剤
形
規 格 ・ 含 量
一
般
名
開発・製造販売・
提携・販売会社名
担当者の連絡先・
電 話 番 号 ・
F
A
X
番
号
製造販売承認年月日
薬価基準収載年月日
発 売 年 月 日
製造販売承認年月日
薬価基準収載年月日
発 売 年 月 日
：2006年（平成18年）2月27日
：2006年（平成18年）6月 9日
：1988年（昭和63年）8月23日
（旧販売名）点鼻液剤
１瓶10mL中ブセレリン酢酸塩15.75mg
（ブセレリンとして15mg）含有
和名：ブセレリン酢酸塩（JAN）
洋名：buserelin acetate（JAN）
本IFは2009年7月改訂の添付文書の記載に基づき作成した。販 売：持田製薬株式会社
製造販売元：サノフィ･アベンティス株式会社
医薬品インタビューフォーム
日本標準商品分類番号 872499
日本病院薬剤師会のIF記載要領（1998年9月）に準拠して作成
＃＃2009年 9 月改訂 ＃2009年 5 月改訂 ＃ ＃ 処方せん医薬品 ＃＃（ブセレリン酢酸塩製剤）
ＧｎＲＨ誘導体製剤
IF利用の手引きの概要
−日本病院薬剤師会−
1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯 当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者（以下、MRと略す）等にインタビューし、当 該医薬品の評価を行うのに必要な医薬品情報源として使われていたインタビューフォームを、 昭和63年日本病院薬剤師会（以下、日病薬と略す）学術第2小委員会が「医薬品インタビュー フォーム」（以下、IFと略す）として位置付けを明確化し、その記載様式を策定した。そして、 平成10年日病薬学術第3小委員会によって新たな位置付けとIF記載要領が策定された。 2. IFとは IFは「医療用医薬品添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必 要な医薬品の適正使用や評価のための情報あるいは薬剤情報提供の裏付けとなる情報等が集約 された総合的な医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬 品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。 しかし、薬事法の規制や製薬企業の機密等に関わる情報、製薬企業の製剤意図に反した情報 及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない。 3. IFの様式・作成・発行 規格はA4判、横書きとし、原則として9ポイント以上の字体で記載し、印刷は一色刷りとする。 表紙の記載項目は統一し、原則として製剤の投与経路別に作成する。IFは日病薬が策定した「IF 記載要領」に従って記載するが、本IF記載要領は、平成11年1月以降に承認された新医薬品から 適用となり、既発売品については「IF記載要領」による作成・提供が強制されるものではない。 また、再審査及び再評価（臨床試験実施による）がなされた時点ならびに適応症の拡大等がなさ れ、記載内容が大きく異なる場合にはIFが改訂・発行される。 4. IFの利用にあたって IF策定の原点を踏まえ、MRへのインタビュー、自己調査のデータを加えてIFの内容を充実さ せ、IFの利用性を高めておく必要がある。 MRへのインタビューで調査・補足する項目として、開発の経緯、製剤的特徴、薬理作用、臨 床成績、非臨床試験等の項目が挙げられる。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事 項に関しては、当該医薬品の製薬企業の協力のもと、医療用医薬品添付文書、お知らせ文書、 緊急安全性情報、Drug Safety Update（医薬品安全対策情報）等により薬剤師等自らが加筆、整 備する。そのための参考として、表紙の下段にIF作成の基となった添付文書の作成又は改訂年 月を記載している。なお適正使用や安全確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国 での発売状況」に関する項目等には承認外の用法・用量、効能・効果が記載されている場合があ り、その取扱いには慎重を要する。目 次
!. 概要に関する項目
1. 開発の経緯 ………1 2. 製品の特徴及び有用性 ………1@. 名称に関する項目
1. 販売名 ………3 2. 一般名 ………3 3. 構造式又は示性式 ………3 4. 分子式及び分子量 ………3 5. 化学名（命名法）………3 6. 慣用名、別名、略号、記号番号 ………3 7. CAS登録番号 ………3#. 有効成分に関する項目
1. 有効成分の規制区分 ………4 2. 物理化学的性質 ………4 3. 有効成分の各種条件下における安定性 ………5 4. 有効成分の確認試験法 ………5 5. 有効成分の定量法 ………5$. 製剤に関する項目
