2)
プロトロンビン時間の延長が基準値から3
秒以下、又はINR
が1.5
以下3)
血清アルブミンが3.0 g/dL（30 g/L）以上
4)
出血性静脈瘤、肝性脳症、又は利尿剤や穿刺術を要する腹水の合併あるいは それらの既往がない(10) 16
歳（又は実施国によって定められた年齢）以上の男女。除外基準
(1)
不妊手術を受けておらず、投与期間中及び投与終了後8
週間にわたって適切 な避妊法を実施する意思のない妊娠可能な女性及びそのパートナー。(2)
妊婦及び授乳婦。(3)
組入れ時又は治験薬投与前に妊娠検査が陽性である女性。(4) HCV
又はHDV
に感染している患者。(5)
他の肝疾患（アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、胆道系疾患等）に罹病し ている患者。(6)
スクリーニング時にグレード2
以上の両側性末梢神経ニューロパシーの既往 又は徴候／症状を有する患者。(7)
治験薬投与開始前24
週以内に膵炎の既往がある患者。(8)
アルコール又は非合法薬に対する依存症で、適切な服用ができないか、肝毒 性の危険性が高いと治験責任医師が判断した患者。(9)
末梢血管の穿刺が困難な患者。(10) 無作為化前 30
日以内に他の盲検臨床試験に参加した患者。(11) その他の重篤な病状により治験を完了することが困難な患者。
(12) 経口投与ができない患者。
(13) ヘモグロビン量が 8.0 g/dL（80 g/L）未満の患者。
(14) 血小板数が 50,000 /mm
3未満の患者。(15) 好中球数が 750 /mm
3未満の患者。(16) CD4
細胞数が200 /mm
3未満の患者。(17) クレアチニンが 1.5 mg/dL（133 µmol/L）を超える患者。
(18) 血清
α-フェトプロテインが100 ng/mL
を超える患者。血清α-フェトプロテイ ンが21～100 ng/mL
の場合は再測定を実施し、再測定結果が21～100 ng/mL
であった場合は、治験薬投与開始前に肝の超音波検査又はコンピュータ断層 撮影（CT）検査を実施し、癌を示唆する病巣が認められない場合のみ組入れ を可能とする。(19) ヌクレオシド類縁体によるアレルギーの既往が知られている患者。
(20) 12
週間以上でラミブジン以外のヌクレオシド又はヌクレオチド類縁体の抗HBV
薬（famciclovir、テノホビル、ガンシクロビル、アデホビル、FTC、clevudine[L-FMAU]、DAPD）を投与された患者。
(21) 無作為化前 24
週間以内にインターフェロンα、thymosin α-1を投与された患 者。(22) 以前にエンテカビルで治療された患者。
(23) 精神の又は身体の疾患（例えば感染症）を治療するために強制的に拘留され
る囚人又は被験者は、本治験に組み入れられない。
治験薬／用量 及び投与方法
(1)
治験薬治験薬 剤型 バッチ番号
エンテカビル0.5 mg錠 N01024, 8MFE193, 8MDE141 エンテカビル プラセボ錠
相互に識別不能な白
色～微黄白色の錠剤 8MLM361, N01017
(2)
用量及び投与方法被験者はエンテカビルの実薬（0.5 mg錠）2錠又はエンテカビルのプラセボ
2
錠を、1日1
回、毎日ほぼ一定の時刻（食事の前後2
時間以内を避ける、就寝前 を推奨）に服用した。評価項目／評 価基準
【有効性】
(1)
主要評価項目PCR
法による24
週目の平均HBV DNA
量（log10copies/mL）
（投与前のHBV DNA
量について線形回帰モデルにより調整）(2)
副次評価項目1)
血清HBV DNA
量の減少• PCR
法（検出限界：400 copies/mL）による24
週目のHBV DNA
量が400 copies/mL
未満になった被験者の割合。• PCR
法（検出限界：400 copies/mL）による24
週目のHBV DNA
量が400 copies/mL
未満又は投与前値と比較し2 log
10以上減少した被験者の割合。• PCR
法による48
週目の平均HBV DNA
量（log10copies/mL）（投与前の HBV DNA
量について調整する直線回帰モデルに基づく）。2)
血清ALT
の正常化• ALT
の投与前値が基準値上限の1.25
倍以上で、24週目及び48
週目にALT
が正常化（基準値上限の1.25
倍未満）した被験者の割合。3)
その他•
被験療法への感受性低下と関連があるHBV DNA
変異の確認。• 24
週目及び48
週目においてセロコンバージョン（HBe抗原が消失かつHBe
抗体が出現）に達した被験者の割合。•
投与開始前、4
週目及び24
週目にSF-36
健康状態質問表により評価するQOL。【安全性】
(1)
主要評価項目•
臨床的有害事象又は臨床検査値異常のため治験薬投与が中止された被験者 の割合。(2)
副次評価項目•
臨床的有害事象と臨床検査値異常の発現例数及び百分率。• 24
週目と48
週目にHIV
