副作用など

表 -7-3-2　日本で販売されているキノロン系抗菌薬剤

23，p559-564（1983）

22） D.T.W.Chu & P.B. Fernandes：Antimicrob.

Agents Chemothr.，33，p131-135（1989）

23） Kotera Y，Mitsuhasi S，Antimicrob. Agents Chemothr.， p1896-1900（1989）

24） ニューキノロン，明日の抗菌剤をめざして：三橋 進編，学会出版センター，p19，1991 年

25） Ball P，J Antimicrob Chemother.，46（S-T1），

p17-24（2000）

26） 朝野和典：渡辺彰編：レスピラトリーキノロン系 薬最前線，p6，7（株）ユニオンエース，2011 年 27） D.T.W.Chu et al.，J. Med. Chem.，28，1558-1564，1985 ; ibid.，29，2363-2369 1986 : ibid.，

30，p504-509（1987）

28） 富山化学インタビューフォーム，p1，2016 年 29） Christiansen KJ et al.，Antimicrob. Agents.

Chemother.，48（6），p2049-2055（2004）

30） Azoulay-Dupus E，et al.，Antimicrob. Agents.

Chemother.，48（3），p765-773（2004）

31） 朝野和典：渡辺彰編：レスピラトリーキノロン系 薬最前線，p14-19（株），ユニオンエース，2011 年 32） グッドマン・ギルマン薬理書（第 12 版），p1892，

廣川書店，2013 年

7.4

ペニシリンを含めβラクタム環を持った抗生物質は、

日本では最も好まれた系統の薬剤で、今日でも頻繁に 使用される。理由は他の抗菌性薬剤には見られないす ぐれた細菌学的特徴、体内動態および臨床効果と安全 性などを兼ね備えているからであるとされる^1）。ペニ シリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系など が属するこのグループはβラクタム環という共通構造 と、細胞壁合成阻害という共通の作用機序を持つ。細 菌の細胞壁に相当するものは哺乳動物細胞には存在せ ず、この活性が特異的であることが、ペニシリン類が 非常に安全な薬剤であるとされる根拠となっている。

しかしながら、有意な割合の患者がアレルギー反応を 経験することがあり、それは軽度の湿疹から致死的な アナフィラキシーまでさまざまである^2）。βラクタム 系抗生物質開発の歴史は、抗菌力の増加と抗菌スペク トルの拡大を追求すると同時に、この系統の薬剤に対 する耐性菌との闘いでもあった。初期のβラクタム系 抗生物質開発に対する貢献という視点から考えれば、

日本の研究者の寄与はあまり大きくないと言えるかも

しれない。しかし、1970 年頃からは様々な画期的な化 学修飾を発見し、その後のこの系統の薬剤開発に大き な影響を与え、多くの有用な薬剤の上市に貢献した。

なお、セフェム系抗生物質はこのグループの重要な 一員であり、1993 年には、すべての薬剤群の中で最も 大きい市場を形成したこともある。このため、これま でに開発された品目数も非常に多く、開発の経緯も複 雑になるため 7.5 項として別に記述する。

（１）奇跡の薬：その後

ペニシリンの開発において、実用化に最も貢献した のはフローリーらのオックスフォード大学のグループ であったが、1942 年以降大量生産のほとんどはアメ リカに移り、第二次世界大戦中のイギリスにおけるペ ニシリン生産量は限られたものであった。ここで再 びフレミングが登場する。1942 年 8 月、フレミング の家族の友人が重い髄膜炎に罹り、彼は治療のためフ ローリーにペニシリンの提供を求めた。フローリーは 当時彼が持っていた在庫のすべてを提供したと言われ ている。フレミングはペニシリンを患者の筋肉内だけ でなく脳の血管に直接注入するという大胆な処方をす るが、結果として患者は回復する。当時、ペニシリン の発見者として圧倒的な知名度を持っていた彼は、政 府内の友人に彼の得た治療成績を持ってペニシリン生 産の説得を試みた。その結果、イギリス国内にもペニ シリン委員会が設立され、製薬企業の協力を得てペニ シリンの本格生産が始まる。薬の効果が明らかになる に従って、戦争中の殺伐とした世相の中で心温まる記 事を求めていた新聞は、この奇跡の薬の発見者を大々 的に取り扱い始める。後世に伝わる「ペニシリンとフ レミングの神話」はこの時に決定的となる。

同じ 1942 年、アメリカでは最初の大規模な臨床実 験がエール大学とメイヨークリニックで開始され、翌 年ペニシリンの劇的な効果が確認された。その後もペ ニシリンおよびその母核であるβラクタム環を含む物 質群は、病原微生物を対象とした抗生物質開発の中核 となり、大きな発展を見せることになる。

