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2 Davies B and Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm Res 1993;10:1093–5.

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2.6.5 薬物動態試験概要表

目次

2.6.5

薬物動態試験概要表...3

2.6.5.1

薬物動態試験：一覧表

...3

2.6.5.2

分析方法及びバリデーション試験

...5

2.6.5.3

薬物動態試験：単回投与後の吸収

...6

2.6.5.4

薬物動態試験：反復投与後の吸収

...14

2.6.5.5

薬物動態試験：分布

...21

2.6.5.6

薬物動態試験：蛋白結合及びin vitro分布試験

...31

2.6.5.7

薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験

...34

2.6.5.8

薬物動態試験：その他の分布試験

...43

2.6.5.9

薬物動態試験：In Vivoにおける代謝...44

2.6.5.10

薬物動態試験：In Vitroにおける代謝：

...46

2.6.5.11

薬物動態試験：推定代謝経路...47

2.6.5.12

薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導／阻害

...48

2.6.5.13

薬物動態試験：累積排泄...49

2.6.5.14

薬物動態試験：胆汁排泄...52

2.6.5.15

薬物動態試験：薬物相互作用...53

2.6.5.16

薬物動態試験：その他

...54

2.6.5 薬物動態試験概要表

2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表

被験物質：sugammadex

試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 報告書番号 ^a) 記載箇所

吸収

血漿中薬物動態 ラット（Wistar） 静脈内 Organon, The Netherlands INT00007462 4.2.2.2.1

ラット（Wistar） 静脈内 UK NL0056358 4.2.2.5.1

ラット（Wistar） 静脈内 Organon, The Netherlands NL0028244 4.2.3.2.1 ラット（Wistar） 静脈内 Organon, The Netherlands NL0043521 4.2.3.2.3 幼若ラット（Wistar） 皮下 Organon, The Netherlands INT00029851 4.2.3.5.4.3 幼若ラット（Wistar） 静脈内，皮下 UK INT00038389 4.2.3.5.4.4 モルモット（Dunkin-Hartley） 静脈内（点滴） Organon, Scotland INT00008139 ^b) 4.2.1.1.1 ウサギ（NZW） 静脈内 , France NL0043447 4.2.3.5.2.2 イヌ（ビーグル） 静脈内 USA NL0034953 4.2.3.1.9 イヌ（ビーグル） 静脈内 USA INT00035242 4.2.3.1.10 イヌ（ビーグル） 静脈内 UK NL0055283 4.2.2.5.2 イヌ（ビーグル） 静脈内 Organon, The Netherlands NL0026533 4.2.3.2.5 イヌ（ビーグル） 静脈内 Organon, The Netherlands INT00025068 4.2.2.2.2

ネコ 静脈内 USA NL0037029 4.2.3.1.11

分布

蛋白結合 血漿：ラット，ウサギ，ネコ，イヌ，ヒト In vitro Organon, The Netherlands NL0046285 4.2.2.3.1 血球結合 赤血球：ラット，ウサギ，ネコ，イヌ，ヒト In vitro Organon, The Netherlands NL0047787 4.2.2.3.2 肝細胞取り込み ラット肝細胞（Sprague Dawley） In vitro Organon, The Netherlands NL0053972 4.2.2.3.3 組織分布 ラット（Wistar，Lister hooded） 静脈内 UK NL0056358 4.2.2.5.1 骨への分布 ラット（Wistar） 静脈内 Organon, The Netherlands INT00010275 4.2.2.3.4 骨への分布 幼若，若齢成熟又は高齢ラット（Wistar） 静脈内 Organon, The Netherlands INT00033724 4.2.2.3.5

2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表 （続き）

被験物質：sugammadex

試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 資料番号 ^a) 記載箇所

分布 （続き）

胎盤通過（単回及び反復投与） 妊娠ラット（Sprague Dawley） 静脈内 Organon, The Netherlands INT00025872 4.2.2.3.8 胎児全身オートラジオグラフィ 妊娠ラット（Sprague Dawley） 静脈内 UK INT00013814 4.2.2.3.9 胎盤通過 妊娠ウサギ（NZW） 静脈内 Organon, The Netherlands NL0054636 4.2.2.3.10 代謝

In vitro代謝 ラット肝細胞（Sprague Dawley） In vitro Organon, The Netherlands NL0053972 4.2.2.3.3