1. 剤 形 ………6 2. 製剤の組成 ………6 3. 用時溶解して使用する製剤の調整法 ………6 4. 懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 ………6 5. 製剤の各種条件下における安定性 ………7 6. 溶解後の安定性 ………7 7. 他剤との配合変化（物理化学的変化）………7 8. 混入する可能性のある夾雑物 ………7 9. 溶出試験 ………7 10. 生物学的試験法 ………7 11. 製剤中の有効成分の確認試験法 ………7 12. 製剤中の有効成分の定量法 ………7 13. 力 価 ………7 14. 容器の材質 ………8 15. 刺激性 ………8 16. その他 ………8%. 治療に関する項目
1. 効能又は効果 ………9 2. 用法及び用量 ………9 3. 臨床成績 ………9^. 薬効薬理に関する項目
1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ………14 2. 薬理作用 ………14&. 薬物動態に関する項目
1. 血中濃度の推移・測定法 ………16 2. 薬物速度論的パラメータ ………17 3. 吸 収 ………17 4. 分 布 ………17 5. 代 謝 ………18 6. 排 泄 ………19 7. 透析等による除去率 ………19*. 安全性（使用上の注意等）に関する項目
1. 警告内容とその理由 ………20 2. 禁忌内容とその理由 ………20 3. 効能・効果に関連する使用上の注意とその理由 ………20 4. 用法・用量に関連する使用上の注意とその理由 ………20 5. 慎重投与内容とその理由 ………20 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 ………21 7. 相互作用 ………23 8. 副作用 ………23 9. 高齢者への投与 ………32 10. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 ………32 11. 小児等への投与 ………32 12. 臨床検査結果に及ぼす影響 ………32 13. 過量投与 ………32 14. 適用上及び薬剤交付時の注意（患者等に留意すべき必須事項等）………33 15. その他の注意 ………33 16. その他 ………33(. 非臨床試験に関する項目
1. 一般薬理 ………34 2. 毒 性 ………35). 取扱い上の注意等に関する項目
1. 有効期間又は使用期限 ………38 2. 貯法・保存条件 ………38 3. 薬剤取扱い上の注意点 ………38 4. 承認条件 ………38 5. 包 装 ………38 6. 同一成分・同効薬 ………38 7. 国際誕生年月日 ………38 8. 製造販売承認年月日及び承認番号 ………38 9. 薬価基準収載年月日 ………38 10. 効能・効果追加、用法・用量変更追加等の年月日及びその内容 ………38 11. 再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 ………39 12. 再審査期間 ………39 13. 長期投与の可否 ………39 14. 厚生労働省薬価基準収載医薬品コード ………39 15. 保険給付上の注意 ………39_. 文 献
1. 引用文献 ………40 2. その他の参考文献 ………40+. 参考資料
主な外国での発売状況 ………41)#. 備 考
その他の関連資料 ………42概要に関する項目
!
1. 開発の経緯 2. 製品の特徴及び有用性 ブセレリン酢酸塩（スプレキュア®点鼻液0.15％）はドイツ連邦共和国ヘキスト 社（現サノフィ･アベンティス 株式会社）において、1974年Geigerらにより合成 に成功し、開発した視床下部ホルモンGnRH誘導体である。 GnRHの6位及び10位のglycineをそれぞれt-butyl-D-serine及びethylamideに 置換してGnRH受容体との親和性及び結合後の安定性を高めた薬剤である。 国内においては、1984年以来、本剤の子宮内膜症に対する臨床効果と安全 性を検討し、1988年6月に承認され、8月発売となった。また、中枢性思春期 早発症に対しても1984年以来臨床検討を実施し、1990年6月適応症追加承 認となった。 子宮筋腫に対しても1987年以来臨床検討を実施し、1992年3月に適応追加 承認となった。 本剤は投与初期に、一過性にゴナドトロピン及び性ホルモンの分泌を刺激 するが、反復投与によりゴナドトロピン及び性ホルモンの産生、分泌を抑制 する。子宮内膜症に対しては病巣の縮小、消失を導き、子宮筋腫に対して は筋腫の縮小並びに過多月経、下腹痛、腰痛及び貧血の改善を導き、中枢 性思春期早発症に対しては二次性徴及び骨成熟の進行を抑制する。 ●日本で初めてのGnRH誘導体ペプチドである。 ●下垂体GnRH受容体のダウンレギュレーションによりエストロゲン抑制作用 を示す（ラット）。 ●副作用発現率は、16.8％（1,336例／7,935例）。 主な副作用は、ほてり426件（5.4％）、肩こり343件（4.3％）、頭痛309件 （3.9％）、不正出血232件（2.9％）であった。