2.5 臨床に関する概括評価
2.5.5 安全性の概括評価
2.5.5.2 有害事象
2.5.5.2.1 比較的よくみられる有害事象
有害事象は，第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）の
PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-2a (90)群
ともに全例（それぞれ63例及び61例）に発現し，発現件数はそれぞれ1476件及び1297件であっ た。一方，観察群では有害事象は29例（87.9%）に179件認められた。また，一般臨床試験に おいて，有害事象は全例（25例）に579件発現した。第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験において，いずれかの投与群で発現率が10%以上の有害事象及び発現率の 群間差が10%以上の有害事象をそれぞれ表 2.5.5.2.1-1及び表 2.5.5.2.1-2に示す。
第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験において，観察群に比し
PEG-IFNα-2a (180)群又は PEG-IFNα-2a (90)群で
発現率が50%以上高かった有害事象は，好中球数減少，白血球数減少，ヘモグロビン減少，赤 血球数減少，血小板数減少，ヘマトクリット減少，リンパ球数減少の血球数減少に関連する有 害事象及び発熱，倦怠感のインフルエンザ様症状に関連する事象であった。その他，観察群に 比し20%以上高かった有害事象は，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加，アスパラギン 酸アミノトランスフェラーゼ増加，γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加，体重減少，熱感，注射部位そう痒感，注射部位紅斑，そう痒症，発疹，脱毛症，全身性そう痒症，便秘，口内炎，
関節痛，咳嗽，鼻出血，頭痛，不眠症であった。これらの観察群より発現率が高い有害事象は いずれも
IFN
製剤及びリバビリン製剤で既知のものであり，代償性肝硬変の患者集団におい て特異的な有害事象ではなかった。また，PEG-IFNα-2a (180)群と
PEG-IFNα-2a (90)群の比較では，血球数減少に関連する有害事
象では，リンパ球数減少がPEG-IFNα-2a (180)群で PEG-IFNα-2a (90)群より10%以上高く，その
他，好中球数減少，白血球数減少，ヘモグロビン減少，赤血球数減少，血小板数減少，ヘマト クリット減少の差は10%以内であるが，PEG-IFNα-2a (180)群で高い傾向が認められた。また，肝機能検査値異常として，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミ ノトランスフェラーゼ増加は
PEG-IFNα-2a (180)群で PEG-IFNα-2a (90)群より20%以上発現率が
高く，γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加はPEG-IFNα-2a (180)群で PEG-IFNα-2a (90)群よ
り10%以上高かった。その他，PEG-IFNα-2a (180)群でPEG-IFNα-2a (90)群より10%以上高い有
害事象は発熱，熱感，悪寒，注射部位紅斑，体重減少，血中トリグセリド増加，口唇炎であっ た。一方，PEG-IFNα-2a (90)群でPEG-IFNα-2a (180)群より10%以上高い有害事象として不眠症，
便秘，浮動性めまい及び湿疹が認められた。
ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 38
発現率が
PEG-IFNα-2a (180)群で PEG-IFNα-2a (90)群より20%以上高かったアラニン・アミノ
トランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加を発現した患者の うち，ALT又はAST
が500 U/L以上の高値となった患者はPEG-IFNα-2a (90)群では認められず，
PEG-IFNα-2a (180)群に3例認められた。いずれも投与期間中に HCV-RNA
が陰性化し観察期間に再燃した例で，ALT，AST の高値は再燃時に発現した。1例（症例番号5117）において
ALT
及びAST
がそれぞれ1482 U/L及び1816 U/Lとともに同時に高値を示したが，肝の悪性新生物 を併発し門脈右枝塞栓術後に上昇しておりその影響も考えられた。その他の患者は，ALT が565 U/L（症例番号5138）又は AST
が661 U/L（症例番号5059）に上昇した。3例とも総ビリルビンの異常変動を伴わず，薬剤治療により症例番号5117及び5138は回復が確認され，症例番号
5059は同時に上昇した ALT
