(1)
妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、以下の報告を考慮し、妊婦又は妊 娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合に のみ投与すること。1)
海外での複数のプロスペクティブ調査において、妊娠第1
三半期に本剤を単独投与され た総計2000
例以上の妊婦の情報が収集されている。本剤使用による大奇形発現リスクの 実質的な増加は認められていないが、いくつかの妊娠調査において孤発性の口蓋口唇裂 奇形発現リスクの増加が報告されている。ケースコントロール研究においては、他の奇 形と比較して、本剤の使用に伴う口蓋口唇裂の発現リスクが高いとの結果は得られてい ない。本妊娠調査のデータは、多剤併用療法時の先天異常発現のリスクに対する本剤の 影響について評価するのに十分なものではない。2)
動物を用いた生殖発生毒性試験において催奇形性作用は認められなかったが、本剤はジ ヒドロ葉酸還元酵素に対し弱い阻害作用を有するため、妊娠中に本剤を投与した場合、胎児奇形を誘発する危険性が考えられる。また、ラットで高用量投与による母動物の一 般状態の悪化に関連した胎児体重の低値、着床後胚・胎児死亡率及び死産児数の増加、
出生児回収率（哺育中の巣から出生児を離し、
5
分以内に母動物が巣内に出生児を連れ戻 す）の低下並びに出生後の生存率低下がみられた。3)
動物（ラット）において本剤の胎児への移行が認められたとの報告がある。解 説
➠ 妊婦、産婦、授乳婦等への投与
(1)
承認時までに実施した国内臨床試験では、妊婦、産婦、授乳婦等を対象とした試験は実施 しておらず、妊娠中の投与に関する安全性は確立していません。
しかしながら、妊娠中の本剤投与に関し、以下 ～ の報告がありますので、妊婦又は妊 娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にの み投与してください。
本剤を含めた抗てんかん薬に関しては海外において複数の妊娠調査が実施されています。
そのなかのいくつかの調査において、本剤投与により孤発性の口蓋口唇裂の発現リスク が上昇するとの報告がされています。
の妊娠調査において、 年から 年 月 日までに登録された妊娠第 三半期に本剤が単剤で投与された妊婦が出産した 例の新生児において、孤発性の口蓋口唇裂奇形の発生率が であり 、米国、豪 州および欧州における地域住民を対象にした研究報告における一般の妊婦が出産した新 生児での発生率の範囲（ ）を上回ることが示されました。この結果につい ては、 年 月に米国 より医療関係者へ注意喚起がなされました 。
しかしながら、 に
年から 年までに集積された症例を検討したケースコントロール研究においては、本 剤 の 使 用 に 伴 い 発 現 し た 孤 発 性 の 口 腔 奇 形 発 現 の オ ッ ズ 比 は （ 信 頼 区 間 ：
）であり、口蓋口唇裂奇形の発現リスクが他の非染色体性の奇形と比較して統計 学的に有意に高いといった結果は得られていません 。
ラットの受胎能、胚・胎児発生、出生前および出生後の発生ならびに母体機能に関する 試験（以下、Ⅰ Ⅱ Ⅲ試験）、胚・胎児発生に関する試験において、 日以上の 群で胎児に体重の低値あるいは骨格変異の発現頻度の増加がみられましたが、催奇形性 は認められませんでした。これらの変化は母動物の一般状態悪化に基づくものと考えら れました 。Ⅰ Ⅱ Ⅲ試験では高用量群において、黄体数および着床痕数の低値に関 連した出生児数および 日生存児数の低値が認められ、また母動物の一般状態悪化およ び そ れ に 関 連 し た 哺 育 行 動 の 低 下 に よ る と 考 え ら れ る 出 生 後 生 存 率 の 低 値 や 哺 育 行 動
（出生児回収率）の低下もみられました。さらに、出生前および出生後の発生ならびに 母体の機能に関する試験では、着床後胚・胎児死亡率、死産児数（大部分は母動物によ り喰殺）の高値ならびに出生児数の低値がみられています。
【使用上の注意】
6.
妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、以下の報告を考慮し、妊婦又は妊 娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合に のみ投与すること。
海外での複数のプロスペクティブ調査において、妊娠第 三半期に本剤を単独投与され た総計 例以上の妊婦の情報が収集されている。本剤使用による大奇形発現リスクの 実質的な増加は認められていないが、いくつかの妊娠調査において孤発性の口蓋口唇裂 奇形発現リスクの増加が報告されている。ケースコントロール研究においては、他の奇 形と比較して、本剤の使用に伴う口蓋口唇裂の発現リスクが高いとの結果は得られてい ない。本妊娠調査のデータは、多剤併用療法時の先天異常発現のリスクに対する本剤の 影響について評価するのに十分なものではない。
動物を用いた生殖発生毒性試験において催奇形性作用は認められなかったが、本剤はジ ヒドロ葉酸還元酵素に対し弱い阻害作用を有するため、妊娠中に本剤を投与した場合、
胎児奇形を誘発する危険性が考えられる。また、ラットで高用量投与による母動物の一 般状態の悪化に関連した胎児体重の低値、着床後胚・胎児死亡率及び死産児数の増加、
出生児回収率（哺育中の巣から出生児を離し、 分以内に母動物が巣内に出生児を連れ戻 す）の低下並びに出生後の生存率低下がみられた。
動物（ラット）において本剤の胎児への移行が認められたとの報告がある。
解 説
➠ 妊婦、産婦、授乳婦等への投与
(1)
承認時までに実施した国内臨床試験では、妊婦、産婦、授乳婦等を対象とした試験は実施 しておらず、妊娠中の投与に関する安全性は確立していません。
しかしながら、妊娠中の本剤投与に関し、以下
1)
～3)
の報告がありますので、妊婦又は妊 娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にの み投与してください。1)
本剤を含めた抗てんかん薬に関しては海外において複数の妊娠調査が実施されています。そのなかのいくつかの調査において、本剤投与により孤発性の口蓋口唇裂の発現リスク が上昇するとの報告がされています。
NAAED (North American Antiepileptic Drug)
の妊娠調査において、1997
年から2006
年3
月1
日までに登録された妊娠第1
三半期に本剤が単剤で投与された妊婦が出産した564
例の新生児において、孤発性の口蓋口唇裂奇形の発生率が8.9/1000
であり 25、米国、豪 州および欧州における地域住民を対象にした研究報告における一般の妊婦が出産した新 生児での発生率の範囲（0.50-2.16/1000
）を上回ることが示されました。この結果につい ては、2006
年9
月に米国FDA
より医療関係者へ注意喚起がなされました 26。しかしながら、
EUROCAT (the European Network of Congenital Anomoly and Twin)
に1995
年から2005
年までに集積された症例を検討したケースコントロール研究においては、本 剤 の 使 用 に 伴 い 発 現 し た 孤 発 性 の 口 腔 奇 形 発 現 の オ ッ ズ 比 は0.80
（95%
信 頼 区 間 ：0.11-2.85
）であり、口蓋口唇裂奇形の発現リスクが他の非染色体性の奇形と比較して統計学的に有意に高いといった結果は得られていません 27。
2)
ラットの受胎能、胚・胎児発生、出生前および出生後の発生ならびに母体機能に関する 試験（以下、Ⅰ+
Ⅱ+
Ⅲ試験）、胚・胎児発生に関する試験において、12.5mg/kg/
日以上の 群で胎児に体重の低値あるいは骨格変異の発現頻度の増加がみられましたが、催奇形性 は認められませんでした。これらの変化は母動物の一般状態悪化に基づくものと考えら れました28,29
。Ⅰ
+
Ⅱ+
Ⅲ試験では高用量群において、黄体数および着床痕数の低値に関 連した出生児数および4
日生存児数の低値が認められ、また母動物の一般状態悪化およ び そ れ に 関 連 し た 哺 育 行 動 の 低 下 に よ る と 考 え ら れ る 出 生 後 生 存 率 の 低 値 や 哺 育 行 動（出生児回収率）の低下もみられました。さらに、出生前および出生後の発生ならびに 母体の機能に関する試験では、着床後胚・胎児死亡率、死産児数（大部分は母動物によ り喰殺）の高値ならびに出生児数の低値がみられています。
単回および反復投与試験の結果、ラモトリギンは妊娠ラットで胎盤を通過し、胎児に移 行することが示唆されています。
■ 単回投与試験
妊娠
16
日目のWistar
およびPVG/C
ラットに[
14C]
ラモトリギンの4mg/kg
を単回経口投与 したときの放射能は投与1
時間後から胎盤・胎児内に確認され、時間の経過に伴い緩や かに低下した。投与72
時間後の胎盤・胎児内に放射能はほとんど検出されなかった。■ 反復投与試験
妊娠