2.5 臨床に関する概括評価
2.5.5 安全性の概括評価
2.5.5.3 臨床検査値
(1)
臨床検査値異常変動の発現率ロシュ社臨床検査値ガイドライン（COG3007）に基づき，臨床検査値異常変動を検討した。
第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験のいずれかの投与群及び一般臨床試験において発現率が20%以上の臨床検 査値異常変動をそれぞれ表 2.5.5.3-1及び表 2.5.5.3-2に示す。
第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験において，いずれかの投与群で異常変動発現率が20%以上であった臨床検 査値は，発現率の多い順に好中球数減少，白血球数減少，赤血球数減少，ヘモグロビン減少，
血小板数減少，ヘマトクリット減少，リンパ球数減少，AST 上昇，ALT 上昇，血中リン減少，
γ-GTP
上昇，間接ビリルビン上昇であった。これらは，発現率が観察群に比し
PEG-IFNα-2a (180)群又は PEG-IFNα-2a (90)群で高かった。
また，PEG-IFNα-2a (90)群に比し
PEG-IFNα-2a (180)群で20%以上高かった臨床検査値異常は，
AST
上昇（41.3%，21.3%）及びALT
上昇（41.3%，19.7%）であった（2.5.5.2.1参照）。一般臨床試験において，異常変動発現率が20%以上であった臨床検査値は，第Ⅱ/Ⅲ相臨床試 験で20%以上認められた異常変動に加え直接ビリルビン上昇及びトリグリセリド増加が認めら れたが，これらは第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験においても10%以上の発現率が認められ，両試験での臨
ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 54
床検査値異常変動の発現の種類及び発現率は大きく異ならなかった。
表 2.5.5.3-1 いずれかの投与群で20%以上認められた臨床検査値異常（JV19595，SAFETY）
Summary of Marked Abnormalities by Trial Treatment Analysis: SAFETY
______________________________________________________________________________________________________
PEG-IFN PEG-IFN Parameter Abnormality 180 mcg 90 mcg Observation + RBV + RBV Group N=63 N=61 N=33 ______________________________________________________________________________________________________
Red Blood Cells - LOW 53( 84.1%) 48( 78.7%) 0( 0.0%) Hemoglobin - LOW 52( 82.5%) 47( 77.0%) 1( 3.0%) Hematocrit - LOW 43( 68.3%) 37( 60.7%) 0( 0.0%) WBC - LOW 60( 95.2%) 57( 93.4%) 2( 6.1%) Neutrophils total - LOW 61( 96.8%) 59( 96.7%) 10( 30.3%) Lymphocytes - LOW 40( 63.5%) 31( 50.8%) 2( 6.1%) Platelets - LOW 50( 79.4%) 48( 78.7%) 0( 0.0%) SGOT (AST) - HIGH 26( 41.3%) 13( 21.3%) 1( 3.0%) SGPT (ALT) - HIGH 26( 41.3%) 12( 19.7%) 4( 12.1%) Gamma-glutamyltransferase - HIGH 21( 33.3%) 19( 31.1%) 1( 3.0%) Bilirubin indirect - HIGH 9( 14.3%) 13( 21.3%) 0( 0.0%) Phosphorus - LOW 17( 27.0%) 22( 36.1%) 4( 12.1%)
______________________________________________________________________________________________________
［5.3.5.1-1 表 12.4.2.1-1を改変］
表 2.5.5.3-2 20%以上認められた臨床検査値異常（JV19889，SAFETY）
Summary of Marked Abnormalities Analysis: SAFETY
______________________________________________________________________
PEG-IFN Parameter Abnormality 180 mcg + RBV N=25 ______________________________________________________________________
Red Blood Cells - LOW 23( 92.0%) Hemoglobin - LOW 19( 76.0%) Hematocrit - LOW 13( 52.0%) WBC - LOW 23( 92.0%) Neutrophils total - LOW 25(100.0%) Lymphocytes - LOW 17( 68.0%) Platelets - LOW 22( 88.0%) SGOT (AST) - HIGH 11( 44.0%) SGPT (ALT) - HIGH 8( 32.0%) Gamma-glutamyltransferase - HIGH 14( 56.0%) Bilirubin direct - HIGH 7( 28.0%) Bilirubin indirect - HIGH 6( 24.0%) Phosphorus - LOW 8( 32.0%) Triglyceride - HIGH 7( 28.0%)
