2.5 臨床に関する概括評価
2.5.4 有効性の概括評価
2.5.4.6 有効性のまとめ及び考察
(1) C
型代償性肝硬変に対するPEG-IFNα-2a
及びリバビリン併用療法の有効性1) C
型代償性肝硬変に対するPEG-IFNα-2a
及びリバビリン48週間の併用療法の有効性が検証 された。第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）の
FAS
前期の患者にて投与終了後24週時のウイルス学的効 果を指標に評価した。PEG-IFNα-2a (180)群及びPEG-IFNα-2a (90)群の投与終了後24週時の
ウイルス学的効果は，観察群に対し有意な改善を示し，PEG-IFNα-2a 及びリバビリン併用 療法の有効性が検証された（2.5.4.2.1）。2) PEG-IFNα-2a
及びリバビリン併用療法は，ジェノタイプ及び投与開始時のウイルス量に係わらず有効性が示された。
C
型代償性肝硬変患者において，PEG-IFNα-2a 及びリバビリン併用療法の治療効果がジェ ノタイプ1かつ高ウイルス量（HCV-RNA が100 KIU/mL 以上）の患者においても約20%に 認められた（2.5.4.2.2(1)）。更に，他のIFN
製剤が適応を有していない高ウイルス量の患 者（HCV-RNAが500 KIU/mL 以上）でも有効性が示された（2.5.4.2.2(2)）。また，C型慢 性肝炎患者での結果と同様，「ジェノタイプ1かつ高ウイルス量」以外の患者では，ジェ ノタイプ1かつ高ウイルス量の患者に比し高い有効性を示す傾向が認められた。C 型代償 性肝硬変に対するPEG-IFNα-2a
とリバビリン併用療法の有効性について既承認のIFN
製剤 との比較に関する考察を「(3) 既承認IFN
製剤単独療法との比較」に記載した。3) IFN
製剤未治療の患者のみならず，リバビリン併用療法を含む既治療の患者でも投与終了 後24週時のウイルス学的効果が認められた（2.5.4.2.2(3)，表 2.5.4.2.2-4）。4)
性別，年齢別，体重別，肝細胞癌既往の有無別，いずれにおいても投与終了後24週時HCV-RNA
陰性化を示す患者が認めらた（2.5.4.4）。0W
0W 1W 1W 2W 2W 4W 4W 6W 6W 8W 8W 12W12W VISIT
PEG-IFN 180 mcg + RBV (n=50) PEG-IFN 90 mcg + RBV (n=45) Observation Group (n=26)
Genotype/HCV-RNA at BL: G1 High
Quantitative Log10 HCV-RNA(AMPLICOR) (logIU/mL)
-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2
Mean Plot of Log10 HCV-RNA Change from BL (G1H, Others) (AMPLICOR) Analysis: FAS
Date : 28JUN2010 15:10 Page 1 of 2
Program : $PROD/cdp10303/jv19595/elbgrnachggtv.sas / Output : elbgrnachggtv.sas7bcat
ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 33
以上より，PEG-IFNα-2a 及びリバビリン併用療法の効能効果として「C 型代償性肝硬変にお けるウイルス血症の改善」を追加することの妥当性が示されたと判断した。
(2) PEG-IFNα-2a
の用量検討リバビリンの併用療法において
PEG-IFNα-2a 180 μg
は，海外及び国内で臨床試験結果に基づ きC
型慢性肝炎（海外ではC
型代償性肝硬変を含む）に対して承認され臨床使用において確 立された用量である。また，C 型代償性肝硬変はC
型慢性肝炎から連続した疾患であり，PEG-IFNα-2a
単独療法及びリバビリンとの併用療法のC
型代償性肝硬変に対する有効性はC
型慢性肝炎に比し低いこと（海外第Ⅲ相臨床試験）からも，少なくとも
C
型慢性肝炎と同量 の180μg
の投与が必要と考えられる。一方，C型代償性肝硬変では，C型慢性肝炎患者に比し 血小板数など血球成分が低下している患者が認められ，180 μgでは安全性の面から休薬や投与 中止例が多くなり低用量で開始したときと総投与量が同程度になることが懸念された。このた め，第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）及び一般臨床試験（JV19889）では，血小板数，好中球数，ヘモグロビン濃度などによる
PEG-IFNα-2a
及びリバビリンの用量調整基準をC
型慢性肝炎を 対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（JV15725）より厳密な方法とした上で（2.5.1.4(3) 参照），PEG-IFNα-2a 90 μg
で投与を開始する用法・用量と比べ安全な投与が可能で高い総投与量が確保できるかを検討するとともに探索的な有効性の検討も行った。
PEG-IFNα-2a 180 μg