が投与前値に低下したことが確認された。一般臨床試験において，10%以上認められた有害事象を表 2.5.5.2.1-3に示す。10%以上認め られた有害事象は，第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験の
PEG-IFNα-2a (180)群でも認められた事象であり，発
現率も大きく異なるものはなかった。なお，血球減少に関連する有害事象については，2.5.5.3(2)にて説明する。
治験薬との因果関係が否定されない有害事象は，PEG-IFNα-2a (180)群及び
PEG-IFNα-2a (90)
群ともに全例に認められ，発現件数はそれぞれ1217件及び1103件であり，有害事象発現件数に 対する割合はそれぞれ82.5%及び85.0%であった。一般臨床試験においても治験薬との因果関 係が否定されない有害事象は全例に524件認められ，有害事象発現件数に対する割合は90.5%であった。
ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 39
表 2.5.5.2.1-1 発現率が10%以上の有害事象（JV19595，SAFETY）
Summary of Adverse Events with an Incidence Rate of at Least 10% by Trial Treatment Analysis: SAFETY
____________________________________________________________________________________________________________
Adverse Event PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV Observation Group N=63 N=61 N=33 No. (%) No. (%) No. (%) ____________________________________________________________________________________________________________
好中球数減少 61( 96.8) 58( 95.1) 3( 9.1) 発熱 61( 96.8) 48( 78.7) 7( 21.2) 白血球数減少 57( 90.5) 54( 88.5) 1( 3.0) ヘモグロビン減少 54( 85.7) 47( 77.0) - 赤血球数減少 53( 84.1) 48( 78.7) - 倦怠感 47( 74.6) 45( 73.8) 7( 21.2) 血小板数減少 50( 79.4) 48( 78.7) - ヘマトクリット減少 43( 68.3) 37( 60.7) - リンパ球数減少 38( 60.3) 28( 45.9) 1( 3.0) 頭痛 31( 49.2) 28( 45.9) 2( 6.1) そう痒症 30( 47.6) 28( 45.9) 1( 3.0) 鼻咽頭炎 25( 39.7) 22( 36.1) 10( 30.3) 咳嗽 24( 38.1) 21( 34.4) 5( 15.2) 関節痛 23( 36.5) 23( 37.7) 2( 6.1) 不眠症 18( 28.6) 25( 41.0) 1( 3.0) 発疹 19( 30.2) 21( 34.4) 3( 9.1) アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 26( 41.3) 13( 21.3) 3( 9.1) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 26( 41.3) 12( 19.7) 1( 3.0) γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 22( 34.9) 15( 24.6) 1( 3.0) 悪心 16( 25.4) 14( 23.0) 3( 9.1) 咽喉頭疼痛 12( 19.0) 16( 26.2) 4( 12.1) 背部痛 16( 25.4) 11( 18.0) 3( 9.1) 脱毛症 14( 22.2) 15( 24.6) - 下痢 11( 17.5) 12( 19.7) 5( 15.2) 血中リン減少 12( 19.0) 13( 21.3) 3( 9.1) 全身性そう痒症 12( 19.0) 15( 24.6) 1( 3.0) 食欲不振 14( 22.2) 12( 19.7) 1( 3.0) 便秘 9( 14.3) 16( 26.2) 2( 6.1) 熱感 17( 27.0) 9( 14.8) - 鼻出血 11( 17.5) 14( 23.0) 1( 3.0) 注射部位そう痒感 14( 22.2) 11( 18.0) - 紅斑 11( 17.5) 12( 19.7) 1( 3.0) 口内炎 13( 20.6) 9( 14.8) - 胃不快感 11( 17.5) 8( 13.1) 2( 6.1) 筋痛 10( 15.9) 10( 16.4) 1( 3.0) 注射部位紅斑 