血漿，尿及び糞中代謝物 ラット（Wistar） 静脈内 UK NL0056358 4.2.2.5.1 血漿及び尿中代謝物 イヌ（ビーグル） 静脈内 UK NL0055283 4.2.2.5.2 排泄

排泄収支 ラット（Wistar） 静脈内 UK NL0056358 4.2.2.5.1

尿中排泄率 ラット（Wistar） 静脈内 Organon, The Netherlands INT00010275 4.2.2.3.4

排泄収支 イヌ（ビーグル） 静脈内 UK NL0055283 4.2.2.5.2

排泄収支 ヒト 静脈内 The

Netherlands

19.4.107試験 5.3.3.1.5

乳汁排泄 ラット（Sprague Dawley） 静脈内 Organon, The Netherlands NL0051934 4.2.2.5.3 薬物動態学的薬物相互作用

該当なし その他

該当なし

a) 特記した以外はGLP試験

2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験

被験物質：sugammadex 分析方法及びバリデーション試験の一覧表

試験の種類 動物種，試料 測定法 定量物質 施設 資料番号 当該測定方法を用いた試験 記載箇所

分析法バリデー ション

ラット，血漿 HPLC-MS Org 25969 Organon, Riom, France NL0027301 NL0028244（ラット2週間静脈内投与）

NL0043521（ラット4週間静脈内投与）

4.2.2.1.1

ラット，血漿 HPLC-MS Org 25969 Organon, The Netherlands INT00005927 INT00007462（ラット単回静脈内投与）

INT00029851（幼若ラット2週間皮下投与）

INT00038389（幼若ラット4週間投与）

4.2.2.1.2

ラット，血漿 HPLC-MS Org 48302 Organon, The Netherlands INT00006131 INT00007462（ラット単回静脈内投与） 4.2.2.1.3 ウサギ，血漿 HPLC-MS Org 25969 Organon, Riom, France NL0043948 NL0043447（ウサギ静脈内投与，生殖毒性） 4.2.2.1.4 イヌ，血漿 HPLC-MS Org 25969 Organon, Riom, France NL0026185 NL0034953（イヌ単回静脈内投与）

NL0026533（イヌ2週間静脈内投与）

4.2.2.1.5

イヌ，血漿 HPLC-MS Org 25969 Organon, The Netherlands INT00011930 INT00025068（イヌ3週間投与）

INT00035242（イヌ単回静脈内投与）

4.2.2.1.6

イヌ，血漿 HPLC-MS ロクロニウム Organon ,Riom, France NL0034322 NL0034953（イヌ単回静脈内投与） 4.2.2.1.7 イヌ，血漿 HPLC-MS ロクロニウム Organon, The Netherlands INT00018080 INT00035242（イヌ単回静脈内投与） 4.2.2.1.8 ネコ，血漿 HPLC-MS Org 25969 Organon, Riom, France NL0035463 NL0037029（ネコ単回静脈内投与） 4.2.2.1.9 ネコ，血漿 HPLC-MS ロクロニウム Organon, Riom, France NL0035463 NL0037029（ネコ単回静脈内投与） 4.2.2.1.9 薬理及び薬物動

態試験

モルモット HPLC-MS ロクロニウム Organon, Newhouse, UK INT000008139^a) INT000008139（モルモット静脈内持続投与） 4.2.1.1.1 a) 非GLP試験

2.6.5.3 薬物動態試験：単回投与後の吸収

被験物質：sugammadex

動物種 ラット ウサギ イヌ ヒト

投与方法 静脈内 静脈内 静脈内 静脈内

溶媒／投与形態 溶液 溶液 溶液 溶液

投与量 30 mg/kg 20 mg/kg 25 mg/kg 4 mg/kg

試料 血漿 血漿 血漿 血漿

定量物質 Org 25969 Org 25969 Org 25969 Org 25969

性別 雄 雌 雄 雌 雄 雌 男性 女性

AUC_inf（µg·h/mL） 75.9^ｂ） 48.7 － 100.5 134 127 40 40 NAUCinf（(µg·h/mL)/(mg/kg)） 2.53^ｂ） 1.62 － 5.02 5.17 4.91 10 10

