今や世界で爆発的な発展を示し始めたオートファ ジー．わが国ではまず酵母での遺伝学的解析から始まり 医学分野で大発展を遂げ始めているが，さらに植物やほ かの真核生物にも裾野が広がりつつある．この新しい流 れを踏まえて「広がるオートファジーの世界」と題した 本シリーズが始まるにあたり，「新しい分野」と見られ がちなオートファジーについて，まずはその歴史的な経 緯をたどることにより，若い読者にこの分野の奥深さと 広がりがあることを知っていただければありがたいと思 う．
科学研究の流れというものは，自分の専門に没入して いるとなかなか見えないものであるが，常に複数の流れ が同時に進んでいるものであり，それが時を経て技術の 発展や他分野からの影響，また時代の要請により，融合 したり離れていったりするものである．オートファジー に関しては本来細胞生物学の分野であるが，発見当初か ら「絶食による誘導」という栄養的刺激が最も代表的な ものであり，当時の「不足の栄養学」という大きな課題 と響き合うものがあり，したがって，ここでは栄養学と オートファジーの展開を軸にたどってみることとする．
そして，今や「過剰の栄養学」の時代となって久しく，
さらには高齢社会を迎えて老化・寿命が大きな課題と なった時代に，このオートファジーと栄養的接点が再び 新たなる貢献を期待されているように思われる．なお，
オートファジーの研究史について，特にATG以前のも
のについては，よりきめの細かい読み物として上野の文 献を参照していただきたい（1）
．
タンパク質栄養学とターンオーバー
20世紀前半は栄養学の全盛時代であった．脚気（ビ タミンB1）
，くる病（ビタミンD） ，壊血病（ビタミン
C）など何世紀にもわたる悲惨な疾病の問題がこれらビ タミンの発見により解決された．また，必須アミノ酸の 発見とともにそれらのヒトでの要求量の決定がなされて きた．そして，二度の世界大戦を経た人類にとって世界 的な栄養不良，タンパク質欠乏の問題は依然緊急の解決 を要する大きな課題であった．この栄養問題を語るうえ で，まずNavin Scrimshawを外すわけにはいかない（2）．
Scrimshawは第2次世界大戦後の特に途上国の健康問題 に取り組み，はじめ中米グアテマラでのクワシオコール とマラスムスの研究と実践を通じて途上国での栄養と感 染の問題を指摘した．そして，その成果をもってMIT に招かれ，そこに食料栄養学科を開いて国連を舞台に途 上国の栄養問題の解決を図っていった．また，当時良質 な食料タンパク質の供給の問題に遭遇し，途上国でのタ ンパク質栄養の改善として小麦へのリジン添加の重要性 の指摘をはじめ，国連を通じてのインドやタイ，パキス タンでの実践活動を行った．その実に広範かつ精力的な 活 動 はMIT退 職 後 もInternational Nutrition Founda-セミナー室
広がるオートファジーの世界-1オートファジーの歴史と栄養学
門脇基二
新潟大学大学院自然科学研究科（農学部）
tion（3） を創設し，95歳になるまで続けられた（2013年 逝去）
．
そのScrimshawの活動を学問的側面から支えたのが Hamish Munroである（4）
．彼はその天才を買われて英国
グラスゴーから米国MITに移り，栄養学と黎明期の分 子生物学を結びつける膨大な研究を行い，その成果を当 代一流の研究者たちとともにMammalian Protein Me-tabolism全4巻 （1964, 1969, 1970） に結実させた（5〜8）
．
つまり，タンパク質の消化吸収から始まり，タンパク質 の合成と分解，アミノ酸代謝からその排泄に至るまで，当時最先端のレベルで驚くほど広範囲の代謝論を展開し て見せたのである．トレーサーキネティクスや分析法な ども包含している．筆者は学生時代にこの本に接したと き，ここにはまさしく19世紀のリービッヒの時代から の欧米の学問が脈々と受けつがれており，生命とは何か 連載開始にあたって：広がるオートファジーの世界
食品会社の企業研究者に転身し，日本農芸化学会年次大 会への参加や『化学と生物』に目を通す機会が多くなって きているなか，小生が院生・ポスドク時代に夢中になって 研究したオートファジーの話題が少ないことに少し物足り なさを感じていました．オートファジーは，すべての真核 生物に保存された生命活動に欠くことのできないシステム です．あまりにも基礎的な生命システムであるがゆえに，