______________________________________________________________________
［5.3.5.2-1 表 12.4.2.1-1を改変］
(2)
主な血液学的検査値の変動以下に，好中球数，血小板数及びヘモグロビン値の推移及び最低値の分布について記載した。
1)
好中球数第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験における好中球数の中央値の推移及び投与後最小値の分布をそれぞれ図
2.5.5.3-1及び表 2.5.5.3-3に示す。
好中球数の中央値は，PEG-IFNα-2a (180)群及び
PEG-IFNα-2a (90)群で，投与開始時にそれぞ
れ2,040 /mm3及び1,932 /mm3であり，いずれの投与群においても投与開始1週から減少し，4週 以降投与終了時までそれぞれ950～1,200 /mm3及び1,121～1,318 /mm3で推移した。また，投与 終了4週後にはほぼ投与前値まで回復した。好中球数の投与後最小値は，PEG-IFNα-2a (180)群及び
PEG-IFNα-2a (90)群において，1,500
/mm
3以上の患者の割合はそれぞれ3.2%及び3.3%，1,000 /mm3以上1,500 /mm3未満はそれぞれペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 55
11.1%及び27.9%，750 /mm
3以上1,000 /mm3未満はそれぞれ33.3%及び29.5%，500 /mm3以上750/mm
3未満はそれぞれ34.9%及び32.8%，250 /mm3以上500 /mm3未満はそれぞれ17.5%及び6.6%，250 /mm
3未満に低下した患者はいずれの投与群でも認められなかった。好中球数の投与後最小値は
PEG-IFNα-2a (180)群で PEG-IFNα-2a (90)群に比し，1,000 /mm
3以上1,500 /mm3未満で低く，250 /mm
3以上500 /mm3未満で高かった。好中球数減少により，感染症のリスクが高くなることが予想される。有害事象の器官別大分
類のうち「感染症および寄生虫症」の発現率は観察群で42.4%であったのに対し，PEG-IFNα-2a (180)群65.1%，PEG-IFNα-類のうち「感染症および寄生虫症」の発現率は観察群で42.4%であったのに対し，PEG-IFNα-2a (90)群50.8%であった。発現率が10%以上であった感染症は鼻咽
頭炎で，PEG-IFNα-2a (180)群39.7%
（25例），PEG-IFNα-2a (90)群36.1%（22例），観察群30.3%（10例）であった。観察期間が投与群72週及び観察群48週であることから，「感染症お
よび寄生虫症」及び鼻咽頭炎の発現率は投与群と観察群で大きく異ならないと判断された。未知の重篤な有害事象として報告された腰筋膿瘍において，白血球数及び好中球数は，発現
5日前はそれぞれ7,400 /mm
3及び5,550 /mm3と基準値範囲内であったが，発現翌日の測定値はそれぞれ2,600 /mm3及び1,599 /mm3と減少していた。起因菌はメチシリン感受性黄色ブドウ球菌
（methicillin-sensitive Staphylococcus aureus：MSSA）でセファゾリンナトリウム投与により回 復した。治験担当医師により「易感染状態になっていたことと関連があるため」と判断された。
未知の感染症が1件報告されたものの，観察群に比し感染症の発現頻度が増えることはなかっ た。
一般臨床試験においても，好中球数の変動は第Ⅱ/Ⅲ相試験の結果と大きく異ならず，未知 の感染症は認められなかった。
図 2.5.5.3-1 好中球数の推移（中央値）（JV19595，SAFETY）
［
5.3.5.1-1
図12.4.2.3-2
を再掲］Trial Treatment PEG-IFN 180 mcg + RBV (N = 63) PEG-IFN 90 mcg + RBV (N = 61) Observation Group (N = 33)
Neutrophils (/uL)
Median
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
VISIT
0W 2
W 4
W 6
W 8
W 1
0W 12 W
14 W
16 W
18 W
20 W
22 W
24 W
26 W
28 W
30 W
32 W
34 W
36 W
38 W
40 W
42 W
44 W
46 W
48 W +0 W +4 W +8 W +1 2W +1 6W +2 0W +2 4W +T ER M
Median Plot of Laboratory Data Analysis: SAFETY
Date : 24MAR2010 9:46 Page 6 of 40
Program : $PROD/cdp10303/jv19595/slbgmednplot.sas / Output : slbgmednplot.sas7bcat +TERM:+24W/TERMINATION
ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 56
表 2.5.5.3-3 好中球数の投与後最小値（JV19595，SAFETY）
Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (Neutrophil count) Analysis: SAFETY
______________________________________________________________________________________________
(/uL) 1500- 1000-<1500 750-<1000 500-<750 250-<500 <250 ______________________________________________________________________________________________
PEG-IFN 180 mcg + RBV 2( 3.2%) 7( 11.1%) 21( 33.3%) 22( 34.9%) 11( 17.5%) - N=63 PEG-IFN 90 mcg + RBV 2( 3.3%) 17( 27.9%) 18( 29.5%) 20( 32.8%) 4( 6.6%) - N=61 Observation Group 21( 63.6%) 11( 33.3%) - 1( 3.0%) - - N=33
