有害事象

有害事象の集計にあたり，治験責任（分担）医師により報告されたすべての有害事象を，

日米EU医薬品規制調和国際会議（以下，ICH）国際医薬用語集（以下，MedDRA）又はICH 国際医薬用語集日本語版（以下，MedDRA/J）で読み替え，器官別大分類（以下，SOC）及 び基本語（以下，PT）に基づいて集計した．本項において，国内外の各臨床試験については，

それぞれの治験総括報告書作成時に使用した MedDRA 及び MedDRA/J のバージョンを使用 した．国内統合解析は MedDRA/J ver.15.1 を使用した．海外統合解析では海外 DS1，DS2， DS3及びDS4はMedDRA ver.14.1を，海外DS3-LT2及び海外DS3-31DEC2012はMedDRA

ver.15.0 を用いて集計を行った．海外データについては，集計結果を対応するバージョンの

MedDRA/Jで読み替えた．

国内臨床試験（第II 相及び第III相試験）では治療期間の治験薬服用開始から後観察期間 終了（治療期間終了日又は治療期間中止日の翌日から14日間）までに発現した有害事象を集 計した．また，海外臨床試験（第III相試験）では二重盲検期間の治験薬服用開始から治験薬 の最終投与後30日以内に発現した有害事象を集計した．本項ではこれらの有害事象データに 基づき安全性を評価した．

国内臨床試験では，有害事象の治験薬との因果関係は，治験責任（分担）医師が，「合理的 な可能性あり」又は「合理的な可能性なし」の2段階で判断した．治験薬との因果関係が「合 理的な可能性あり」と判断された有害事象を副作用として集計した．

一方，海外臨床試験では，有害事象の治験薬との因果関係は，治験担当医師又は治験依頼 者が5段階｛「関連なし（Not related）」，「関連は疑わしい（Doubtful）」，「関連あるかもしれ ない（Possible）」，「多分関連あり（Probable）」，「関連あり（Very likely）」｝で判断した．治験 薬との因果関係が，「関連あるかもしれない（Possible）」，「多分関連あり（Probable）」，「関連 あり（Very likely）」と判断された有害事象を副作用と定義した．

海外の第III相試験においては，二重盲検期間中に血糖コントロール不良を継続させないた めに，治験実施計画書に空腹時血糖値によるレスキュー治療の規定を設け，血糖コントロー ル不良の被験者に対してレスキュー治療を可能とした．なお，DIA3008 試験は 18 週まで，

その他の試験は 26 週までレスキュー治療を可能としたが，DIA3015 試験ではレスキュー治

療を設定しなかった．レスキュー治療を可能とした海外第III相試験において，全体及び特定 の有害事象に対する主要安全性評価はレスキュー治療開始前のデータによる集計とし，レス キュー治療後のデータを含む集計は副次安全性評価とした．海外 DS1 及び DS2 において，

全体の有害事象及び副作用などはレスキュー治療開始前のデータを使用した．ただし，低血 糖以外の注目すべき有害事象の評価においてはレスキュー治療後のデータも含めた集計も使 用した．一方，海外DS3，DS4，DS3-LT2及び海外DS3-31DEC2012はすべての評価において レスキュー治療後のデータを含む集計を使用した．

2.5.5.4.1 有害事象の概要

(1) プラセボ対照試験データセット（国内統合解析1）／国内

国内統合解析1における有害事象発現率は，プラセボ群48.2%（81/168名），100 mg群56.7%

（93/164名），200 mg群56.0%（93/166名），100 mg＋200 mg群56.4%（186/330名）であり，

プラセボ群と比較して100 mg群及び200 mg群でやや高かった．副作用発現率は，プラセボ 群10.1%（17/168名），100 mg群23.2%（38/164名），200 mg群24.7%（41/166名），100 mg

＋200 mg群23.9%（79/330名）であり，プラセボ群と比較して100 mg群及び200 mg群で高 かった．

有害事象及び副作用は，いずれの投与群においても大部分が軽度であった．高度の有害事 象はプラセボ群の胃癌及び肝の悪性新生物1名，200 mg群の中咽頭癌、病期不明1名のみで あり，高度の副作用はなかった．

