1-5 小括 - 2型糖尿病治療薬の有効性における民族差研究：システマティックレビュー及びメタアナリシスによる検討

34

本研究で用いたトラフ時

DPP-4

阻害率よりも、定常状態の重み付き平均阻害率（

steady state weighed average inhibition）が優れているとの報告がある

³⁷⁾。本研究では文献等で最も多く報告されていたトラフ時の指標を利用したが、選択対象として

1

日

1

回投与群のデータを採用したことから、

1

日の投与回数の違いによる影響は最少に抑えられていると考える。

(4) DPP-4

活性の測定系は標準化されておらず、収集試験間で測定方法が異なる可能性が

ある。また、

DPP-4

阻害率は

ex vivo assay

中に血漿を薄めるため基質に競合する人工物の影響によって本来より低い値が出る可能性がある³⁸⁾。そのため

DPP-4

阻害活性や測定系の違いによる

DPP-4

阻害率への影響を否定できない。しかしながら探索的

に

DPP-4

阻害薬の成分ごとに解析をしても、概して全体の結論と同様な傾向がみら

れたため、大きな影響はないと考えられた。

以上の限界はあるものの、本研究は

DPP-4

阻害薬の

DPP-4

阻害率と有効性の関係における民族差を検討した初めての研究である。DPP-4 阻害薬の民族差には作用機序であるインスリン分泌との関連が示唆されたことから、インスリン分泌機構を介さない他の糖尿病薬を用いたさらなる検討により、2 型糖尿病治療薬の有効性の民族差のメカニズムを明らかにすることで、

2

型糖尿病領域の開発において日本から国際共同治験に参加する上での留意点となると期待される。

35

第2章：DPP-4阻害薬と

SGLT2

阻害薬の有効性における民族差の検討

2-1 背景

第

1

章より、DPP-4阻害薬の民族差は

HbA1c

低下効果においてみられ、空腹時血糖低下効果ではみられないことから、作用機序である食後のインスリン分泌促進作用に関連するものであることが示唆された。しかしながら、Cai X et al.と

Cai Y et al.のメタアナリシス

^10,

11) では

DPP-4

阻害薬の空腹時血糖低下効果は地域差がみられなかったのに対し、

Kim et al.

と

Berhan et al.のメタアナリシス

^{8, 9)}では非アジア人よりもアジア人、又は非日本人よりも

日本人で空腹時血糖低下効果が大きく、過去の報告では空腹時血糖に対する民族差の有無の見解が異なっている。さらに過去の研究ではインスリン分泌能の違いが民族差の要因である可能性を考察しているものの、それを示すエビデンスは示していない。

DPP-4

阻害薬の民族差が作用機序に関連するものであるかを確認するため、我々はイン

スリン分泌促進機構を介さない作用機序の

SGLT2

阻害薬に着目した。

SGLT2

阻害薬は、腎近位尿細管に発現する

SGLT2

を阻害し、血液中の過剰なグルコースを体外に排出することで、インスリン分泌を介さずに血糖低下作用を発揮する^{6, 13)}。SGLT2阻害薬は、2020年

1

月現在、

6

成分（イプラグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン）が本邦で承認されており、これらを含む配合剤も複数承認されている。

SGLT2

阻害薬においても審査過程において

PK

及び

PK-PD

プロファイルに国内外の明らかな違いは確認されておらず、国内外の承認用量・用法の

比較を

Table 2-1

に示すとおり、各地域の承認用量範囲は重なっている。また、

SGLT2

阻害

薬の有効性の民族差を報告した研究は少ない。唯一報告された

Cai X et al.のメタアナリシ

スではアジア試験と非アジア試験とで

SGLT2

阻害薬の

HbA1c

に有意な差はみられなかったが³⁹⁾、本メタアナリシスで統合した試験間のばらつきは非常に大きい上に、ばらつきの要因の検討はなされておらず、統合結果の解釈は困難なものであった。このように、事実上、SGLT2阻害薬の有効性の民族差の有無は明らかになっていない。

41

ベースライン

HbA1c

が

JDS

値で報告されている場合、以下の計算式により

NGSP

値に換算した²¹⁾。

・

HbA1c (NGSP) (%) = 1.02 x HbA1c (JDS) (%) + 0.25%

空腹時血糖（

FPG

）が

mmol/L

単位で報告されている場合、以下の計算式により

mg/dL

単位に換算した。

・

FPG (mg/dL) = FPG (mmol/L) x 18

インスリン抵抗性指数（

HOMA-IR

）、インスリン分泌能指数（

HOMA-β

）、血清インスリン（μU/mL）が欠測の場合、以下の計算式により補填した^{6, 22)}。

・

HOMA-IR = FPG x Insulin / 405

・

HOMA-β = Insulin x 360 / (FPG – 63)

・

Insulin = (405 x HOMA-IR) / FPG

承認用量の定義

各試験の承認用量群データを解析に採用した。承認用量の定義は、米国、

EU

又は日本のいずれかで通常の用法用量（増量を含む）として承認された用量とした。ただし、韓国のみで承認された

gemigliptin

と

evogliptin

の場合、韓国で承認された用量（gemigliptin: 50mg,

evogliptin: 5mg

）を採用した。

また、

1

試験に複数の承認用量群（例：用量設定試験）がある場合、最大の承認用量を採用した。最大の承認用量で投与タイミング（朝、夕等）の異なる投与群がある場合、朝投与を採用した。

ドキュメント内 2型糖尿病治療薬の有効性における民族差研究：システマティックレビュー及びメタアナリシスによる検討 (ページ 38-45)