14( 22.2) 7( 11.5) - 四肢痛 7( 11.1) 10( 16.4) 2( 6.1) 網膜出血 12( 19.0) 7( 11.5) - 浮動性めまい 6( 9.5) 12( 19.7) - 悪寒 11( 17.5) 3( 4.9) 3( 9.1) 肝の悪性新生物 7( 11.1) 7( 11.5) 3( 9.1) 湿疹 5( 7.9) 11( 18.0) 1( 3.0) 血中非抱合ビリルビン増加 9( 14.3) 7( 11.5) - 鼻漏 5( 7.9) 7( 11.5) 4( 12.1) 血中トリグリセリド増加 10( 15.9) 3( 4.9) 2( 6.1) 体重減少 13( 20.6) 2( 3.3) - 食欲減退 8( 12.7) 6( 9.8) - 抱合ビリルビン増加 7( 11.1) 7( 11.5) - 湿性咳嗽 8( 12.7) 4( 6.6) 1( 3.0) 網膜滲出物 7( 11.1) 6( 9.8) - 網膜症 7( 11.1) 5( 8.2) - 味覚異常 7( 11.1) 4( 6.6) - 筋骨格痛 2( 3.2) 7( 11.5) - 口唇炎 7( 11.1) - - 血圧上昇 - 2( 3.3) 4( 12.1) ____________________________________________________________________________________________________________
Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version 9.1.
Percentages are based on N.
Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once.
Program : $PROD/cdp10303/jv19595/saetsump.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/saetsump_sppa.out 26MAR2010 9:00 Page 1 of 1
［
5.3.5.1-1
表12.2.3.1-2
を再掲］ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 40
表 2.5.5.2.1-2 発現率の群間差が10%以上の有害事象（JV19595，SAFETY）
Summary of Adverse Events with an Incidence Rate of at Least 10% Difference between Trial Treatment Analysis: SAFETY
______________________________________________________________________________________________
Adverse Event PEG-IFN 180 mcg + RBV PEG-IFN 90 mcg + RBV N=63 N=61 No. (%) No. (%) ______________________________________________________________________________________________
発熱 61( 96.8) 48( 78.7) リンパ球数減少 38( 60.3) 28( 45.9) 不眠症 18( 28.6) 25( 41.0) アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 26( 41.3) 13( 21.3) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 26( 41.3) 12( 19.7) γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 22( 34.9) 15( 24.6) 熱感 17( 27.0) 9( 14.8) 便秘 9( 14.3) 16( 26.2) 注射部位紅斑 14( 22.2) 7( 11.5) 浮動性めまい 6( 9.5) 12( 19.7) 湿疹 5( 7.9) 11( 18.0) 体重減少 13( 20.6) 2( 3.3) 悪寒 11( 17.5) 3( 4.9) 血中トリグリセリド増加 10( 15.9) 3( 4.9) 口唇炎 7( 11.1) -
______________________________________________________________________________________________
Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version 9.1.
Percentages are based on N.
Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once.