時期区分別（「1～28日」，「29～84日」，「85～168日」，「169日以降」）では，「1～28日」

の有害事象発現率は，プラセボ群と比較して 100 mg 群及び200 mg 群で高く（プラセボ群 17.9%，100 mg群25.0%，200 mg群25.9%），その他の時期区分では各投与群で大きな違いは なかった．また，副作用発現率はいずれの時期区分においても，プラセボ群と比較して100 mg

群及び200 mg群で高かった．各時期区分で，発現率が2%以上かつプラセボ群より高かった

有害事象は100 mg群では「1～28日」の鼻咽頭炎，頻尿，「29～84日」の上気道の炎症，血 中ケトン体増加，「85～168日」の無自覚性低血糖であり，200 mg群では「1～28日」の鼻咽 頭炎，血中ケトン体増加，「29～84 日」の上気道の炎症，血中ケトン体増加であった．各時 期区分で，発現率が2%以上かつプラセボ群より高かった副作用は100 mg群では「1～28日」

の頻尿，「29～84日」の血中ケトン体増加，200 mg群では「1～28日」及び「29～84日」の 血中ケトン体増加であった［2.7.4.2.1］．

(2) 2型糖尿病患者対象試験データセット（国内統合解析2）／国内

国内統合解析2における有害事象発現率は，100 mg群76.3%（571/748名），200 mg群77.8%

（685/881名），100 mg＋200 mg群77.1%（1256/1629名）であった．副作用発現率は，100 mg 群30.1%（225/748名），200 mg群28.3%（249/881名），100 mg＋200 mg群29.1%（474/1629 名）であった．有害事象及び副作用発現率はいずれも100 mg群と200 mg群で大きな違いは

なかった．

有害事象及び副作用は，いずれの投与群においても大部分が軽度であり，程度別有害事象 及び副作用発現率は100 mg群と200 mg群で大きな違いはなかった．2名以上に発現した高 度の有害事象はなく，高度の副作用は陰部ヘルペスの1名のみであった．

時期区分別（「1～28日」，「29～84日」，「85～168日」，「169～252日」，「253～364日」，「365 日以降」）では，いずれの時期区分においても100 mg群と200 mg群の有害事象及び副作用 発現率に大きな違いは見られなかった．また，投与後期（169 日以降）で特に発現率が高い 有害事象及び副作用はなかった［2.7.4.2.1］．

(3) プラセボ対照試験データセット（海外統合解析DS1）／海外

海外DS1における有害事象発現率（レスキュー治療開始前）は，プラセボ群57.4%（371/646 名），100 mg群60.0%（500/833名），300 mg群59.2%（494/834名），カナグリフロジン群59.6%

（994/1667名）であり，副作用発現率（レスキュー治療開始前）は，プラセボ群13.2%（85/646 名），100 mg群20.4%（170/833名），300 mg群22.8%（190/834名），カナグリフロジン群21.6%

（360/1667名）であった．有害事象発現率はプラセボ群と100 mg群及び300 mg群で大きな 違いはなかったが，副作用発現率はプラセボ群と比較して100 mg群及び300 mg群で高かっ た．

(4) 全実薬又はプラセボ対照試験広範データセット（海外統合解析DS3）／海外

海外 DS3 における有害事象発現率（レスキュー治療後を含む）は，100 mg 群 67.4%

（2083/3092名），300 mg 群 69.1%（2133/3085名），カナグリフロジン群68.3%（4216/6177 名），全対照群66.2%（2160/3262名）であり，副作用発現率（レスキュー治療後を含む）は，

100 mg群24.7%（765/3092名），300 mg群29.6%（912/3085名），カナグリフロジン群27.1%

（1677/6177名），全対照群17.9%（585/3262名）であった．有害事象発現率は全対照群と100

mg群及び300 mg群で大きな違いはなかったが，副作用発現率は全対照群と比較して100 mg

群及び300 mg群で高かった．

(5) 長期投与広範データセット2（海外統合解析DS3-LT2）／海外

海外DS3-LT2 における有害事象発現率（レスキュー治療後を含む）は，100 mg 群 76.6%

（2369/3092名），300 mg 群77.0%（2375/3085名），カナグリフロジン群76.8%（4744/6177 名），全対照群75.8%（2473/3262名）であり，副作用発現率（レスキュー治療後を含む）は，

