(hNEU1−c 相互作用, (b
造をホモロジ
EU2の解析
評価を行った NEU2, N1-解析に基づ 予測モデル 能な妥当な構
メカニズムを
構造の構築 同時に用いる 造の構築に関
る主鎖構造, hNEU1 にお 構造が妥当
N1-NA)の解 づき算出し
compound 6 b) Fragment
ジーモデリン 析結果と対照
た. その結果 -NA)の複合 づき算出した ル構造は, 実 構造であるこ を原子・電子
において, ることにより, 関するこれま
, 形状および おける変異 当であることを
解析において した予測値を 6)
Aとの間
ング手法 照させた 果, シア 合体形成 た予測値 実測の阻 こと, さら 子レベル
二つの モデル までの報 び各アミ 異アミノ酸 を確認し て, 実測 を用いて
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統一的に説明可能であり, Set I化合物の阻害効果の特徴を良好に再現できた. Set II化合
物とhNEU1の複合体形成において, 第3章および第4章の解析結果と同様に, 水素結合
ないしは静電相互作用に基づくエネルギーの寄与は大きいものの, 静電相互作用エネルギ ーと水和自由エネルギー変化との間にほぼ完全な逆相関関係が成立する結果として, 互い の寄与はきわめて減弱していた. 一方で, van der Waals相互作用エネルギーの寄与は大き く, これが実測の全自由エネルギー変化の変動に対する主要因である. 特に, fragment Aと pocket Aのアミノ酸残基 (Asp263)との間のvan der Waals相互作用による安定化相互作用 エネルギーが, その支配要因であることを定量的に明らかにした.
以上より, ホモロジーモデリングにより構築した hNEU1 の予測モデル構造は, 実測を再 現可能な妥当な構造であり, 本解析で提案したhNEU1の予測モデル構造に基づき, 今後, 抗インフルエンザ剤を含むシアル酸誘導体と hNEU1 の相互作用についての新たな知見が 得られることが期待される.