の再増殖（PCR法によるHIV RNA
が400 copies/mL
未満の値から1000 copies/mL
超値への増加が4
週間以内に確認された場合と 定義）が見られた被験者の割合。• 24
週目と48
週目にCD4
細胞数の投与前値からの平均変化。•
血清ALT、 AST
及び総ビリルビンが投与開始前に比べて2
倍を超えて増加し た、及び3
倍を超えて増加した被験者の割合。• ALT
が投与前値の2
倍を超え、かつそれと同時に総ビリルビンが基準値上限 の2
倍及び投与前値の2
倍を超える値となった被験者の割合。上記以外に、死亡、重篤な有害事象を評価した。また、安全性の観点から、
ALT
フレア、肝に関連した重篤な有害事象（肝炎の悪化又は非代償性肝障害を示す所 見）、良性及び悪性新生物、並びに神経系の有害事象に特に注目した。なお、ALT
フレアは、投与前値（非盲検治療期間及び投与終了後観察期間においては投与前 値と投与終了時の値のいずれか低い方）の2
倍かつ基準値上限の10
倍を超えるALT
上昇と定義した。統計手法 【有効性の解析】
(1)
一般的な解析手法二値反応変数は頻度及び割合（%）で要約した。割合の差の信頼区間は、プー ルしない割合を用いて差の標準誤差を算出し、二項分布の正規近似により推定し た。検定は自由度
1
のχ2検定を用いた。連続変数は記述統計量（平均、中央値、標準誤差、標準偏差、最小値、最大値）により要約した。主要評価項目及びその 他の連続変数の群間比較には、投与群及び投与前値を共変量とする線形回帰モデ ルに基づいた
t
検定を用いた。解析は層別化せずに行った。有意水準は5%（両
側）とした。(2)
主要評価項目（24週目のHBV DNA
量の減少）の解析PCR
法で測定されたHBV DNA
量は、対数変換後の値を用いて評価した。2, 12, 24
週目に投与前値からのHBV DNA
変化量について両群の差（エンテカビル群 – プラセボ群）の推定値及びその95%信頼区間を算出し有意性の検討を行った。2,
12, 24
週目の平均HBV DNA
量について、プラセボ群よりもエンテカビル群で低い場合（P < 0.05）は、
HBV DNA
の減少効果についてエンテカビルのプラセボに 対する優越性が示されたものとした。なお、副次評価項目のPCR
法によるHBV DNA
量が400 copies/mL
未満、HBe抗原陰性化、セロコンバージョン及びALT
が正常化した被験者の割合は、24週目まで二値反応変数として評価した。(3)
欠測値の取扱い二値反応変数の解析において、欠測値の取扱いには、不完全例（中止例及び標 本不良例）を無効例として分母に加える方法［不完全例 = 無効例（NC = F）］を 主に用い、不完全例を欠測として分母から除く方法［不完全例 = 欠測（NC = M）］
も用いた。連続変数の解析において、欠測値の主な取扱い方法は、投与前値と
24
週目の値が共に得られた被験者（評価可能例）のみを解析対象とした。主要評価 項目については、感度分析として24
週目の欠測値を最終データで補完する方法（LOCF）と投与前値で補完する方法（BOCF）を適用した解析も行った。
(4)
解析対象集団有効性評価項目の解析対象集団は無作為割付けされ、少なくとも
1
回治験薬を 投与された被験者（有効性解析対象集団）と定義した。【安全性の解析】
治験薬を
1
回以上投与されたすべての被験者について、二重盲検投与期間及び 非盲検投与期間、投与終了後観察期間別に、有害事象及び臨床検査値異常の頻度 を集計した。各期間における解析対象は以下のように定義した。(1)
二重盲検投与期間：治験薬の投与開始から、非盲検投与期間へ移行した被験 者では二重盲検投与期間が終了するまで、非盲検投与期間へ移行しなかった 被験者では最終投与終了後5
日目までに得られたデータ。(2)
非盲検投与期間：非盲検投与期間の開始から、非盲検下での最終投与終了後5
日目までに得られたデータ。(3)
投与終了後観察期間：治験薬投与例において、投与終了後6
日目から24
週 間の観察期間終了までに得られたデータ。重要な安全性評価に限って使用。計画被験者数 無作為化例数として
60
例（エンテカビル群：40例、プラセボ群：20例）【設定根拠】
(1)
優越性群間差を
1.4 log
10copies/mL、標準偏差を 1.6、両側有意水準を 5%と仮定したと
き、60
例をエンテカビル群及びプラセボ群に2:1
に無作為化することにより、24
週目に血清HBV DNA
量の投与前値からの平均変化に関する優越性について85%
の検出力が確保できる。なお、エンテカビル群とプラセボ群の被験者数を
2:1
の 割合としたのは、エンテカビル群からより多くのデータを収集すると共に、プラ セボを投与される被験者数を限定するためであった。報告書の日付
24
週目における有効性：20 年 月 日20
年 月 日までの累積安全性：20 年 月 日 薬物動態及びQOL：別途報告する予定
【結 果】
(1)
被験者の内訳1)
解析対象集団治験に組み入れられた