100 mg群29.4%（910/3092名），300 mg群33.6%（1037/3085名），カナグリフロジン群31.5%

（1947/6177名），全対照群21.8%（711/3262名）であった．有害事象発現率は全対照群と100

mg群及び300 mg群で大きな違いはなかったが，副作用発現率は全対照群と比較して100 mg

群及び300 mg群で高かった．

(6) 中等度腎機能障害データセット（海外統合解析DS2）／海外

海外DS2における有害事象発現率（レスキュー治療開始前）は，プラセボ群68.3%（261/382 名），100 mg群73.1%（247/338名），300 mg群74.5%（272/365名），カナグリフロジン群73.8%

（519/703名）であり，副作用発現率（レスキュー治療開始前）は，プラセボ群20.7%（79/382 名），100 mg群26.9%（91/338名），300 mg群32.6%（119/365名），カナグリフロジン群29.9%

（210/703名）であった．有害事象及び副作用発現率はいずれもプラセボ群と比較して100 mg

群及び300 mg群で高かった．

2.5.5.4.2 比較的よく見られる有害事象

(1) プラセボ対照試験データセット（国内統合解析1）／国内

国内統合解析1において，いずれかの投与群で10%以上の有害事象が発現したSOCは，「感 染症および寄生虫症」，「胃腸障害」，「臨床検査」であった［表2.7.4.2―38］．「感染症および 寄生虫症」はプラセボ群と100 mg群及び200 mg群では同程度の発現率であった．「胃腸障

害」は100 mg群はプラセボ群と同程度の発現率であったが，200 mg群でやや発現率が高か

った．200 mg群では主に便秘（プラセボ群0.6%，100 mg群0.6%，200 mg群3.6%）の発現 率が高かった．「臨床検査」はプラセボ群と比較して100 mg群及び200 mg群で発現率が高 く，主に血中ケトン体増加（プラセボ群2.4%，100 mg群4.9%，200 mg群9.6%）の発現率 が高かった．

国内統合解析1において，いずれかの投与群で2%以上発現した有害事象の内訳を表 2.5.5.4

－1に示した．

100 mg群又は200 mg群において，有害事象発現率が3%以上かつプラセボ群よりも高かっ

た有害事象は，100 mg群では上気道の炎症4.9%（8/164名），血中ケトン体増加4.9%（8/164 名），咽頭炎4.3%（7/164名），無自覚性低血糖3.0%（5/164名），頻尿3.0%（5/164名），200 mg群では血中ケトン体増加9.6%（16/166名），無自覚性低血糖4.8%（8/166名），便秘3.6%

（6/166名），上気道の炎症3.0%（5/166名）であった．これらの有害事象のうち，100 mg群

よりも 200 mg 群で発現率が高かった有害事象は，血中ケトン体増加，無自覚性低血糖，便

秘であった．

国内統合解析1において，いずれかの投与群で3%以上の副作用が発現したSOCは，「臨 床検査」，「代謝および栄養障害」，「胃腸障害」，「感染症および寄生虫症」，「腎および尿路障 害」であった［表2.7.4.2―39］．「腎および尿路障害」の発現率はプラセボ群と200 mg群で 同程度であったが，100 mg群でやや高かった．100 mg群では主に頻尿（プラセボ群0.6%， 100 mg群3.0%，200 mg群0.6%）の発現率が高かった．「臨床検査」，「代謝および栄養障害」，

「胃腸障害」，「感染症および寄生虫症」はプラセボ群と比較して100 mg群及び200 mg群で 発現率が高かった．100 mg群及び200 mg群において，「臨床検査」では血中ケトン体増加（プ ラセボ群2.4%，100 mg群4.3%，200 mg群9.0%），「代謝および栄養障害」では低血糖症（プ ラセボ群0.6%，100 mg群1.8%，200 mg群1.8%），無自覚性低血糖（プラセボ群1.2%，100 mg 群1.8%，200 mg群4.8%）の発現率が高かった．「胃腸障害」，「感染症および寄生虫症」では，