C0（µg/mL） 1609^ｂ） 145 － 137 ^a) 252 232 50 50

NC0（(µg/mL)/(mg/kg)） 53.6^ｂ） 4.84 － 6.85 ^a) 9.73 9.00 12.5 12.5

t_1/2（h） 0.43 0.60 － 0.65 0.9 0.9 2 2

CL（L/h/kg） 0.40 0.62 － 0.20 0.19 0.21 0.10 0.10

V（L/kg） 0.24 0.53 － 0.19 0.25 0.26 0.18 0.18

資料番号 NL0043521 NL0043447 INT00025068 －

CTDにおける記載箇所 4.2.3.2.3 4.2.3.5.2.2 4.2.2.2.2 2.7.2

動物のデータは，投与量がヒト推奨臨床用量（4 mg/kg）に対する同等用量（体表面積に基づきアロメトリックスケーリング法により補正した投与量）に近い値のものについて概略の値を記載した．

ヒトのデータは母集団平均として算出された値（2.7.2）を記載した

－：実施せず．

a) 算出されたC0が初回測定時点における濃度（C0.08h）より低かったため，C0.08h又はNC0.08hを記載した．

b) 過大評価値

2.6.5.3.A 薬物動態試験：単回投与後の吸収 ラットにおけるOrg 25969及びOrg 48302の単回静脈内投与後の薬物動態

被験物質：sugammadex 資料番号：INT00007462 CTDにおける記載箇所：4.2.2.2.1 動物種 ラット／Wistar

溶媒／投与形態 溶液（ストック水溶液を必要に応じて生理食塩水で適宜希釈）

投与方法 単回静脈内投与

試料 血漿

定量物質 Org 25969及びOrg 48302

定量法 HPLC-MS

投与量（mg/kg） Org 25969： 120 Org 48302：

Org 25969： 500 Org 48302：

Org 25969： 2000 Org 48302：

性別（動物数） 雄（n = 2） 雌（n = 2） 雄（n = 2） 雌（n = 2） 雄（n = 2） 雌（n = 2） Org 25969

AUCinf（µg·h/mL） 156 175 665 744 4699 3581

NAUCinf（(µg·h/mL)/(mg/kg)） 1.30 1.45 1.33 1.49 2.35 1.79

C0（µg/mL） 411 500 1899 2109 7516 12626

NC₀（(µg/mL)/(mg/kg)） 3.42 4.16 3.80 4.22 3.76 6.31

t1/2（h） 0.37 0.44 0.45 0.72 0.50 0.46

CL（L/h/kg） 0.77 0.69 0.75 0.67 0.43 0.56

V（L/kg） 0.41 0.43 0.49 0.70 0.31 0.37

Org 48302

AUCinf（µg·h/mL） 12.7 13.9 54.4 62.8 438 339

NAUCinf（(µg·h/mL)/(mg/kg)） 1.76 1.93 1.81 2.09 3.65 2.82

C0（µg/mL） 36.1 68.5 174 178 759 1081

NC₀（(µg/mL)/(mg/kg)） 5.01 9.51 5.79 5.93 6.33 9.00

t1/2（h） 0.39 0.33 0.36 0.61 0.69 0.40

CL（L/h/kg） 0.57 0.52 0.55 0.48 0.27 0.35

V（L/kg） 0.32 0.25 0.29 0.42 0.27 0.21

2.6.5.3.B 薬物動態試験：単回投与後の吸収 ラットにおける[¹⁴C]-Org 25969及び[³H]-ロクロニウムの単回静脈内投与後の薬物動態

被験物質：sugammadex 資料番号：NL0056358 CTDにおける記載箇所：4.2.2.5.1 動物種 ラット／Wistar ラット／Wistar

溶媒／投与形態 溶液（生理食塩水） [³H]-ロクロニウム：溶液（生理食塩水）， Org 25969：溶液（生理食塩水）

投与方法 単回静脈内投与 単回静脈内投与

試料 血漿 血漿

定量物質 [¹⁴C]-放射能 [³H]-放射能

定量法 液体シンチレーション計数法 液体シンチレーション計数法

投与量（mg/kg） [¹⁴C]-Org 25969 ：8 （5 MBq/kg） [³H]-ロクロニウム：2 （8 MBq/kg） [³H]-ロクロニウム：2 （8 MBq/kg） Org 25969：8 ^a)

