7 ｜ 各論
7.1.5 半合成アミノ配糖体系抗生物質
耐性菌に対するアミノ配糖体系抗生物質の化学的修 飾のアプローチは、二つに分けられる。一つは耐性菌 の不活化酵素に攻撃されやすい 3'-OH 基などの官能基 を除去することであり、この方針に従って半合成され たのがジベカシンである。もう一つの方向として採用 された化学修飾は、既存のアミノ配糖体系抗生物質の 1 位アミノ基に HABA などのアミノ酸あるいはエチ ル基を結合することにより、耐性菌の持つ不活化酵素 の結合サイトへの接近を、立体的に阻害することであ る。この方針に従って最初に合成された物質がアミカ シンであり、いずれも日本の研究者により発見・半合 成された。
＜ジベカシン＞
R 因子大腸菌の耐性機構を明らかにした後、梅澤は 兄である慶応大学教授梅澤純夫と協力し、この耐性菌 の影響を受けないカナマイシンの合成検討を開始し た。3'-OH がリン酸化されることで不活化することか ら 3'-OH を、あるいは 3' 及び 4'-OH の両方を同時に 取り除く方法が検討され 1969 年に 3'-OH を除去した カナマイシンおよび 3' 4'-OH を除去したカナマイシン B が合成された20）。両物質は期待通りに耐性菌を抑 え、同時にリン酸化酵素を持っていた緑膿菌にも効果 を示した。その後、3'4' ジデオキシカナマイシン B は 明治製菓によって工業化されジベカシンとして 1975 年に発売される。
図 7-1-15 ジベカシンの工業的製法
ジベカシンの工業的製法については「プロセス化学 の現場」21）に詳しく述べられている。筆者も 1971 年 から 1974 年にかけて、ジベカシンの工業化に関係した のでその時の経験について話してみたい。のちに工業 的製法は、より効率的な合成法に変更されるが、1971 年時点では図 7-1-15 に挙げたような全 11 工程に及ぶ 製造法であった。このように合成工程が長い場合、反 応条件の最適化を図ることはもちろんであるが、各工
程後に沈殿化、ろ過、乾燥などの後処理工程を必要と するため、規模にもよるが最終工程に行き着くまでに はかなりの日数を必要とする。またスケールを上げる ごとに異なった規模の設備が必要とされる関係で、川 崎研究所、横浜研究所および淀川工場の別々の合成設 備を使って作業を行う必要があった。このため、各セ クションから合計で 15〜16 名程度の担当者が選出さ れ、交互に出張しあい作業にあたった。まとめ役はこ の連合組織について自画自賛していたが、実際に現場 で作業した人間からみれば、各組織の性格が異なるた め協力体制を作るのは容易ではない。唯一はっきりし ていたのは、収率さえ上げればこの製品が上市され、
それなりの利益を上げることが出来るだろうという共 通認識だけだったように思われる。このような場合、
目標がはっきりしていることは何よりである。
この当時、化学反応の進行度の判断は薄層クロマト クラフィー上での目視が唯一の方法であった。それで も導入時の収率が 2〜3％であったものを、3 年後には 20％弱にまで向上することに成功した。あくまで噂だ が、新しい合成工場が建つという程の利益を上げたと 言われている。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）
が比較的低価格で購入可能となり、各工程の反応過程 の確認が定量的に行えるようになるのは数年後のこと である。
図 7-1-16 ジベカシン
工場での合成検討が開始された 1973 年頃、ある合 成ロット以降、急に原末の毒性が高まったことがあり その原因が不明であった。今より管理の緩い時代で、
自分のノルマを果たせば残り時間は自由な研究が出来 た。たまたま最終工程のイオン交換樹脂からの溶出条 件を検討していた時、今までより少しテーリングが長 いと感じたので何か別物質が混入しているのではと思 い、勝手に X 物質と名付け単独で単離と構造決定を 試みた。最終的にこの微量物質は合成工程の途中で副 成される 2- デオキシストレプタミン 5 位の OH 基が 脱離した 5- デオキシ体であり、その混入が毒性の高 まる原因であることが判明するのだが、それまで分析 機器と言えば UV（紫外分光光度計）か IR（赤外分
光光度計）しか知らなかった筆者が、参考書と格闘し ながらではあるが、当時まだ珍しかったバリアン社製 の 60MHZの NMR（核磁気共鳴装置）を使って副成 物の構造決定に行き着いた時は、今までとは違った新 しい時代が来ているように感じた。
＜アミカシン＞
