経口用セフェム系抗生物質

1962 年には、最初の注射用のセフェム系抗生物質と してセファロチンやセファロリジンが合成されていた。

しかし、これらの薬剤は経口投与しても効率的には吸収 されないため、並行して経口用のセフェム系抗生物質の 合成も試みられていた。1965 年に最初の経口用セフェ ム系抗生物質としてセファログリシン（図 7-5-25）が開 発され、続いて 1967 年にセファレキシンが、1969 年に はセフラジンが、1972 年にはセファトリジンなどが相 次いで開発された。これらはいずれも 7 位側鎖にアミノ 基を導入して腸管からの吸収性が高められている。ま た、経口吸収性の改善は 3 位に存在する側鎖の性状に

よっても影響されると考えられている。これらの薬剤 は、開発当初グラム陽性菌と一部のグラム陰性桿菌に有 効な経口投与可能な抗生物質として脚光を浴びた。

図 7-5-25　 セファログリシン

（1）  経口用第一世代セフェム系抗生物質

この世代の代表的な薬剤としては、アンピシリンの 側鎖をセフェム系抗生物質に応用したセファレキシン がその代表である。後に述べるセファクロル、セフロ キサジンも含めいずれもアンピシリンと同じαアミノ ベンジル基が 7 位側鎖に導入され、更に 3 位には立体 的に小さな置換基が採用されている。

＜セファレキシン＞

1967 年に英国グラクソ 社と米国イーライ・リリー 社から、経口吸収性がよく生体内で不活化されず全身 感染症に使用可能な経口用セフェム系抗生物質セファ レキシンが発表された。セファレキシンはセファログ リシン 3 位側鎖のアセトキシル基を加水分解により除 去して得られる。3 位のメチル基が経口吸収に関係し ていると言われている。

図 7-5-26　セファレキシン

＜セファクロル＞

セファクロルは 1977 年米国イーライ・リリー社によ り、セファレキシンの合成法を研究している過程で見出 された。合成法の検討中に 3 位にクロル基の付いた 3- ク ロロセフェム化合物が得られ、これが優れた抗菌活性を 示したため、3 位を固定し 7 位側鎖を様々に修飾する中か ら、経口吸収性の良いセファクロルが開発された^30）。

図 7-5-27　セファクロル

＜セフロキサジン＞

セフロキサジンは 1972 年スイスのチバガイギー社の Scartazzini らにより合成された経口用セフェム系抗生 物質である。彼らはそれまでに開発された経口投与可 能なセフェム系抗生物質であるセファログリシン、セ ファレキシンと、注射用セフェムとの構造的な違いを 検討する中で、3 位の置換基により吸収性が大きく影響 されることに気が付いた。抗菌力および安定性を考慮 して様々な 3 位側鎖を検討した結果、3 位にメトキシ基 を有するセフロキサジンに行き着いた。現在、セフロ キサジンは小児用の経口剤とし販売されている。

図 7-5-28　セフロキサジン

（2）  経口用第二世代セフェム系抗生物質

第二世代の特徴としては、βラクタマーゼに安定な 薬剤として開発された第二世代注射用セフェム系抗生 物質を利用し、母核の 2 位にあるカルボン酸をエステ ル型に変えたプロドラッグ型の製剤として開発された 点にある。これらの化合物はいずれも腸内のエステ ラーゼにより加水分解されて活性本体となる。

＜セフロキシム・アキセチル＞

セフロキシム・アキセチルは 1976 年にグラクソ社で 開発された経口用セフェム系抗生物質である。注射用 セフェム系抗生物質として開発されたセフロキシムの カルボキシル基をエステル化したプロドラッグである。

彼らはセフロキシムのセフェム骨格 2 位のカルボキシ ル基をアセトキシエチル化することにより、良好な経 口吸収性を示すセフォロキシム・アキセチルを開発し た^32）。日本では 1982 年より基礎・臨床試験が開始さ れ、1988 年に上市された。

図 7-5-29　セフロキシム・アキセチル

＜セフォチアム・ヘキセチル＞

セフォチアム・ヘキセチルは第二世代の注射用セ

フェム系抗生物質セフォチアムのエステル型プロド ラッグである。武田薬品ではセフォチアムのプロド ラッグを開発する中から、1983 年、2 位のカルボキシ ル基に環状アルキルをエステル結合することが優れた 経口吸収性を示すことを見出し、セフォチアム・ヘキ セチルを開発した。本剤は 1990 年承認を取得し、同 年発売が開始された。

図 7-5-30　セフォチアム・ヘキセチル

（3）  経口用第三世代セフェム系抗生物質

第二世代はグラム陽性、グラム陰性菌の両方に対して良 い抗菌力を持つが、第三世代になるとグラム陰性菌および 日和見感染菌に対しての抗菌力を有する一方、ブドウ球菌 に対する抗菌力の弱いものもある。セフィキシム、セフチ ブテンおよびセフジニルを除き、すべて経口吸収性を高め るためエステル型のプロドラッグとして開発された。

（3-1）経口用第三世代セフェム系抗生物質（ブドウ 球菌に適応なし）

＜セフィキシム＞

セフィキシムは 1980 年藤沢薬品の高谷隆雄らにより 創製された経口用セフェム系抗生物質である^33）。彼ら は第三世代の注射用セフェム系抗生物質であるセフチゾ キシムを開発する過程において、7 位のメトキシイミノ 基を他のアルコキシイミノ基に変換すると経口吸収性に 大きな影響を与えることを見出し、様々な誘導体を検討 する中から 7 位にカルボキシメトキシイミノ基を持つセ フェムが、経口吸収性を持つと共に注射用第三世代セ フェム系抗生物質と同等の抗菌力を持つことを見出し た。更に体内動態、安全性を比較検討する中から 3 位に ビニル基をもつセフィキシムが選択された。セフィキシ ムはβラクタマーゼに対し安定で、セファクロル、セ ファレキシン、アモキシシリン等の耐性菌に対しても強 い抗菌力を有していた。本剤は 1987 年に発売された。