及び90 μgの2用量を検討した第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験の結果，有効性の主要評価項目である投与終了後24週時のウイルス学的効果は，PEG-IFNα-2a (180)群17/63例（27.0%）
及び
PEG-IFNα-2a (90)群17/61例（27.9%）であり，PEG-IFNα-2a 90 μg
の有効率は180μg
と同 程度であった。一般的に難治とされているジェノタイプ1かつ高ウイルス量の患者における投 与終了後24週時のウイルス学的効果はPEG-IFNα-2a 90 μg
より180μg
で高い傾向が示され，ま た，PEG-IFNα-2a のウイルス量を低下させる効果は90μg
より180μg
が強いことが示唆された ものの，全例における主要評価項目の結果よりC
型代償性肝硬変ではリバビリンとの併用療 法においてPEG-IFNα-2a
の投与開始用量は90 μgが適切であると考えられた。(3)
既承認IFN
製剤単独療法との比較第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験の
PEG-IFNα-2a
投与群におけるPEG-IFNα-2a
とリバビリン併用療法の投 与終了後24週時のウイルス学的効果を，IFNβ製剤又はIFNα
製剤それぞれの単独療法の結果と 比較した（表 2.5.4.6-1）。IFNβ
製剤はジェノタイプ1かつ高ウイルス量（HCV-RNAが100 KIU/mL以上）の患者に対し 試験を実施しておらず，適応も取得していない。一方，IFNα 製剤は，ジェノタイプ1かつ高ウ イルス量（HCV-RNA が100 KIU/mL 以上）の患者に対し，4/27例（14.8%）の有効性が示され ているが，ジェノタイプ1で更にウイルス量が高い500 KIU/mL以上の患者では有効性が認めら れなかった（0/9例）。これに対し，PEG-IFNα-2a とリバビリン併用療法は，ジェノタイプ1で ウイルス量が500 KIU/mL 以上の患者において，90μg
で6/40例（15.0%）及び180μg
で9/46例（19.6%）に有効性が認められ，IFNβ製剤及び
IFNα
製剤それぞれの単独療法より優れた効果 を有することが明らかになった。また，PEG-IFNα-2a とリバビリン併用治療において，「ジェノタイプ1かつ
HCV-RNA 100
KIU/mL
以上」以外の患者では，投与終了後24週時のウイルス学的効果は90 μg
で9/16例（56.3%）及び180 μgで6/13例（46.2%）であり，ジェノタイプ1かつ
HCV-RNA 100 KIU/mL
以 上の患者より高い有効性が示された。また，IFNβ 製剤及びIFNα
製剤での「ジェノタイプ1かつ
HCV-RNA 100 KIU/mL
以上」以外の患者での成績と比較しても高い投与終了後24週時のウイルス学的効果を示した（表 2.5.4.6-1）。このことから，「ジェノタイプ1かつ
HCV-RNA 100
KIU/mL
以上」以外の患者においてもPEG-IFNα-2a
とリバビリン併用治療の使用が推奨されるものと考える。
ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 34
表 2.5.4.6-1 ジェノタイプ別ウイルス量別の投与終了後24週時のウイルス学的効果：PEG-IFNα-2a とリバビリン併用療法，IFNβ 製剤単独療法及び IFNα 製剤単独療法の比較
ジェノタイプ
ウイルス量
KIU/mL
PEG-IFNα-2a 90 μg + リバビリン*
PEG-IFNα-2a 180 μg + リバビリン*
IFNβ
製剤 IFNα製剤1
≥ 1008/45
（17.8%
）11/50
（22.0%
） − 4/27（14.8%
）≥ 500
6/40
（15.0%
）9/46
（19.6%
） − 0/9（0.0%
）≥ 100～
< 500
2/5（40.0%） 2/4（50.0%）
− 4/18（22.2%）< 100 2/3（66.7%） 2/3（66.7%） 10/28（35.7%） 4/5（80.0%）
2**
≥ 1005/11
（45.5%
）2/7
（28.6%
）3/30
（10.0%
）6/41
（14.6%
）≥ 500
1/6
（16.7%
）1/6
（16.7%
） 不明1/17
（5.9%
）≥ 100～
< 500
4/5（80.0%） 1/1（100.0%）
不明 5/24（20.8%）< 100 1/1（100.0%） 2/3（66.7%） 16/33（48.5%） 11/16（68.8%）
不明 ≥ 500
1/1
（100.0%
） − − −「ジェノタイプ
1
かつ≥ 100」以外
9/16
（56.3%
）6/13
（46.2%
）29/91
（31.9%
）21/62
（33.9%
） 合計 17/61（27.9%） 17/63（27.0%） 29/91（31.9%） 25/89（28.1%）*第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）
**IFNβ
製剤はジェノタイプ1以外を集計［表 2.5.4.2.2-1，表 2.5.4.2.2-2，表 2.5.4.2.2-3，表 2.5.1.2-2，表 2.5.1.2-4より作成］
ペガシス／コペガス