Program : $PROD/cdp10303/jv19595/saetsumpdif.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19595/reports/saetsumpdif_sppa.out 26MAR2010 9:01 Page 1 of 1
［
5.3.5.1-1
表12.2.3.1-3
を再掲］ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 41
表 2.5.5.2.1-3 発現率が10%以上の有害事象（JV19889，SAFETY）
Summary of Adverse Events with an Incidence Rate of at Least 10%
Analysis: SAFETY
________________________________________________________________
Adverse Event PEG-IFN 180 mcg + RBV N=25 No. (%) ________________________________________________________________
好中球数減少 25(100.0) 発熱 25(100.0) 白血球数減少 22( 88.0) 血小板数減少 21( 84.0) 赤血球数減少 21( 84.0) 倦怠感 18( 72.0) ヘモグロビン減少 17( 68.0) リンパ球数減少 15( 60.0) そう痒症 14( 56.0) 咳嗽 14( 56.0) γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 13( 52.0) 関節痛 13( 52.0) ヘマトクリット減少 12( 48.0) 食欲減退 11( 44.0) 頭痛 11( 44.0) 鼻咽頭炎 11( 44.0) 不眠症 11( 44.0) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 10( 40.0) 脱毛症 9( 36.0) アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 8( 32.0) 悪寒 8( 32.0) 呼吸困難 8( 32.0) 咽喉頭疼痛 7( 28.0) 湿性咳嗽 7( 28.0) 発疹 7( 28.0) 鼻出血 6( 24.0) 下痢 5( 20.0) 筋痙縮 5( 20.0) 全身性そう痒症 5( 20.0) 注射部位そう痒感 5( 20.0) 背部痛 5( 20.0) 網膜滲出物 5( 20.0) 悪心 4( 16.0) 筋痛 4( 16.0) 血中トリグリセリド増加 4( 16.0) 湿疹 4( 16.0) 上腹部痛 4( 16.0) 注射部位紅斑 4( 16.0) 動悸 4( 16.0) 熱感 4( 16.0) 浮動性めまい 4( 16.0) 抱合ビリルビン増加 4( 16.0) 網膜出血 4( 16.0) 網膜症 4( 16.0) 胃不快感 3( 12.0) 肝の悪性新生物 3( 12.0) 筋骨格硬直 3( 12.0) 血中非抱合ビリルビン増加 3( 12.0) 紅斑 3( 12.0) 体重減少 3( 12.0) 疲労 3( 12.0) 皮下出血 3( 12.0) 頻尿 3( 12.0)
________________________________________________________________
Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version 9.1.
Percentages are based on N.
Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once.
Program : $PROD/cdp10303/jv19889/saetsump.sas / Output : $PROD/cdp10303/jv19889/reports/saetsump_sppa.out 14JUN2010 17:27 Page 1 of 1
［
5.3.5.2-1
表12.2.3.1-2
を再掲］2.5.5.2.2 有害事象の重症度別集計
高度の有害事象は，第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JV19595）の
PEG-IFNα-2a (180)群，PEG-IFNα-2a (90)群及び観察群において，それぞれ4例（6.3%）に6件，8例（13.1%）に8件及び3例（9.1%）
に4件認められ，中等度の有害事象は，それぞれ52例（82.5%）に173件，44例（72.1%）に151 件及び7例（21.2%）に28件に認められた。中等度の有害事象の発現率は観察群で低かったが，
ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 42
高度の有害事象の発現率は群間で大きく異なることはなかった。
高度の有害事象は
PEG-IFNα-2a (180)群において，アスパラギン酸アミノトランスフェラー
ゼ増加，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加，間質性肺疾患，腰筋膿瘍，不安，肝の悪 性新生物が各1例であり，PEG-IFNα-2a (90)群において肝の悪性新生物が6例及び薬疹，腹水が 各1例であり，観察群において肝の悪性新生物が2例及び再発肝臓悪性新生物，肺の悪性新生物 が各1例であった。中等度のうち，いずれかの投与群で10%以上発現した有害事象は，発熱（PEG-IFNα-2a (180) 群，PEG-IFNα-2a (90)群，観察群：42.9%，37.7%，9.1%，以下同様），血小板数減少（25.4%，
16.4%
，0.0%） ， 好 中 球 数 減 少 （17.5%， 9.8%， 0.0%） ， 白 血 球 数 減 少 （ 6.3%
，13.1%，0.0%），ヘモグロビン減少（ 14.3%，13.1%，0.0%
）であった。いずれも発現率は，PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-2a (90)群では観察群に比し高かった。
一般臨床試験において，中等度の有害事象は21例（84.0%）に54件認められ，高度の有害事 象は2例（8.0%）に2件認められた。高度の有害事象は，ヘモグロビン減少及び肝の悪性新生 物が各1例であった。中等度のうち10%以上発現した有害事象は，発熱（60.0%），血小板数減 少（20.0%），好中球数減少（16.0%），アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
（12.0%），アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加（12.0%）であった。
2.5.5.2.3 発現時期別有害事象
第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験において，発現率がいずれかの投与群で30%以上であった有害事象（血球 数減少に関連する有害事象を除く）について時期別（0週，1週，2～3週，4～7週，8～11週，
12～23週，24～47週，48週以降）に新たに発現した有害事象発現数を集計した（表2.7.4.9-10）。
観察群においては，いずれかの時期に多く発現する有害事象は認められなかった。
PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-2a (90)群において，0週（1～7日）で他の時期に比し多
く認められた有害事象は，発熱（PEG-IFNα-2a (180)群，PEG-IFNα-2a (90)群：85.7%，57.4%，以下同様），倦怠感（49.2%，32.8%），頭痛（33.3%，16.4%），関節痛（25.4%，14.8%），
不眠症（14.3%，16.4%）であった。発熱，倦怠感，頭痛及び関節痛は，インフルエンザ様症 状として
IFN
製剤投与初期に認められる症状であり，PEG-IFNα-2a (90)群に比しPEG-IFNα-2a
(180)群に多く認められたが，いずれも回復し臨床上 PEG-IFNα-2a 180 μg
投与の忍容性が否定されるような問題ではないと考える。
好中球数減少の
PEG-IFNα-2a (180)群及び PEG-IFNα-2a (90)群の1週における発現率は，それ
ぞれ65.1%及び57.4%，白血球数減少はそれぞれ33.3%及び19.7%，血小板数減少はそれぞれ42.9%及び26.2%と，いずれも他の時期に比し1週における発現率が高かった。また，ヘモグロ
ビン減少は，PEG-IFNα-2a (180)群において2～3週で25.4%，4～7週で25.4%，PEG-IFNα-2a (90) 群において2～3週で36.1%，4～7週で16.4%であり，いずれも2～7週における発現率が他の時 期に比し高かった。赤血球数減少及びヘマトクリット減少も2～7週における発現率が他の時期 に比し高くヘモグロビン減少と同様の傾向を示した。PEG-IFNα-2a (180)群における，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及びアラニ
ン・アミノトランスフェラーゼ増加の48週以降（投与終了以降）の発現率は，それぞれ17.5%及び20.6%であり47週以前より高い発現率を示した。また，PEG-IFNα-2a (90)群でも，これら の発現率は48週以降（投与終了以降）でそれぞれ8.2%及び9.8%と47週以前より高かったが，
その頻度は
PEG-IFNα-2a (180)群より低かった。