性別（動物数） 雄（n = 3） 雌（n = 3） 雄（n = 3） 雌（n = 3） 雄（n = 3） 雌（n = 3）

C0(µg eq/g) 32.40 44.25 3.594 3.461 3.566 3.245

AUClast (µg eq·h/g) 12.17 17.44 0.6252 0.6966 0.902 1.053

AUC_inf (µg eq·h/g)^b) 12.61 17.98 1.077 1.071 1.626 2.532

λZ (h^-1) ^b) 0.0477 0.0482 0.0127 0.0158 0.0138 0.0081

終末相 t1/2 (h) ^b) 15 14 55 44 50 85

初期相 t1/2 (t1/2α) (h) 0.25 0.24 0.11 ^b) 0.12 ^b) 0.16 0.17

CL (L/h/kg) ^b) 0.649 0.460 1.847 1.858 1.193 0.774

VSS (L/kg) ^b) 1.680 1.149 82.67 60.09 53.57 67.72

放射標識体の投与量については，放射能としての投与量を括弧内に示した．

a) [³H]-ロクロニウムの投与5分後に非標識Org 25969を投与した．

b) 消失速度定数が事前に設定した基準の下では求められなかった．消失速度定数及びこれを用いて算出したパラメータは概算値として示した．

2.6.5.3.C 薬物動態試験：単回投与後の吸収 モルモットにおけるロクロニウムの薬物動態に対するOrg 25969の影響

被験物質：sugammadex 資料番号：INT00008139 CTDにおける記載箇所：4.2.1.1.1

動物種 モルモット

溶媒／投与形態 ロクロニウム：溶液（生理食塩水）， Org 25969：溶液（生理食塩水）

投与方法 ロクロニウムを60分間持続点滴静脈内投与し，ロクロニウムの投与開始後30分からOrg 25969を30分間持続点滴静脈内 投与した．

試料 血漿

定量対象 ロクロニウム

定量法 HPLC-MS

投与量（nmol/kg/min） ロクロニウム：12

Org 25969：0

ロクロニウム：12 Org 25969：50

性別（動物数） 雄（n=6） 雄（n=6）

ロクロニウム投与開始後の各時点における血漿中ロクロニウム濃度

投与開始後30分（Org 25969投与直前） 460 ± 74 899 ± 497 投与開始後40分（Org 25969投与10分後） 520 ± 140 1379 ± 472 投与開始後50分（Org 25969投与20分後） 503 ± 163 1640 ± 563*

投与開始後60分（Org 25969投与30分後） 463 ± 98 1833 ± 501*

*：Org 25969投与開始前と比較して有意な変化（p<0.05，一元配置分散分析後にDuncan's new multiple range test で解析）

2.6.5.3.D 薬物動態試験：単回投与後の吸収 イヌにおける静脈内投与後のOrg 25969及びロクロニウムの薬物動態

被験物質：sugammadex 資料番号：NL0034953 CTDにおける記載箇所：4.2.3.1.9 動物種 イヌ／ビーグル

溶媒／投与形態 ロクロニウム：溶液（市販製剤），Org 25969：溶液（ストック水溶液を生理食塩水で適宜希釈）

投与方法 ロクロニウム：全投与量を3つのsub doseに分割し，30分間隔で3回静脈内投与した．

Org 25969：ロクロニウムの各投与2分後に静脈内投与した．

試料 血漿

定量対象 Org 25969及びロクロニウム

定量法 HPLC-MS

投与量（mg/kg） ロクロニウム：0

Org 25969：2.76（0.92×3）

ロクロニウム：0 Org 25969：27.6（9.2×3）

ロクロニウム：1.08（0.36×3） Org 25969：2.76（0.92×3）

ロクロニウム：1.08（0.36×3） Org 25969：27.6（9.2×3） 性別（動物数） 雄（n=2） 雌（n=2） 雄（n=4） 雌（n=3） 雄（n=2） 雌（n=2） 雄（n=4） 雌（n=4）

Org 25969：薬物動態パラメータ

C0（µg/mL）^a) 11.970 12.243 135.920 ± 22.112 178.035 ± 48.561 12.047 15.550 113.848 ± 20.123 149.429 ± 29.908 総AUC（µg·h/mL）^b) 8.364 8.613 97.905 ± 6.001 117.059 ± 22.599 8.141 10.024 88.458 ± 6.451 96.099 ^d） ロクロニウム：薬物動態パラメータ ^c)