______________________________________________________________________________________________
Program : $PROD/cdp10303/jv19595/slbtminneut.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/slbtminneut_sppa.out 24MAR2010 9:50 Page 1 of 1
［5.3.5.1-1 表 12.4.2.3-2を再掲］
2)
血小板数第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験における血小板数の中央値の推移及び投与後最小値の分布をそれぞれ図
2.5.5.3-2及び表 2.5.5.3-4に示す。
血小板数の中央値は，PEG-IFNα-2a (180)群及び
PEG-IFNα-2a (90)群で，投与開始時にそれぞ
れ98,000 / mm3及び104,000 / mm3であり，いずれの投与群においても投与開始2週以降投与終了 時までそれぞれ62,000～75,000 /mm3及び66,000～83,000 /mm3で推移した。また，投与終了後4 週には，ほぼ投与前値まで回復した。血小板数の投与後最小値は，PEG-IFNα-2a (180)群及び
PEG-IFNα-2a (90)群において，血小板
数が75,000 /mm3以上の患者の割合はそれぞれ19.0%及び23.0%であり，両群で同程度であった。また血小板数が50,000 /mm3以上75,000 /mm3未満に減少した患者の割合はそれぞれ38.1%及び
52.5%，35,000 /mm
3以上50,000 /mm3未満はそれぞれ41.3%及び23.0%，25,000 /mm3以上35,000/mm
3未満は両群とも1.6%，25,000 /mm3未満は0.0%であり，血小板数はいずれの投与群も25,000 /mm
3未満までは低下しないが，血小板数の投与後最小値はPEG-IFNα-2a (180)群でより
低くなる傾向が認められた。
血小板数減少により出血に関連した有害事象発現のリスクが高くなることが予想されるため，
出血関連の有害事象発現率を検討した。出血関連で，重症度が中等度として報告された事象は，
PEG-IFNα-2a (90)群の1例に認められた吐血（重篤な有害事象）及び胃出血（非重篤な有害事
象）のみであり，これらは治験開始前から認められていた胃過形成性ポリープからの出血で，担当医師により血小板数減少（47,000 /mm3に低下）による易出血状態になったためと判断さ れた。その他，中等度以上の出血に関する有害事象で血小板数減少に伴う事象は認められなか った。
一般臨床試験においても，血小板数の変動は第Ⅱ/Ⅲ相試験の結果と大きく異ならず，出血 関連で特記すべき事象は認められなかった。
ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 57
図 2.5.5.3-2 血小板数の推移（中央値）（JV19595，SAFETY）
［5.3.5.1-1 図 12.4.2.3-3を再掲］
表 2.5.5.3-4 血小板数の投与後最小値（JV19595，SAFETY）
Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (Platelet count) Analysis: SAFETY
______________________________________________________________________________________________________
(x10^4/uL) 7.5- 5-<7.5 3.5-<5 2.5-<3.5 <2.5 ______________________________________________________________________________________________________
PEG-IFN 180 mcg + RBV 12( 19.0%) 24( 38.1%) 26( 41.3%) 1( 1.6%) - N=63 PEG-IFN 90 mcg + RBV 14( 23.0%) 32( 52.5%) 14( 23.0%) 1( 1.6%) - N=61 Observation Group 26( 78.8%) 7( 21.2%) - - - N=33
______________________________________________________________________________________________________
Program : $PROD/cdp10303/jv19595/slbtminplt.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/slbtminplt_sppa.out 24MAR2010 9:51 Page 1 of 1
［
5.3.5.1-1
表12.4.2.3-3
を再掲］3)
ヘモグロビン値第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験におけるヘモグロビン値の中央値の推移及び投与後最小値の分布をそれ ぞれ図 2.5.5.3-3及び表 2.5.5.3-5に示す。
ヘモグロビン濃度の中央値は，PEG-IFNα-2a (180)群及び
PEG-IFNα-2a (90)群において投与開
始時にそれぞれ13.9 g/dL及び13.3 g/dLであり，いずれの投与群においても投与開始2週から減 少し，6週～投与終了時までそれぞれ10.6～11.2 g/dL 及び10.8～11.3 g/dL の範囲で推移した。また，投与終了後は12週でほぼ投与前値まで回復した。
ヘモグロビン濃度の投与後最小値は，PEG-IFNα-2a (180)群及び
PEG-IFNα-2a (90)群において，
Trial Treatment PEG-IFN 180 mcg + RBV (N = 63) PEG-IFN 90 mcg + RBV (N = 61) Observation Group (N = 33)