図 7-5-31　セフィキシム

＜セフテラム・ピボキシル＞

セフテラム・ピボキシルは 1984 年富山化学の貞木 浩らにより開発された経口用セフェム系抗生物質であ る^34）。富山化学では、より広い抗菌スペクトルを持 ち、かつβラクタマーゼに安定な経口剤を目指して、

セフェム骨格の 3 位に着目して検討を行った。その結 果 3 位 に 5-methyl-2H-tetrazol-2-yl-methyl 基 を 持 つ 物質が強い抗菌力を持ち、更にそのピバロイルオキシ メチルエステルの経口吸収性が優れていることを見出 した。本剤は 1987 年に上市された。

図 7-5-32　セフテラム・ピボキシル

＜セフチブテン＞

セフチブテンは 1986 年に塩野義製薬の吉田正らに より開発された経口用セフェム系抗生物質である^35）。 本剤はセフェム骨核の 3 位に置換基を持たず、非エス テル型で、かつ 7 位にカルボキシブテノイル基を含む という特異な構造を持っており、優れた経口吸収性を 示す。本剤は 1992 年に上市された。

図 7-5-33　セフチブテン

（3-2）経口用第三世代セフェム系抗生物質（ブドウ 球菌に適応あり）

＜セフポドキシム・プロキセチル＞

セフポドキシム・プロキセチルは三共が 1982 年に CS 807 として開発した経口用セフェム系抗生物質である。

セフポドキシムの 2 位カルボキシル基をイソプロポキシ カルボニルオキシエチル誘導体として経口投与を可能に したプロドラッグである。本剤は内服後、腸管壁のエス テラーゼにより速やかに加水分解されて活性体セフポド キシムに変換される。セフポドキシムは各種のβラクタ マーゼに安定で、グラム陽性菌だけでなく、グラム陰性 桿菌に広範囲な抗菌スペクトルを有している一方、緑膿 菌には抗菌力を示さない。1989 年 9 月に承認された。

図 7-5-34　セフポドキシム・プロキセチル

＜セフジニル＞

セフジニルは藤沢薬品研究所において開発された経口 用セフェム系抗生物質で、非エステル型で 3 位にセフィ キシムと同じビニル基を持つことが特徴であり、7 位に は 2- アミノチアゾリルヒドロキシイミノ基を有する。本 剤は各種βラクタマーゼに安定で、グラム陽性菌・陰性 菌に対し広範囲な抗菌スペクトルを有している。本剤は 1991 年 10 月 4 日に承認を得、同年発売された^36）。

図 7-5-35　セフジニル

＜セフジトレン・ピボキシル＞

セフジトレン・ピボキシルは、1984 年、明治製菓薬 品総合研究所で、グラム陰性菌と同様にグラム陽性菌に も強い抗菌力を持つ物質を目指して合成された経口用セ フェム系抗生物質である。活性本体であるセフジトレン の 2 位カルボン酸にピバロイルオキシメチル基（ピボキ シル基）をエステル結合させ、経口吸収性を高めたエ ステル型プロドラッグである。3 位側鎖にビニル基を介 してチアゾール基を有する物質が、グラム陽性菌に対し ても強い抗菌力を示すことを見出し開発が決められた。

1994 年 4 月に製造承認を得、上市された^37）。

図 7-5-36　セフジトレン・ピボキシル

＜セフカペン・ピボキシル＞

セフカペン ピボキシルは 1985 年塩野義製薬研究所

で創製されたエステル型経口用セフェム系抗生物質で ある。同社ではグラム陽性菌からグラム陰性菌まで幅 広い抗菌スペクトルを有する化合物を見出すため，セ フェム母核の 3 位および 7 位両側鎖部分の化学修飾に よる合成、スクリーニングを進める中で、セフカペン を創製した。しかし，セフカペンは経口吸収されない ことから種々のエステル化を試み、最も良好な経口吸 収を示す化合物として、ピバロイルオキシメチルエス テルであるセフカペン・ピボキシルを選択した。1997 年 4 月に製造承認を取得し同年販売を開始した^38）。

図 7-5-36　セフカペン・ピボキシル

（分類は開発経緯を参考に筆者がまとめたものであり、臨床使用の 参考とすべきものではない）

表 7-5-2　経口セフェム系抗生物質

参考・引用文献

1） E.P. Abraham, G.G.F. Newton,：Biochem. J. 79, p377（1961）

2） Cephalosporins and Penicillins：edited by Edwin H. Flynn：Academic Press, New York, Chapter 1, p3〜（1972）

3） R.B. Morin et al.：J. Am.Chem.Soc., p84, 3400

（1962）

4） 藤沢薬品 100 年史：p163-164，1995 年

5） Chauvelle RR et al.：J Am Chem Soc 84，

p3401-3402（1962）

6） 中沢昭三：抗生物質の基礎知識，p100，南山堂，

1966 年

7） Kariyone T., etal.：J. Antibiot. 23, p131-136（1970）

8） 藤沢薬品 100 年史：p230，1995 年

9） 上 田 泰， 清 水 喜 八 郎 共 編： β ラ ク タ ム 系 薬，