他の従来型合成抗リウマチ薬，生物学的製剤や分子標的型合成抗リウマチ 薬と併用して使用する際，MTX の用量は，MTX 単剤治療の場合と同様に，
最大 16 mg/ 週まで使用できる．感染症リスクがある症例では生物学的製 剤併用時に MTX の減量を考慮してもよい．MTX をアンカーとした併用療 法を行っても効果不十分な場合は，MTX の増量も選択肢の 1 つである．
推奨
MTX 効果不十分例に対して分子標的型合成抗リウマチ薬併用は選択肢に なりうる．
推奨
第 3 章 用量・用法● 39 国内外で行われた MTX と csDMARD との併用試験における MTX 投与量は 8 〜 18.5 mg/ 週である（表 4）．国内試験では投与量の上限が8 mg/ 週であったことも あり海外に比べて少ない用量である．海外の試験では 10 〜 20 mg/ 週が使用され ており，単剤使用群と用量に差はなく，副作用発現頻度に差はない．
一方，主な生物学的製剤の海外臨床試験におけるMTX 投与量は12 〜 20 mg/ 週
（表 6），TOF の MTX 併用下での臨床試験では，投与量は 15 〜 20 mg/ 週であり，
これは海外の一般的な MTX 投与量である．本邦で MTX 高用量が承認された以降
■表 6 主な生物学的製剤臨床試験における MTX 投与量
生物学的製剤 臨床試験 MTX 投与量
MTX ＋生物学的製剤群 MTX 群
アバタセプト
（ABT）
ATTEST 試験 Schiff M, 2008
ABT ＋ MTX：16.5 mg/ 週
INF ＋ MTX：16.3 mg/ 週 MTX：16.6 mg/ 週 AGREE 試験
Wells F, 2011
ABT ＋ MTX：18.9 ± 3.2 mg/ 週 MTX：18.9 ± 3.4 mg/ 週
アダリムマブ
（ADA）
PREMIER 試験 Breedveld FC, 200652）
ADA ＋ MTX：16.3 mg/ 週 MTX：16.9 mg/ 週
エタネルセプト
（ETN）
TEMPO 試験 Klareskog L, 200453）
ETN ＋ MTX
：16.9 mg/ 週 （mean 1st year）
： 16.4 mg/ 週 （mean 2nd year）
MTX
：17.2 mg/ 週 （mean 1st year）
： 16.5 mg/週 （mean 2nd year）
トシリズマブ
（TCZ）
CHARISMA 試験 Maini RN, 200658）
MTX ＋ TCZ 2 mg
：（L：M：H ＝ 36.5：48.1：15.4 ％）
＋ TCZ 4 mg
：（L：M：H ＝ 34.7：49.0：16.3 ％）
＋ TCZ 8 mg
：（L：M：H ＝ 36：48：16 ％）
MTX：（L：M：H ＝ 34.7：
49.0：16.3 ％）
L ＝ 10 〜 12.5 mg/ 週，
M ＝ 15 〜 17.5 mg/ 週，
H ＝ 20 〜 25 mg/ 週
インフリキシマブ
（INF）
ASPIRE 試験 St. Clair E, 2004
MTX ＋ INF 3 mg：15.5 ± 7.6 mg/ 週
＋ INF 6 mg：14.9 ± 7.7 mg/ 週 MTX：15.1 ± 8.0 mg/ 週
ゴリムマブ
（GOL）
GO-BRFORE 試験 Emery P, 200956）
MTX ＋ GOL 50 mg：19.2 ± 2.35 mg/ 週
＋ GOL 100 mg：19.1 ± 3.31 mg/ 週 MTX：19.1 ± 2.73 mg/ 週
セルトリズマブ ペゴル
（CZP）
RAPID 2 試験 Smolen J, 2009
MTX ＋ CZP 200 mg：12.5 ± 3.6 mg/ 週
＋ CZP 400 mg：12.6 ± 3.7 mg/ 週 MTX：12.2 ± 3.3 mg/ 週 C-OPERA 試験
Atsumi T, 201610）
MTX ＋ CZP 200 mg：11.62 ± 2.95 mg/ 週 MTX：11.61 ± 2.68 mg/ 週
第
3章
に行われた C-OPERA 試験では MTX 群，MTX ＋セルトリズマブ ペゴル（CZP）
群ともに 11.6 mg/ 週であり，約 3 割の症例は 16 mg/ 週を併用していた10）．した がって，本邦の最大承認用量である16 mg/ 週使用下でも，生物学的製剤併用の忍 容性に問題はないと考えられる．生物学的製剤の有効性に関しては，ETN67）と ADA68）の本邦製造販売後調査（PMS）結果では，MTX 10 mg/ 週使用例の寛解率 が最も高かった．以上の成績から，生物学的製剤併用時には，MTX は単剤治療時 と同様に，16 mg/ 週まで使用が可能であり，その際に，十分量の MTX を併用し た方が高い有効性が期待できると考えられる．
しかし，臨床試験における生物学的製剤単剤治療とMTX と生物学的製剤併用治 療の副作用の発現頻度に有意差はないが，重症感染症は併用群でやや多い傾向が
ある52, 53）．また，MTX-naïve の早期 RA を対象に，ADA と MTX 併用の有効性と
安全性を MTX 2.5 mg/ 週，5 mg/ 週，10 mg/ 週，20 mg/ 週の 4 用量別に比較し たCONCERTO 試験の成績では，2.5 mg/ 週，5 mg/ 週治療群に比べて10 mg/ 週，
20 mg/ 週群の方が，著効例が多かったが，10 mg/ 週と 20 mg/ 週群の間に有意差 はなかった．一方，感染症，脱毛，消化管症状は用量依存性に増える傾向があっ たことから，MTX-naïve 症例に MTX と TNF 阻害薬併用で治療する場合，MTX 用量として 10 mg/ 週を選択肢として示唆している69）．したがって，MTX 12 mg/
週を超えて使用している症例で生物学的製剤を併用する場合 ，高齢者 ，副腎皮質 ステロイド，糖尿病，肺病変など他の感染リスクがある症例では，MTX の減量は 考慮してもよい．
生物学的製剤使用中のMTX 投与量の変更に関するエビデンスは多くないが，イ ンフリキシマブ（INF）効果不十分例において MTX 増量による有効例の報告があ る70）．また，MTX 高用量承認後の特定使用成績調査結果では，生物学的製剤を調 査前から使用していた症例において，MTX を 8 〜 10 mg/ 週以上へ増量した場合，
24 週後に DAS28 寛解症例は 15.7 ％から 35 ％に増加した26, 71）．この結果は，生 物学的製剤導入後でも，効果不十分であれば MTX の増量により，寛解が達成でき る症例がいることを示している．
第 3 章 用量・用法● 41 １） Williams HJ, et al : Comparison of low-dose oral pulse methotrexate and placebo in the
treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial. Arthritis Rheum, 28 : 721–730, 1985
2 ） Weinblatt ME, et al : Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 312 : 818–822, 1985
3 ） Furst DE, et al : Increasing methotrexate effect with increasing dose in the treatment of resis-tant rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 16 : 313–320, 1989
4 ） Schnabel A, et al : Tolerability of methotrexate starting with 15 or 25 mg/week for rheuma-toid arthritis. Rheumatol Int, 14 : 33-38, 1994
5 ） Pavy S, et al : Methotrexate therapy for rheumatoid arthritis:clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion. Joint Bone Spine, 73 : 388-395, 2006 6 ） Visser K, et al : Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate
in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Ini-tiative. Ann Rheum Dis, 68 : 1086-1093, 2009
7 ） Visser K & van der Heijde D : Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Ann Rheum Dis, 68 : 1094-1099, 2009