農芸化学分野での応用研究にまでに至っていないのが現状 なのかもしれません．とはいえ，1990年代に酵母でオー トファジー遺伝子群が同定されてから，オートファジー研 究は爆発的に進展していますので，どのような分野の研究 者であれ注目に値すると思います．オートファジーの生理 的役割は，①飢餓環境での分解・栄養リサイクルによる生 命維持機能と②細胞内品質管理・浄化機能の2つに大別さ れます．近年，後者の機能の重要性が多く報告されてきて おり，その機能破綻が神経変性疾患やクローン病といった 疾患を惹起させることが明らかになりつつあります．ま た，カロリー制限によって寿命が延びる現象も，オート ファジーが関与していると言われています．
偶然にも，本企画が立ち上がった2013年は，オート ファジーの認知が飛躍的に上昇した年になりました．小生 の恩師である大隅良典教授（東京工業大学）と憧れの先輩
である水島昇教授（東京大学）の両先生がトムソン・ロイ ター引用栄誉賞に選出され，ノーベル医学生理学賞の有力 候補者として脚光を浴びたからです（私信ですが，大隅研
究室には多くの記者が待機していたそうです）
．残念なが
ら，2013年のノーベル医学生理学賞は細胞内小胞輸送の RothmanとSchekmanに授与されましたが（この受賞は 当然でしょう．2002年のラスカー賞受賞から10年経過し
ているので，やっと受賞されたかといった感じです）
，お
そらく近い将来，両先生はオートファジー研究でノーベル 医学生理学賞を受賞されるのではないでしょうか．そのと き，農芸化学の分野でもオートファジーの研究が進み，さ まざまなフィールドで応用されていることを期待していま す．オートファジー研究は日本発の研究といっても過言で はありません．本企画が，農芸化学分野の多くの若手研究 者の目に止まり，本分野でのオートファジー研究の活性化 のきっかけになれば幸甚です．
最後に，本企画を実現するにあたり，貴重なご助言をく ださった大隅良典先生とご多忙にもかかわらず快く執筆を 引き受けていただいた諸先生方に，厚く御礼を申し上げま す．
（桐浴隆嘉，キリン株式会社R&D本部基盤技術研究所）
図1■
Navin Scrimshaw
（1918‒2013）図
2
■Hamish N. Munro
（1915‒1994）についての栄養代謝的側面からの奥深い知の営みがあ り，その大きさに圧倒されたものである．この書物はそ の後のこの分野のバイブルとして君臨し，いまだにその 雄大な概念的枠組みでこれを凌駕するものはない．そし て，そこで最大の課題となっていたのが体タンパク質の ターンオーバーであり，タンパク質合成とタンパク質分 解の機構が議論されると同時に，それぞれが全く異なる 機構にもかかわらず生体内で調和した絶妙な調節を受け ていること，そしてその調節機構とは一体どういうもの なのかが大きな課題であった．
タンパク質のターンオーバーは，今や栄養学では古典 中の古典となった感のある Rudolf Schoenheimer によ る概念である （1942）（9） が，これは，食品から入ったタ ンパク質は身体の代謝と不可分に挙動をともにし，ダイ ナミックに行き来している．言い換えると，身体は食物 を燃焼させる（外側の）装置であるだけでなく，身体自 体が食物（タンパク質）を材料として作り替えられてい るという．これは，より古典的な考え，「健康な身体は 窒素バランスを維持する」という考えの基礎となるもの である．窒素バランスはあくまでも体の内外での体窒素 の収支であり，体内での動きはブラックボックスとして 一切関知しない．ここで初めて，体の中で体窒素の大部 分を占めるタンパク質の合成と分解のバランスが具体的 に各臓器でどのように動き，精妙に調節されているかを 問題にするようになったのである．
その後，生体内での合成機構については詳細な解明が なされ，その測定法も生み出されて数多くの研究が出て 進歩してきたが，分解についてはその仕組みそのものが 不明で，かつ での直接的測定法がないこともあ り，ほとんど議論が進まなかった．1978年，英国の
Waterlowらはそれまでのターンオーバーの議論につい て，動物とヒトでの考え方， と での測定 法の長所短所，そして肝臓や筋肉組織や体全体での代謝 とその調節について初めて体系的に議論した（10）
．その
後十数年を経て，Waterlowはその25年に及ぶ集大成の 総説において，ヒトにおける体全体での代謝回転は合成 系よりもなぜかむしろ分解系による調節が多いと述べて いる（11） （この時点でもなお，正確な測定法の欠如で自 分たちのデータが正しいかどうかと述懐しているが）．
以上の流れからわかるように，生体における細胞内分 解系としてリソソームが発見されたのは1960年頃であ るが，タンパク質分解が体タンパク質の代謝回転に中枢 の役割を担う機構として浮かび上がってくるまで実に 40年近くかかったことになる．その間，われわれはプ ロテアソームという今ひとつの仕組みを見つけ出しては いるが．
