ベネフィット

カナグリフロジンは，腎臓の近位尿細管に分布しグルコース再吸収に関与するSGLT2を阻 害する新規作用機序を有する薬剤である．2型糖尿病患者では尿細管でのSGLT2の発現が亢 進しており，それに伴い腎臓における糖再吸収量が増加することが，高血糖の成因の一つと 考えられている．カナグリフロジンはSGLT2を阻害して腎でのグルコース再吸収を抑制し，

血中に過剰に存在するグルコースの尿中排泄を促進することから，血糖コントロール改善が 期待できる．

(1) 血糖低下作用と効果の持続

食事療法・運動療法のみで血糖コントロール不良な2型糖尿病患者を対象とした国内第III 相検証的試験（TA-7284-05試験）において，カナグリフロジン100 mgを24週間投与した際

のHbA1c変化量のプラセボ群との差は -1.03%であり，プラセボ群と比較して有意に低下し

た．空腹時血糖値及び糖負荷後血糖値の推移から，カナグリフロジンのHbA1c低下作用は空 腹時血糖値の低下及び食後の血糖値上昇の抑制が寄与していると考えられた．また，投与前

値のHbA1cを層別因子とした解析の結果から，カナグリフロジンの血糖低下作用は血糖値依

存的であることが示された．国内第III相単独又は併用療法長期投与試験（TA-7284-06試験）

の単独療法グループでは，カナグリフロジン100 mgの52週間投与により投与前値と比較し

て有意なHbA1c低下が認められた．HbA1cは投与12週以降，空腹時血糖値は投与4週以降

52週まで投与前値からの変化量を維持した．以上の結果から，カナグリフロジン100 mgの 単独療法による血糖低下作用が示され，その効果が52週間にわたり減弱することなく持続す ることが確認された．

(2) 膵β細胞機能の改善

2型糖尿病の発症機序にはインスリン抵抗性と共に膵β細胞機能不全が関与している．膵 β 細胞機能の障害は発症初期より認められ，治療開始後も徐々に進行することから，障害の 進行を遅延又は抑止することが2型糖尿病の病態悪化を防ぐことにつながる．カナグリフロ ジンはUGEの増加により血糖値を低下させるため，膵β細胞への負荷及び糖毒性を軽減し，

膵 β 細胞機能の維持・改善作用を発揮する可能性がある．国内第 III 相試験において，膵 β

細胞機能の評価指標であるHOMA2-%Bはプラセボと比較して上昇し，プロインスリン/C-ペ プチド比は低下したことから，カナグリフロジンによる膵 β 細胞機能の改善が示唆された．

TA-7284-05試験の75gOGTTにおいて糖負荷後の血糖値の上昇はカナグリフロジン投与によ

り抑制されたが，C-ペプチドは投与前と同様に上昇した．海外第III相試験におけるFS-MMTT の結果からもカナグリフロジンによるインスリン分泌能改善の可能性が示された．

以上の結果から，カナグリフロジン100 mg投与による膵β細胞機能の改善が期待され，

効果の持続に寄与している可能性がある．

(3) 単独療法からインスリンや複数薬剤との併用療法まで幅広い治療法での一貫した血糖低 下作用

2 型糖尿病患者の治療は食事療法・運動療法から開始する．良好な血糖コンロトールが得 られない場合には血糖降下薬の使用を検討し，1 種類の血糖降下薬で不十分な場合は異なる 作用機序の血糖降下薬との併用を考慮する．新規作用機序を有するカナグリフロジンは，既 存の血糖降下薬との併用による効果が期待できる．

TA-7284-06試験の結果から，カナグリフロジン100 mgと既存の各種経口血糖降下薬1剤

との併用によりHbA1cが投与前値と比較して有意に低下し，効果が52週間減弱することな く持続することが示された．海外第III相試験でも，カナグリフロジン100 mgの単独療法，

経口血糖降下薬1剤との併用療法（メトホルミン又はSUとの併用）においてプラセボと比 較して有意なHbA1cの低下が認められた．更に，経口血糖降下薬2剤との併用療法（メトホ ルミンとSUとの併用，メトホルミンとピオグリタゾンとの併用），インスリンとの併用療法 においてもプラセボと比較して有意なHbA1c低下が確認された．

国内及び海外第III相試験の結果から，単独療法から複数の血糖降下薬やインスリンとの併 用療法まで，幅広い治療法におけるカナグリフロジン100 mgの血糖低下作用が示された．