1971 年にバクテリアの培養液から単離されたブチ ロシンの構造解析をした結果、リボスタマイシンの 1 位アミノ基に HABA 基が結合していることが明らか になった。この物質はリボスタマイシンより強い抗菌 力を持つと同時に、カナマイシン耐性菌に対しても強 い抗菌力を示した。その後の検討により、1 位に導入 された（S）-4-amino-2-hydroxybutyryl 基（HABA 基）
が、耐性菌による 3' 位のリン酸化酵素反応を障害す ることが明らかとなり、既存の様々なアミノ配糖体 系抗生物質に HABA 基の導入が試みられた。その中 で、カナマイシンの 1 位に HABA 基を導入したアミ カシン（BB-K8）がブリストル万有製薬研究所の川口 洋らによって合成された22）。アミカシンは感受性菌 に対しても原料であるカナマイシンより少し強い抗菌 力を持つうえ、立体的な配置が他の不活化酵素反応に 対しても障害となり、リン酸化酵素を産生するカナマ イシン耐性菌に有効なだけでなく、ゲンタミシン、ト ブラマイシン、ジベカシンなどを不活化する酵素にも 抵抗力を持っていた。また、その腎毒性、聴器毒性は アミノ配糖体の中で最も弱いものの一つである。ちな みにカナマイシンは 4 つのアミノ基を持つが、HABA 基が 1 位以外のアミノ基に導入された場合には、その 抗菌力はカナマイシンの数％以下に低下する。また、
HABA 基の（R）体では、たとえ 1 位に導入しても、
（S）体の 1/4〜1/15 の抗菌力を示すに過ぎない23）。 アミカシンは 1977 年に万有製薬から発売された。
図 7-1-17 アミカシン
＜ネチルミシン＞
本剤はシソミシンの 1-N- エチル誘導体であり、米 国シェーリング社の J.J. Wright により 1976 年に合成
され24）、1986 年に上市された。1 位のアミノ基にエ チル基を導入することによりアミカシンと同様に耐性 菌に対する抵抗性の改善が見られた。同時にシソミシ ンに比較して聴器毒性と、腎毒性が改善されている。
図 7-1-18 ネチルミシン
＜イセパミシン＞
イセパミシンは、米国シェーリング社によりゲンタ ミシン群の一成分であるゲンタミシン B のアミノサ イクリトール 1 位のアミノ基にイソセリン（3- アミ ノ -2- ハイドロキシプロパノイル基）を導入すること によって創製されたアミノ配糖体系抗生物質であり その抗菌スペクトルはゲンタミシンと同等である。腎 毒性、聴器毒性ともにアミカシンより弱いとされ、神 経・遮断作用もアミノ配糖体系抗生物質のなかで最も 弱い部類に属する25）。日本では、1988 年 4 月に発売 された。
図 7-1-19 イセパシン
＜アルべカシン＞
アルべカシンは 1973 年微生物化学研究所の近藤信 一らによってジベカシンに続いて合成されたジベカシ ンの 1-N-HABA 誘導体である。本剤はアミノ配糖体 修飾酵素である APH（3'）、AAD（4'）および APH
（2''）、AAC（3）に安定で26）、それらの耐性菌の発育 を阻止し、緑膿菌を含むグラム陽性・陰性菌に対し広 い抗菌作用を示したが、その開発は著しく遅延してい た。しかしながら、本剤は感受性のブドウ球菌のみな らずその耐性菌にも強い抗菌力を示したので、当時深 刻な院内感染症として問題になり始めた MRSA（メチ
シリン・セフェム耐性黄色ブドウ球菌）感染症に対す る臨床試験が行われ、1990 年 MRSA 感染症（敗血症、
肺炎）を適応として承認された27）。アルべカシンは各 種アミノ配糖体系抗生物質不活化酵素に対して抵抗性 が強く、ゲンタミシン、アミカシン耐性菌の一部にも 強い抗菌力を示す。表 7-1.2 に各種アミノ配糖体系抗 生物質の修飾酵素に対する作用を示す。
図 7-1-20 アルベカシン
表 7-1.2 各種アミノ配糖体系抗生物質に対するアミノ配 糖体修飾酵素の作用（抗生物質大要から改変28））
ペプチド合成試薬
ペプチド合成は 19 世紀後半から徐々に進展してき ていたが、1932 年の Bergmann らによるアミノ保護 基ベンジルオキシカルボニル基（Cbz 基）の開発が 一つの転機になった。これは接触還元という穏やか な操作で除去されることが示され、それまで不可能 とされてきた複雑なペプチド合成も可能になった。
Cbz 基は条件によってアルコール性の水酸基、フェ ノール水酸基の保護基としても使われる。さらに 1950 年頃より様々なアミノ保護基、カルボキシル保 護基が開発され始めた。NMR などの分析技術の発 展により、構造決定が迅速に正確になされるように なったことに加え、その当時開発され始めた様々な アミノ酸、ペプチド合成試薬の応用により比較的穏 やかな条件での化学修飾が可能になったことが、ジ ベカシン、アミカシンなどを始めとする様々な半合 成アミノ配糖体系抗生物質の開発・発展に多大な貢 献をしたと考えられる。