8 ） Mouterde G, et al : Optimizing methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: a systematic lit-erature review. Joint Bone Spine, 78 : 587-592, 2011
9 ） 柏崎禎夫，他：慢性関節リウマチに対する L-377（メトトレキサートカプセル）の至適投与量検討 試験．炎症，16：437-458，1996
10） Atsumi T, et al : The first double-blind, randomised, parallel-group certolizumab pegol study in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA, shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheum Dis, 75 : 75–83, 2016 11） Thompson RN, et al : A controlled two-centre trial of parenteral methotrexate therapy for
refractory rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 11 : 760-763, 1984
12） Hobl EL, et al : A randomized, double-blind, parallel, single-site pilot trial to compare two different starting doses of methotrexate in methotrexate-naïve adult patients with rheumatoid arthritis. Clin Ther, 34 : 1195-1203, 2012
13） Emery P, et al : Evaluating drug-free remission with abatacept in early rheumatoid arthritis:
results from the phase 3b, multicentre, randomised, active-controlled AVERT study of 24 months, with a 12-month, double-blind treatment period. Ann Rheum Dis, 74 : 19-26, 2015 14） Burmester GR, et al : Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a
randomised controlled trial. Ann Rheum Dis, 75 : 1081-1091, 2016
15） Smolen JS, et al : Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommenda-tions of an international task force. Ann Rheum Dis, 75 : 3-15, 2016
16） van der Heijde DM, et al : Prognostic factors for radiographic damage and physical disability in early rheumatoid arthritis. A prospective follow-up study of 147 patients. Br J Rheumatol, 31 : 519-525, 1992
17） Singh JA, et al : 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommenda-tions for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treat-ment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 64 : 625-639, 2012
18） Smolen JS, et al : EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis, 73 : 492-509, 2014
19） Suzuki Y, et al : Elevation of serum hepatic aminotransferases during treatment of rheuma-toid arthritis with low-dose methotrexate. Risk factors and response to folic acid. Scand J Rheumatol, 28 : 273-281, 1999
References
第
3章
20） Strand V, et al : Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med, 159 : 2542-2550, 1999
21） Grignor C, et al : Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet, 364 : 263-269, 2004 22） Verstappen SM, et al : Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis:
aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial). Ann Rheum Dis, 66 : 1443-1449, 2007
23） Yamanaka H, et al : Estimates of the prevalence of and current treatment practices for rheu-matoid arthritis in Japan using reimbursement data from health insurance societies and the IORRA cohort (I). Mod Rheumatol, 24 : 33-40, 2014
24） Seideman P : Methotrexate--the relationship between dose and clinical effect. Br J Rheu-matol, 32 : 751-753, 1993
25） Wegrzyn J, et al : Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 63 : 1232-1234, 2004
26） 「リウマトレックス
®
適正使用情報 Vol.21- 重篤な副作用および死亡症例の発現状況 -，- 特定使用成績調査の最終報告 -」，ファイザー株式会社，2015 年６月
27） Hoekstra M, et al : Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcuta-neous administration in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 31 : 645-648, 2004 28） Korber H,et al : Bioavailability and pharmacokinetics of methotrexate (MTX) and its
metabo-lite 7-hydroxy MTX after low dose MTX (25mg) in patients with chronic rheumatic diseases.
Arthritis Rheum, 35 Suppl : S142, 1992
29） Freeman-Narrod M, et al : Comparison of serum concentrations of methotrexate after var-ious routes of administration. Cancer, 36 : 1619-1624, 1975
30） Teresi ME, et al : Methotrexate bioavailability after oral and intramuscular administration in children. J Pediatr, 110 : 788-792, 1987