リソソームの発見とオートファジー
さて，1950年代の後半，Novikoffらはミトコンドリア を含む二重膜をもつ細胞内構造体として “Dense body”
を提案した．そして，それはリソソーム酵素を含むこと も観察した．そして，リソソームの発見者であるde Duve（1974年にノーベル賞受賞）は1963年，自己の構 成成分を分解する細胞内過程として初めてオートファ ジーという言葉を導入した（12） （彼はその後ヘテロファ ジーも提案したが，そちらはエンドサイトーシスやファ ゴサイトーシスとして発展し，細胞内輸送の研究として 展開がはるかに先行し，1999年と2013年のノーベル賞 につながっている）
．そして，彼らは絶食した肝臓で，
グルカゴンにより誘導されるオートファジーを観察し た．
ところが，この顕微鏡で観察されるオートファジーは 病態時に顕著な像が観察されることから，初期において
図3■
Rudolf Schoenheimer
（1898‒1941） 図4■Christian de Duve
（1917‒2013）はむしろ病理学的な対象とみなされていた．けれども，
少しずつ，このホルモンによるオートファジーの調節が あること（グルカゴンによる促進とインスリンによる抑 制）が，正常な細胞活動の現象としてのオートファジー という考え方が定着していくこととなる．そして，食事 摂取によりオートファジーが抑制され，絶食により促進 されることが観察された．この，特に絶食によるオート ファジー亢進とアミノ酸による抑制について詳細な調節 論が展開された．三大栄養素のなかではアミノ酸だけが 顕著な生理作用を示した．当時は，この分野における二 大 ボ ス は Glenn E. Mortimore （ア メ リ カ） と Per O.
Seglen（ノルウェー）であった．Mortimoreは生理学者 であり，60年代始めからいわゆる肝臓灌流法という当 時最も生理的な実験法を作り出した一流の研究者であ る．一方のSeglenは細胞培養法の草分けの一人で，70 年代に特に単離肝細胞および初代肝細胞培養法を確立し た大物である．その二人がともに肝臓でのタンパク質分 解をテーマに競っていたのだから，なにか符合するとこ ろがあったのだろうか．彼らはともに膨大な仕事をした が，今から見ると，結局は最もオートファジーの活発な 臓器である肝臓を用いて，その調節論を展開していっ た．Mortimoreは，肝臓においては正常な生理状態にお いてオートファジーが非選択的でバルクなタンパク質分 解を担う一番主要な経路であることを当時の限られた技 術レベルにおいて実に精密に定量的に証明した（13）
．
Seglenはほぼ同様な結論を細胞系で証明した．彼の大 きな貢献は初めてオートファジーの特異的阻害剤として 3-メチルアデニンを見つけだしたことであろう（14）．彼
らはともに，特にホルモンとアミノ酸による生理的な調 節の詳細を緻密に追求した．彼らが最終的に行き着いた ところはアミノ酸によるオートファジーの調節である．当時はタンパク質分解とオートファジーは必ずしもイ コールではなく，分子的な機構の詳細は全くわからず，
細胞内におけるタンパク質分解の機構としてオートファ ジーがどれほどの寄与をするものか，コンセンサスは得 られていなかった．その分子機構解明の糸口は，わが国 の大隅教授グループの遺伝学的アプローチの成功による
（1993年）
．また，栄養素であるアミノ酸が，栄養素と
して，つまりタンパク質代謝の素材として細胞内に供給 されるというだけでなく，それがまるでホルモンのよう に独自のシグナル経路をもって調節機能をもつという考 え方は，90年代半ばまでは誰も考えなかった（15）．そし
て，よ う や く ア ミ ノ 酸 が シ グ ナ ル 経 路（今 で 言 う mTORC1経路）をもつらしいという考えは，1995年の Meijerらの報告を口火とする（16）．ここにきて，栄養学
と内分泌学の融合が起こり始めてきたと言えよう．
その後のオートファジーの分子機構解明の爆発的発展 は大隅グループの活躍によるが，それはよそに譲りた い．こうして長い間，オートファジーは専らタンパク質 分解の機構として把握されてきた．けれども，現在では それをはるかに越える生物学的な現象として，姿を現し つつある．代謝面でも今や核酸の代謝や脂質・糖質代謝 にも関与し，生物学的にも発生から始まり，新生児，成 長，免疫，がん，糖尿病，神経疾患，老化にも関与し，
ほぼあらゆる生命活動にかかわることが明らかになりつ つある．実に隔世の感がある．