Platelets (x10^4/uL)
Median
5 10 15 20 25
VISIT
0W 2
W 4
W 6
W 8
W 1
0W 12 W
14 W
16 W
18 W
20 W
22 W
24 W
26 W
28 W
30 W
32 W
34 W
36 W
38 W
40 W
42 W
44 W
46 W
48 W +0 W +4 W +8 W +1 2W +1 6W +2 0W +2 4W +T ER M
Median Plot of Laboratory Data Analysis: SAFETY
Date : 24MAR2010 9:46 Page 15 of 40
Program : $PROD/cdp10303/jv19595/slbgmednplot.sas / Output : slbgmednplot.sas7bcat +TERM:+24W/TERMINATION
ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 58
ヘモグロビン濃度が12 g/dL 以上の患者の割合はそれぞれ11.1%及び4.9%であり，10 g/dL 以上
12 g/dL
未満に減少した患者の割合は，それぞれ25.4%及び39.3%，8.5 g/dL以上10 g/dL未満はそれぞれ57.1%及び50.8%，8.5 g/dL未満はそれぞれ6.3%及び4.9%であり，各カテゴリーでの患 者の割合は両群間で大きく異ならなかった。
一般臨床試験においても，ヘモグロビン値の変動は第Ⅱ/Ⅲ相試験の結果と大きく異ならな かった。
ヘモグロビン減少により心疾患に関連した有害事象発現のリスクが高くなることが予想され るため，心疾患関連の有害事象の発現率を検討した。
心血管障害は
PEG-IFNα-2a (180)群に9例11件，PEG-IFNα-2a (90)群に6例12件，観察群2例2件
であった。1群2例以上発現した事象は心拍数増加（PEG-IFNα-2a (180)群5例，PEG-IFNα-2a(90)群3例）及び動悸（PEG-IFNα-2a (180)群5例，PEG-IFNα-2a (90)群2例）であり，観察群では
認められなかった。発現時期にヘモグロビン濃度が10.0 g/dL 以下であった有害事象は，観察 群では認められず，PEG-IFNα-2a (180)群では，動悸，心拍数増加が3例に4件，PEG-IFNα-2a(90)群では，右脚ブロック，三尖弁閉鎖不全症，心雑音，動悸が各1例に4件であった。これら
の症状はすべて軽度で，特に治療が必要とは判断されなかった。一般臨床試験では，心血管障害に関する有害事象として軽度の動悸が4例及び心拍数増加が1 例に認められたのみであった。これらのうち，発現時期にヘモグロビン濃度が10.0 g/dL 以下 であった有害事象は，動悸の1例で本事象は無治療で1日以内に回復した。
以上ヘモグロビン値減少時に発現した心疾患に関連した有害事象は認められたが，すべて軽 度で無治療で回復した。
図 2.5.5.3-3 ヘモグロビン濃度の推移（中央値）（JV19595，SAFETY）
［
5.3.5.1-1
図12.4.2.3-1
を再掲］Trial Treatment PEG-IFN 180 mcg + RBV (N = 63) PEG-IFN 90 mcg + RBV (N = 61) Observation Group (N = 33)
Hemoglobin (g/dL)
Median
10 11 12 13 14 15 16
VISIT
0W 2
W 4
W 6
W 8
W 1
0W 12 W
14 W
16 W
18 W
20 W
22 W
24 W
26 W
28 W
30 W
32 W
34 W
36 W
38 W
40 W
42 W
44 W
46 W
48 W +0 W +4 W +8 W +1 2W +1 6W +2 0W +2 4W +T ER M
Median Plot of Laboratory Data Analysis: SAFETY
Date : 24MAR2010 9:46 Page 2 of 40
Program : $PROD/cdp10303/jv19595/slbgmednplot.sas / Output : slbgmednplot.sas7bcat +TERM:+24W/TERMINATION
ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 59
表 2.5.5.3-5 ヘモグロビン濃度の投与後最小値（JV19595，SAFETY）
Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (Hemoglobin) Analysis: SAFETY
__________________________________________________________________________________________________________
(g/dL) 12- 10-<12 8.5-<10 <8.5 __________________________________________________________________________________________________________
PEG-IFN 180 mcg + RBV 7( 11.1%) 16( 25.4%) 36( 57.1%) 4( 6.3%) N=63 PEG-IFN 90 mcg + RBV 3( 4.9%) 24( 39.3%) 31( 50.8%) 3( 4.9%) N=61 Observation Group 30( 90.9%) 3( 9.1%) - - N=33 __________________________________________________________________________________________________________
Program : $PROD/cdp10303/jv19595/slbtminhgb.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/slbtminhgb_sppa.out 24MAR2010 9:50 Page 1 of 1
［5.3.5.1-1 表 12.4.2.3-1を再掲］