31） Bianchi G, et al : Methotrexate and Rheumatoid Arthritis: Current Evidence Regarding Sub-cutaneous Versus Oral Routes of Administration. Adv Ther, 33 : 369-378, 2016
32） Braun J, et al : Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum, 58 : 73-81, 2008
33） Schiff MH, et al : Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral metho-trexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis, 73 : 1549-1551, 2014
34） Hoekstra M, et al : Splitting high-dose oral methotrexate improves bioavailability: a pharma-cokinetic study in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 33 : 481-485, 2006 35） Katchamart W, et al : Canadian recommendations for use of methotrexate in patients with
rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 37 : 1422-1430, 2010
36） Rath T & Rubbert A : Drug combinations with methotrexate to treat rheumatoid arthritis.
Clin Exp Rheumatol, 28（Suppl 61) : S52-57, 2010
37） Dale J, et al : Combination therapy for theumatoid arthritis: methotrexate and sulfasalazine together or with other DMARDs. Nat Clin Pract Rheumatol, 3 : 450-458, 2007
38） Tugwell P, et al : Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheu-matoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group. N Engl J Med, 333 : 137-141, 1995
39） Marchesoni A, et al : Radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a 12-month randomized controlled study comparing the combination of cyclosporin and methotrexate
第 3 章 用量・用法● 43 with methotrexate alone. Rheumatology (Oxford), 42 : 1545-1549, 2003
40） Capell HA, et al : Combination therapy with sulfasalazine and methotrexate is more effective than either drug alone in patients with rheumatoid arthritis with a suboptimal response to sulfasalazine: results from the double-blind placebo-controlled MASCOT study. Ann Rheum Dis, 66 : 235–241, 2007
41） Dougados M, et al : Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, con-trolled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis, 58 : 220–225, 1999
42） Haagsma CJ, et al : Combination of methotrexate and sulphasalazine vs methotrexate alone:
a randomized open clinical trial in rheumatoid arthritis patients resistant to sulphasalazine therapy. Br J Rheumatol, 33 : 1049-1055, 1994
43） Haagsma CJ, et al : Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single com-ponents in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clin-ical trial. Br J Rheumatol, 36 : 1082-1088, 1997
44） Kremer JM, et al : Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double-blind, placebo-con-trolled trial. Ann Intern Med, 137 : 726–733, 2002
45） Lehman AJ, et al : A 48-week, randomized, double-blind, double-observer, placebo-con-trolled multicenter trial of combination methotrexate and intramuscular gold therapy in rheu-matoid arthritis: results of the METGO study. Arthritis Rheum, 52 : 1360-1370, 2005 46） Kremer JM, et al : Tacrolimus in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant
metho-trexate: a six-month, open-label study. Arthritis Rheum, 48 : 2763-2768, 2003
47） Kitahama M, et al : Efficacy of adjunct tacrolimus treatment in patients with rheumatoid arthritis with inadequate responses to methotrexate. Mod Rheumatol, 23 : 788-793, 2013 48） Ishiguro N, et al : Concomitant iguratimod therapy in patients with active rheumatoid
arthritis despite stable doses of methotrexate: a randomized, double-blind, placebo-con-trolled trial. Mod Rheumatol, 23 : 430-439, 2013
49） Hara M, et al : Safety and efficacy of combination therapy of iguratimod with methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: an open-label extension of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mod Rheu-matol, 24 : 410-418, 2014
50） Ichikawa Y, et al : Therapeutic effects of the combination of methotrexate and bucillamine in early rheumatoid arthritis: a multicenter, double-blind, randomized controlled study. Mod Rheumatol, 15 : 323-328, 2005