(4) 患者背景にかかわらない血糖低下作用

TA-7284-05 試験における背景項目（年齢，性別，罹病期間，糖尿病合併症の有無，eGFR

の投与前値など）を層別因子とした解析では，カナグリフロジン 100 mg 投与によりいずれ の部分集団でもHbA1cの低下が認められた．CVの既往又は高いリスクを有する2型糖尿病 患者を対象とした海外第III相CVアウトカム試験（DIA3008試験）においてもHbA1cの低 下が確認された．カナグリフロジンの血糖低下作用はeGFR により影響を受けるが，中等度 腎機能障害（eGFR 30 mL/min/1.73m²以上50 mL/min/1.73m²未満）を伴う2型糖尿病患者を対 象とした海外第 III 相試験（DIA3004 試験）及び海外有効性統合解析の中等度腎機能障害患 者（eGFR 30 mL/min/1.73m²以上60 mL/min/1.73m²未満）において，カナグリフロジン100 mg 投与によりプラセボと比較して有意なHbA1c低下が示されたことから，正常～中等度腎機能 障害までの2型糖尿病患者において血糖低下作用を有すると考えられる．

(5) 体重減少作用

肥満はインスリン抵抗性を惹起する一因と考えられており，適正な体重に保つことが良好 な血糖コントロールの維持に重要である．既存の経口血糖降下薬の中には明確な体重減少効 果を有する薬剤はない．TA-7284-05試験におけるカナグリフロジン100 mgの24週間投与に よる体重変化率のプラセボ群との差は -3.00%であり，TA-7284-06試験では，効果は52週間 減弱することなく持続した．また，SU，TZDのように体重増加をきたしやすい薬剤との併用 においても体重減少及び効果の持続が確認された．内臓脂肪蓄積の指標であるウエスト周囲 径もカナグリフロジン100 mgの投与により減少した．海外で実施された第III相メトホルミ ン併用グリメピリド対照試験（DIA3009試験）及び第 III相高齢2型糖尿病患者を対象とし

た試験（DIA3010試験）において脂肪量の減少が示され，DIA3009試験では腹部脂肪の減少

の割合は皮下脂肪よりも内臓脂肪の方が大きいことが示された．カナグリフロジン 100 mg の投与により脂肪量減少を伴う体重減少が認められたことから，肥満の軽減により血糖コン トロール改善に寄与することが期待される．

(6) 動脈硬化性疾患のリスク因子（体重，収縮期血圧，HDL-C，中性脂肪）に対する効果 糖尿病は動脈硬化性疾患のリスク因子の一つである．また，腹部肥満を基盤とし，耐糖能 異常，高血圧又は脂質代謝異常のうち複数を合併するメタボリックシンドロームでは更にリ スクが増大する．リスク因子を悪化させることなく包括的にコントロールすることが2型糖 尿病の進展及び動脈硬化性疾患の予防に重要である．国内第III相試験ではカナグリフロジン

100 mgの投与により，収縮期血圧の低下が示され，HDL-C上昇，中性脂肪の低下も認めら

れた．また，前述のとおり体重及びウエスト周囲径の減少も確認された．カナグリフロジン

100 mgは，血糖に加え，体重，収縮期血圧及び脂質（HDL-C，中性脂肪）のような動脈硬化

性疾患の複数のリスク因子に対し，コントロールの補助的作用を示すことが期待される．

(7) 薬物相互作用のリスクが低い

非臨床成績よりカナグリフロジンはCYP3A4，2C9，2C8，2B6に対して弱い阻害作用を有 することが示唆されたが，時間依存的阻害は認められなかった．また，P-gp，MRP2 に対し ても弱い阻害作用を有することが示された．海外で実施された薬物相互作用臨床試験，非臨 床試験におけるIC50値又は生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションの結果から，カ ナグリフロジンは CYP3A4，2C9，2C8，2B6，P-gp，MRP2 の基質薬剤の薬物動態に対して 顕著な影響を与える可能性は低いと考えられた．

カナグリフロジンは主にUGT1A9及び2B4により代謝され，P-gp及び MRP2の基質であ ることが示唆されている．UGT，P-gp及びMRP2を含む薬物代謝酵素及びトランスポーター の非特異的誘導剤であるリファンピシンとの併用により，カナグリフロジンのCmax，AUC0-∞

はそれぞれ28%，51%低下した．UGT及びMRP2の阻害剤であるプロベネシド，P-gpの阻害 剤であるシクロスポリンとの薬物相互作用試験の結果から，UGT及びMRP2の阻害剤との併 用投与，及びP-gpの阻害剤との併用投与において，カナグリフロジンの薬物動態は顕著な影