第6章 結論
6.3 今後の展望
生体外で培養肝細胞の機能維持が可能な三次元培 養法を利用した肝臓シミュレータは， 動物実験代替 法開発についてはもちろんのこと， その他の研究分野への利用も期待される。 そこで， 今後の展望を以 下にまとめみた。
( 1 ) 薬物代謝研究としての肝臓シミュレータの今後の展望
少量の培養肝細胞を利用した肝臓シミュレータが確立されることによって， 実験動物の肝臓内の薬物 構造変換反応を評価できる。 しかしながら， 薬物は 生体内全体に分布するものであり， 本シミュレータ で、は薬物の肝臓以外で、の効果は評価で、きない。 今後 ， 本シミュレータと他の臓器モデルを組み合わせる ことによって生体全体の薬物動態を研究できるようになり， 多臓器シミュレータの開発が医薬品開発の 研究に大きく貢献するであろう(Fig.6-3・1)。 近年， 繁原ら77)によって培養細胞による腸管での薬物の吸 収モデルの開発が報告されており， 今後， さまざまな臓器モデルの組み合わせが期待されるところであ る。
また， 木来， 医薬品はヒトの薬物治療を目的に開発が行われる。 動物実験から薬物のヒトへの効果を 外挿できることが望ましいが， 動物実験の結果が必ずしもヒトへの効果を反映できるとは限らない。 ま た， 近年， 動物とヒトでは薬物構造変換機構が異な る場合があることが明らかとなり， 動物実験で、無効 とされた新規化合物がヒトには有効な化合物である かもしれないということがJ旨摘されはじめた。 さら に， ヒトにおいても， 人種間や個人間で薬物構造変 換機構が異なる場合が知られため 生体から少量の 肝細胞を得ることができれば人種あるいは個人に適した薬剤の選択および投薬計画を立てることができ る肝臓シミュレータが開発できるかもしれない。 このような理由から， 初代ヒト肝細胞を利用した肝臓 シミュレータの開発は， 近年医薬品開発の肝薬物代謝研究の評価法として最も期待されるものであり，
この開発は根木的な動物実験の代替法となると思われる(Fig.6-3-1)。 ヒト 細胞を使用 することには倫理 的な問題とかかわるが， )J干薬物代謝研究に必要とされる大多数の動物実験そのものを克服できる技術と してその意義は大きい。 肝臓は旺盛な再生が起こる臓器であり， 肝ガン等の病理部分を切除する際に少 亘の正常な肝組織を摘山しても生体に与える影響は ないといってもよい。 また， 少量の細胞を得ること ができれば月刊蔵シミュレータを開発することが可能であるO このため ヒト肝細胞を利用した肝臓シミュ レータの開発は， 可能であると考えられる。
近年， このような動向はすでにみられ， 米国ではFDA(Food and Drug Administration)が移植時に利用で きなくなったヒト)J干臓を薬物代謝研究に利用するこ とを推進している。 しかしながら， ヒト肝細胞の入 手できる機会は少ない。 得られた細胞を長期にわた り有効利用するには， 薬物代謝機能を維持できるよ計 養法が必要であり， スフエロイド培養法はその有効的な技術として期待できるだろう。
他の臓器モデル との組み合わせ
一レ一 一一一 一々/一
一多一 一臓一 一器一 一、ン一 一、ミ一 一ユ一 ヒト肝細胞を利用した肝臓シミュレータ
V
:生体全体の薬物動態を評:
価できるシミュレータ :
V
:動物肝細胞よりも有効な:
j薬物スクリーニング技術 (
Fig. 6-3-1 薬物代謝研究の肝臓シミュレータの今後の展開
( 2 )肝臓シミュレータの他分野への応用
本研究では， 肝細胞/スフエロイド培養法を利用した肝臓シミュレータ の機能を薬 物代謝機能に限定 し， 医薬品開発における肝薬物代謝研究の動物実験代替法への利用を検討-した。 しかしながら， 肝臓の 機能は約500種類を超えるといわれ， 薬物代謝機能はその一つである。 肝細胞/スフエロイ ド培養法は，
本研究で示した薬物代謝機能ばかりでなく， アルブミン合成能やアンモニア代謝能についても生体外で の肝特異的機能の維持が行える培養法 として報告されるため， 近年の最も優れた肝臓モデルと考えるこ とができる。 このため， 第l章ですでに述べたように， さまざまな肝特異的機能を研究するモデル実験 系としての利用が期待されるものである。
また， 木研究で確立された培養細胞の三次元培養法は， 生体外での高機能発現とその機能の長期間維 持に優れている。 今後， この培養法をさまざまな培養細胞に利用することによって， 有用物質の大量生 産や人工肝臓をはじめとするハイブリッド型人工臓器の開発への利用が期待されるものである。
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