C0（µg/mL） － － － － 3.971 ± 0.798 4.703 ± 0.463 5.782 ± 0.444 4.972 ± 1.011

AUC(0-1h)（µg·h/mL） － － － － 0.722 ± 0.143 0.861 ± 0.202 1.346 ± 0.104 1.328 ± 0.041

－： 該当せず

Org 25969及びロクロニウムの有効成分に関するパラメータを記載した．

a) 3回目投与後のC0．

b) 3回の投与におけるトータルのAUC： 総AUC ＝ AUC(0-29min) + AUC(30-59min) + AUC(60-120min) 又は AUC(0-29min) + AUC(30-59min) + AUC(60-118min)

c) 測定時点数が十分でなかったため初回及び2回目投与後の薬物動態パラメータは算出しなかった．AUC(0-1h)は3回目投与後から投与後1時間までのAUCを示す．なお，ほとんどの動物で最大濃 度（投与後1分における濃度）は3回の投与でほぼ同様の値であった．

d) n=2

2.6.5.3.E 薬物動態試験：単回投与後の吸収 イヌにおける静脈内投与後のOrg 25969及びロクロニウムの薬物動態

被験物質：sugammadex 資料番号：INT00035242 CTDにおける記載箇所：4.2.3.1.10 動物種 イヌ／ビーグル

溶媒／投与形態 ロクロニウム：溶液（市販製剤），Org 25969：溶液（ストック水溶液を必要に応じて生理食塩水で適宜希釈）

投与方法 ロクロニウム：全投与量を3つのsub doseに分割し，30分間隔で3回静脈内投与した．

Org 25969：ロクロニウムの各投与2分後に静脈内投与した．

試料 血漿

定量対象 ロクロニウム及びOrg 25969

定量法 HPLC-MS

投与量（mg/kg） 低投与量

Org 25969：0.92×3 ロクロニウム：0.36×3

中投与量 Org 25969：13×3 ロクロニウム：3.6×3

高投与量 Org 25969： 65×3 ロクロニウム： 18×3 性別（動物数） 雄（n=4） 雌（n=3） 雄（n=4） 雌（n=4） 雄（n=4） 雌（n=4）

ロクロニウム：薬物動態パラメータ

AUClast（µg·h/mL） 3.43 ± 0.50 3.61 ± 1.00 50.1 ± 7.00 50.4 ± 3.70 269.2 ± 40.1 293.8 ± 51.0 AUCall（µg·h/mL） 3.47 ± 0.48 3.62 ± 0.98 50.1 ± 7.00 50.4 ± 3.70 269.2 ± 40.1 293.8 ± 51.0 AUC_inf （µg·h/mL） 3.53 ± 0.50 3.70 ± 1.03 49.4 ± 4.73 ^a) 54.6 ± 6.07 302.5 ± 47.6 292.5 ^b) Cmax（µg/mL） 5.08 ± 0.778 5.23 ± 1.50 51.0 ± 8.04 53.9 ± 9.34 246 ± 71.8 380 ± 253 t1/2（h） 0.39 ± 0.04 0.45 ± 0.13 0.66 ± 0.12 ^a) 0.75 ± 0.26 0.99 ± 0.13 1.00 ^b) Org 25969：薬物動態パラメータ

AUC_last（µg·h/mL） 10.8 ± 1.58 15.7 ± 4.83 167.5 ± 28.5 184.6 ± 13.0 1002 ± 90.5 1059 ± 326 AUCall（µg·h/mL） 11.0 ±1.4 15.7 ± 4.83 167.5 ± 28.5 184.6 ± 13.0 1002 ± 90.5 1059 ± 326 AUCinf （µg·h/mL） 11.9 ±1.40 17.3 ± 4.96 176.1 ±28.4 ^a) 197.8 ± 16.7 ^a) 1143 ± 61.0 ^a) 1195 ± 367 Cmax（µg/mL） 13.6 ± 1.64 20.1 ± 6.94 193 ± 23.7 231 ± 56.8 1450 ± 421 1250 ± 394 t_1/2（h） 0.58 ± 0.07 0.73 ± 0.11 0.68 ± 0.07 ^a) 0.65 ± 0.10 ^a) 0.75 ± 0.04 ^a) 0.86 ± 0.21 平均値±標準偏差

a) n = 3，

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