51） Nam JL, et al : Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic lit-erature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for the manage-ment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 73 : 516-528, 2014
52） Breedveld FC, et al : The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum, 54 : 26-37, 2006
53） Klareskog L, et al : Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind ran-domised controlled trial. Lancet, 363 : 675-681, 2004
54） van Riel PL, et al : Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to metho-trexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis, 65 : 1478-1483, 2006
55） Kameda H, et al : Continuation of methotrexate resulted in better clinical and radiographic outcomes than discontinuation upon starting etanercept in patients with rheumatoid arthritis:
第
3章
52-week results from the JESMR study. J Rheumatol, 38 : 1585-1592, 2011
56） Emery P, et al : Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with active rheuma-toid arthritis: twenty-four-week results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 60 : 2272-2283, 2009
57） Keystone EC, et al : Golimumab, a human antibody to tumour necrosisfactor a given by monthly subcutaneous injections,in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy:
the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis, 68 : 789-796, 2009
58） Maini RN, et al : Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum, 54 : 2817-2829, 2006
59） Dougados M, et al : Clinical, radiographic and immunogenic effects after 1 year of tocili-zumab-based treatment strategies in rheumatoid arthritis: the ACT-RAY study. Ann Rheum Dis, 73 : 803-809, 2014
60） Kaneko Y, et al : Comparison of adding tocilizumab to methotrexate with switching to tocili-zumab in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate:
52-week results from a prospective, randomised, controlled study (SURPRISE study). Ann Rheum Dis, 2016, annrheumdis-2015-208426. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208426 61） Jansen JP, et al : Comparative efficacy of biologics as monotherapy and in combination with
methotrexate on patient reported outcomes (PROs) in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to conventional DMARDs--a systematic review and network meta-anal-ysis. Health Qual Life Outcomes, 12 : 102, 2014
62） Buckley F, et al : Comparative Efficacy of Novel DMARDs as Monotherapy and in Combination with Methotrexate in Rheumatoid Arthritis Patients with Inadequate Response to Conventional DMARDs: A Network Meta-Analysis. J Manag Care Spec Pharm, 21 : 409-423, 2015
63） Lundquist LM, et al : Efficacy and safety of tofacitinib for treatment of rheumatoid arthritis.
World J Orthop, 5 : 504-511, 2014
64） van Vollenhoven RF, et al : Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis.
N Engl J Med, 367 : 508-519, 2012
65） van der Heijde D, et al : Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum, 65 : 559-570, 2013
66） Lee YH, et al : Comparative efficacy and safety of tofacitinib, with or without methotrexate, in patients with active rheumatoid arthritis: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatol Int, 35 : 1965-1974, 2015
67） Koike T, et al : Postmarketing surveillance of safety and effectiveness of etanercept in Japa-nese patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol, 21 : 343-351, 2011
68） Koike T, et al : Safety and effectiveness of adalimumab in Japanese rheumatoid arthritis patients: postmarketing surveillance report of 7740 patients. Mod Rheumatol, 24 : 390-398, 2014
69） Burmester GR, et al : Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomised CONCERTO trial. Ann Rheum Dis, 74 : 1037-1044, 2015 70） Ornetti P, et al : Increase in methotrexate dose in patients with rheumatoid arthritis who
have an inadequate response to infliximab. Ann Rheum Dis, 64 : 1379–1380, 2005
71） 「リウマトレックス
®
特定使用成績調査 関節リウマチに対して8mg/ 週を超える投与に関する調査-総括報告書」，ファイザー株式会社，2016 年 2 月