（２）ペニシリンの構造決定

ペニシリンの化学構造の決定および全合成について は、戦時中、米国メルク社およびオックスフォード大 学のグループが多くの時間を費やして精力的に検討を 行ったが成功せず、その化学合成は不可能であるとの 結論に達した。一方で発酵法によるペニシリンの生産 法はほぼ完全に確立され、大量のペニシリンが単離さ れるようになった。ペニシリンの化学構造決定につい

ての検討は、その後も引き続き精力的に行われ、1945 年オックスフォード大学のホジキンにより、X 結晶解 析を使って主たる有効成分であるペニシリン G の構 造決定がなされた^3）。

（３）発酵か合成か

この当時、企業が合成法に執着するには一つの理由 があった。1942 年前後、米国製薬会社のビッグスリー であるメルク、スクイブ、ファイザーの 3 社は、既に ペニシリンの発酵設備に巨額の資金を使っていたにも かかわらず、これと並行してペニシリンの合成研究を 進めていた。その理由はメルク社が過去に味わった 苦い経験にあった。1930 年代にメルク社は巨額な投 資をして“もみ殻”からビタミン B1を抽出するため のプラントを建設した。しかし、その後の 1940 年頃、

ビタミン B₁の化学合成法が開発されたため、このプ ラントが稼働することはなかった。比較的低分子の物 質に限るが、その当時一般的に、化学合成法による物 質製造は天然資源から有効成分を抽出する方法より、

圧倒的に安価ではるかに信頼性が高いと考えられてい たためである。ペニシリンが大きな分子でなく、それ ほど複雑な構造をしていないと分かった時、その全合 成は企業にとって魅力あるテーマとなった^4）。

（４）天然ペニシリンおよび 6-APA の生産

カビが生産するペニシリンには K､ F､ X､ G、V、

N が存在するが、その構造から分かるように各ペニシ リンには共通の構造部分が存在する。1957 年にペニ シリン V の全合成に成功したマサチューセッツ工科 大学（MIT）のジョン・シーハンは、1956 年に共通 部分の合成にも成功し、これを 6- アミノペニシラン 酸（6-APA）と命名した（図 7-4-1）。

シーハンの全合成に続き、1959 年には英国ビーチャ ム社の Rolinsom らが発酵液からの抽出による 6-APA の製造に成功する。このように 6-APA を発酵法で作 ることも可能であることは分かっていたが収率が低 かった。一方で発酵法の最終産物として大量に作られ るペニシリン G や V を、何らかの処理により分解し て 6-APA を取り出すことが出来れば、はるかに効率 的である。この研究はビーチャム研究所、ブリストル 研究所、ファイザー研究所およびドイツのバイエル研 究所で、微生物中の酵素の探索を中心に行われた。最 終的に大腸菌とその近縁の細菌は、ペニシリン G を 分解して 6-APA を生産する酵素を含んでおり、この 酵素を利用すれば 6-APA を工業的に大量に生産する ことが出来ることが分かった。なお、現在 6-APA は

P. chrysogenumから得られたアミダーゼを利用して、

ペニシリン側鎖と 6-APA が形成しているペプチド結 合を開裂することにより大量に生産されている^5）（一 方、化学的な脱アシル化により 6-APA を生産してい るとする説もある）。

図 7-4-1　天然ペニシリン

（５）βラクタム系抗生物質の作用機序

細菌は細胞壁を持つが、ヒトの細胞は細胞壁を持た ない。細菌の内圧は 5〜20 気圧と高く、その構造を保 つために細胞壁は重要な構成要素であり、細菌の正常 な発育に必須である。その主要構成成分である細胞壁 ペプチドグリカンは糖鎖とペプチドが高度に架橋され た格子構造を有することで強固な力学的安定性を細 菌にもたらしている（図 7-4-2）。ペプチド結合はトラ ンスペプチダーゼ（PBP）により触媒されるが、その 酵素がペニリシンにより阻害される。この最終段階を 阻害され、細菌は細胞壁の網目構造を構築できなくな り、高い内部浸透圧により外部から水が浸透し、その 結果細胞は膨れ上がり破裂し死滅する。

なお、黄色ブドウ球菌には分子量の異なる 4 種の PBP が存在し、高分子量の PBP はトランスペプチ ダーゼ活性とトランスグリコシダーゼ活性の両方を 持っている。

（略語　NAM：N- アセチルムラミン酸、NAG：N-アセチルグルコサミン、PBP：ペニシリン結合タンパ ク質、MM：ムレインモノマー）

図 7-4-2　βラクタム系抗生物質の作用機序