オートファジー，寿命，そして再び栄養学
個体の老化と寿命の問題は栄養学の大目標である．こ れまでで最も効果的な老化抑制法が食事制限（カロリー 制限）であるということは霊長類に至るまでよく知られ ている（17） が，そのメカニズムについてはまだよくわ かっていない．近年ようやく科学のメスが入りつつある とは言うものの，不老長寿という人類永遠の夢はまだま 図
5
■Glenn E. Mortimore
（1925‒）図6■
Per O. Seglen
（1943‒）だ先である．最近，寿命の延長とオートファジーが関係 するらしいということが言われるようになった（18, 19）
．
老齢動物ではオートファジーが低下すること，また，色 素リポフスチンの蓄積したリソソームの増加，ユビキチ ン化タンパク質を含む封入体の形成，ミトコンドリアの 機能障害や活性酸素の増加，カルボニル化やニトロ化に よる酸化タンパク質の蓄積亢進など，次々と知られるよ うになった．また，オートファジーがかかわる疾患（神 経変性疾患，がん，心不全，糖尿病，免疫低下）は，い ずれも老化との関連性が高い疾患であると言われる．け れども，オートファジーと寿命延長の関係が真に因果関 係があるのか，単なる相関なのかはっきりしない．けれ ども近年，さまざまなモデルでオートファジー欠損動物 では寿命が短くなることも証明されてきており，可能性 はますます強くなりつつある．加齢により変性タンパク質や異常ミトコンドリアなど の蓄積が起こり，その異常ミトコンドリアからの活性酸 素 （ROS） の増加が老化による細胞障害を加速すると考 えられる．つまりオートファジーの細胞内の浄化機能が 加齢によって低下することが老化の原因の一つではない かとも言われる．また，近年長寿遺伝子と言われるサー チュインSirtuins（NAD依存性ヒストン脱アセチル化 酵素）がオートファジーと関係するという証拠がでるに 及び，アセチル化‒脱アセチル化も調節に関与するとい うことが明らかになってきた（20）
．また，レスベラト
ロールという抗酸化剤が寿命に関係し，かつオートファ ジーを調節することが示されてきた（21）．かなり多くの
証拠がオートファジーと寿命が関係しているらしいこと を指し示している．もし，オートファジー制御が本当に老化に良い影響を 与えるとすれば，そのターゲットを意識した毎日の食生 活によるコントロールが万人にとって最も経済的であり かつ有効であることは容易に推察される．近年，食品成 分にオートファジーを調節する因子を探索する流れも生 まれつつある（22）
．特にビタミンCやE
（23），EGCGなど，
いわゆる抗酸化成分の多くにオートファジーを促進する 効果が続々と見つかり始めている．ただし，これら酸化 ストレスに関係する因子がどのようにして作用するかは 意外に単純ではなさそうである．
まとめ
以上，オートファジーの理解の発展を栄養学的視点か ら眺めてきた．すでに超高齢社会に突入しているわが国 において，高齢者の健康寿命（介護を必要としない自立
して生活できる生存期間）をいかに延ばすかということ は国民一人ひとりの幸福を追求するうえでも，国の財政 問題を解決するうえでもたいへん重要な課題である．
オートファジー研究が，そういった現代の最先端課題に 応えうることを期待している．
文献
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23） M. R. Karim, S. Fujimura & M. Kadowaki : , 394, 981 （2010）.
プロフィル
門脇 基二（Motoni KADOWAKI）
＜略歴＞1975年東京大学農学部農芸化学 科卒業／1979年同助手／1990年アメリカ 合衆国ペンシルベニア州立大学医学部研究 員／1993年新潟大学農学部助教授／1998 年同教授／2007年同自然科学系副学系長，
同地域連携フードサイエンスセンター長／
2014年同副学長＜研究テーマと抱負＞長 年のテーマであるオートファジーの栄養的 調節機構を続けること．また，新潟なの で，米の新しい機能を見つけることを試み ている．いつかこの2つが融合すると良い と期待している＜趣味＞本を集めること
（そして時々読むこと）
桐浴 隆嘉（Takayoshi KIRISAKO）
＜略歴＞2001年総合研究大学院大学生命 科学研究科修了／同年学術振興会特別研究 員PD／2002年大阪市立大学大学院医学研 究科助手／2008年キリンビール株式会社 入社＜研究テーマと抱負＞お客様の健康増 進に寄与できる商品の開発を目指していま す＜趣味＞妻とたまに街をぶらっと散歩す ること