上記以外の有害事象については，発現時期が偏る傾向は認められなかった。
一般臨床試験では，0週（1～7日目）で他の時期に比し多く認められた有害事象は，発熱
（88.0%），倦怠感（52.0%），関節痛（52.0%），悪寒（32.0%），頭痛（28.0%），そう痒症
（20.0%）であった。1週（8～14日目）では，好中球数減少，白血球数減少，血小板数減少及
ペガシス／コペガス
2.5
臨床に関する概括評価Page 43
び赤血球数減少が多く，2～3週（15～28日）では，好中球数減少，白血球数減少，血小板数減 少，赤血球数減少，ヘモグロビン減少及びヘマトクリット減少が多く認められた。その他の有 害事象については，発現時期が偏る傾向は認められなかった。
2.5.5.2.4 死亡
国内で実施した2試験（JV19595及び
JV19889）では死亡例は認められなかった。
2.5.5.2.5 その他の重篤な有害事象
第 Ⅱ
/
Ⅲ 相 臨 床 試 験 及 び 一 般 臨 床 試 験 に お け る 重 篤 な 有 害 事 象 発 現 例 数 を そ れ ぞ れ表2.5.5.2.5-1及び表 2.5.5.2.5-2に示す。
第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験において，重篤な有害事象は
PEG-IFNα-2a (180)群で63例中17例（27.0%）
に19件，PEG-IFNα-2a (90)群で61例中10例（16.4%）に10件，観察群で33例中6例（18.2%）に7 件認められた。観察群と投与群で治験期間が異なるため重篤な有害事象の発現年率を算出した ところ，PEG-IFNα-2a (180)群で0.241件/人･年（19件/79人･年），PEG-IFNα-2a (90)群で0.133件
/人･年（10件/75人･年）及び観察群で0.259件/人･年（7件/27人･年）であり，PEG-IFNα-2a (180)
群の重篤な有害事象の発現年率は観察群と同程度であった。複数の患者に発現した重篤な有害 事象は，肝の悪性新生物のみであり，発現例数はPEG-IFNα-2a (180)群で7例（11.1%）に7件，
PEG-IFNα-2a (90)群で7例（11.5%）に7件，観察群で3例（9.1%）に4件（再発肝臓悪性新生物
を含む）であった。その他の重篤な有害事象は，PEG-IFNα-2a (180)群で，基底細胞癌，成人T
細胞リンパ腫・白血病，前立腺癌，胃静脈瘤，食道静脈瘤出血，腰筋膿瘍，蜂巣炎，間質性肺 疾患，鼻嚢胞，脊椎圧迫骨折，不安及び糖尿病であり，PEG-IFNα-2a (90)群で，吐血，腹水及 び足骨折であり，観察群で限局性結節性過形成，肺の悪性新生物及び筋痙縮で，いずれも1件 のみの発現であり用量との関連性は認められなかった。複数の患者に発現した肝の悪性新生物について発現年率を算出したところ，PEG-IFNα-2a
(180)群及び PEG-IFNα-2a (90)群ではそれぞれ0.09件/人･年（7件/79人･年）及び0.09件/人･年（7
件/75人･年）で，観察群では0.11件/人･年（3件/27人･年）であり，治験薬投与群と観察群で大 きく異ならなかった。なお，発現年率を算出するにあたり，観察群の症例番号6020の肝の悪性 新生物は，肝細胞癌の疑いで重篤な有害事象として報告されたが，肝生検にて否定されたため 本患者は除いて算出した。また，観察群の症例番号6034において，治験開始後に発現した肝の 悪性新生物の消失が確認された後に再発肝臓悪性新生物が発現したため2件とした。すなわち，観察群における肝の悪性新生物（再発肝臓悪性新生物を含む）の発現件数は3件（2例）として 算出した。
因果関係が否定できない重篤な有害事象は，PEG-IFNα-2a (180)群では不安（症例番号5047），
肝の悪性新生物（症例番号5004），腰筋膿瘍（症例番号5114）及び間質性肺疾患（症例番号
5069）の4例4件で，PEG-IFNα-2a (90)群では腹水（症例番号5053）及び吐血（症例番号5113）
の2例2件であった。これらのうち，未知の重篤な有害事象として報告された腰筋膿瘍は，治験 担当医師により「易感染状態になっていたことと関連があるため」と判断されている。なお，
PEG-IFNα-2a
及びリバビリン投与により易感染性となることは既に知られていることである。腰筋膿瘍以外は既知の事象であった。
また，治験薬投与群に発現した重篤な有害事象のうち，担当医師が因果関係なしと判定した 理由は①原疾患の悪化（肝の悪性新生物），②治験薬投与以前の既往又は合併症の影響（前立 腺癌，鼻嚢胞，胃静脈瘤，基底細胞癌，食道静脈瘤出血，糖尿病，蜂巣炎），③偶発的発現
（脊椎圧迫骨折，足骨折）及び④複合的な理由；キャリアの可能性，好発年齢など（成人
T
細胞リンパ腫・白血病）であった。重篤な有害事象を発現時期（投与期間/経過観察期間）別に集計したところ，PEG-IFNα-2a