（再審査結果時） 重大な副作用として、ショック、アナフィラキシー様症状、うつ症状、脱毛、 狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、血小板減少、白血球減少、不正出血、卵巣の う胞破裂、肝機能障害、黄疸、糖尿病の発症又は増悪が報告されている。 ●骨塩量への影響が認められる。 1. 子宮内膜症 a子宮内膜症に基づく下記自覚症状、及び他覚所見を改善する。 ・月経困難症、下腹痛、腰痛の改善 ・ダグラス窩の硬結、子宮可動性の改善及び卵巣腫瘤の縮小 s投与終了後、性周期は回復する。 d子宮内膜症に基づく不妊の妊孕能を高める。2. 子宮筋腫 a初めて子宮筋腫に対する効能・効果をもった薬剤である。 s手術までの保存療法として過多月経・下腹痛・腰痛・貧血を改善する。 d過多月経・下腹痛・腰痛の自覚症状の改善は投与終了後24週まで維持 される。 f貧血は改善され、投与終了後8週までHb値の改善状態は維持される。 g子宮筋腫を30∼60％縮小させ、その効果は、投与終了後8週まで維持 される。 h粘膜下筋腫の場合には出血症状を増悪することがある。 3. 中枢性思春期早発症 a思春期早発症治療剤として、日本で最初のGnRH誘導体ペプチドであ る。 s下垂体GnRH受容体のダウンレギュレーションにより、性ホルモン抑制 作用を示す。 d二次性徴・身長増加・骨成熟の進行を抑制し、有効性が確認されてい る。
スプレキュア®点鼻液0.15％
Suprecur®nasal solution 0.15%
治療効果（cure）が優れている（Super）。
ブセレリン酢酸塩（JAN）
buserelin acetate（JAN） buserelin（INN）
〔H-5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(t-C4H9)-Leu-Arg-Pro-NHC2H5･CH3COOH〕
分子式：C60H86N16O13・C2H4O2
分子量：1299.48
5-Oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-O-tert -butyl-D-seryl-L-leucyl-L-arginyl-N -ethyl-L-prolinamide monoacetate
（IUPAC命名法による） 治験番号：Hoe766 68630−75−1
@
名称に関する項目
1. 販売名 a 和 名 s 洋 名 d 名称の由来 2. 一般名 #a 和 名（命名法） s 洋 名（命名法） 3. 構造式又は示性式 4. 分子式及び分子量 5. 化学名（命名法） 6. 慣 用 名 、別 名 、略 号 、 記号番号 7. CAS登録番号 C HN HN NH N CH CH2 CH2 CH2 CH3 C O CH CH3 CH3CH3 CH2 C H2N NH NH H3C OH CH2OH C O NH NH CH C O NH CH C O NH CH C O NH CH CH2 CH2 CH2 CH2 C O NH CH C O NH CH2CH3CH3COOH C O NH CH C O N C O O有効成分に関する項目
##1. 有効成分の規制区分 2. 物理化学的性質 a 外観・性状 s 溶解性 d 吸湿性 f 融点（分解点）、沸点、 凝固点 g 酸塩基解離定数 h 分配係数 劇薬、処方せん医薬品 白色∼微黄白色の粉末又は塊である。 水にやや溶けやすく、メタノール又はエタノール（95）にやや溶けにくく、ジエ チルエーテルにほとんど溶けない。 本品は吸湿性である。 各相対湿度下における吸湿率を下図に示す。 本品は非晶質で、融点は観察されない。 該当資料なし 該当資料なし#
溶 媒 本品1gを溶かすのに要する溶媒量（mL） 水 メタノール エタノール（95） ジエチルエーテル クロロホルム 5.0∼14.0 28.0∼52.0 40.0∼90.0 10000以上 10000以上 表Ⅲ−1. 溶解性 相対湿度 15 （％） 10 5 0 0 50 100（％RH） 吸 湿 率 図Ⅲ−1. 各相対湿度下での吸湿性j その他の主な示性値 3. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下における安定性 4. 有効成分の確認試験法 5. 有効成分の定量法 1. 吸光度：Ｅ1％ 1cm（278nm）：47∼55 2. 旋光度〔
α
〕20 D：−47∼−55° 3. 等電点：5.4 4. 水 分：10％以下 1. パウリ反応、坂口反応による呈色反応 2. UVスペクトル 純度試験：溶状、類縁物質（HPLC法） 定 量 法：非水滴定 ＊水分が増加したが、他の試験項目では変化は認められなかった。 苛 酷 試 験 36ヵ月 変化なし* 変化なし 12ヵ月 変化なし 12ヵ月 変化なし 10日 変化なし* 12ヵ月 変化なし* 12ヵ月 変化なし* 12ヵ月 12ヵ月 温 度 に 対 す る 安 定 性 試 験 保 存 条 件 安 定 性 試 験 長 期 保 存 試 験 保存期間 結 果 室温 かっ色気密ガラス容器 40℃ かっ色気密ガラス容器 25℃-37%RH かっ色ガラス容器、開放状態 25℃-63%RH かっ色ガラス容器、開放状態 25℃-75%RH かっ色ガラス容器、開放状態 室内散光下（約1,300Lx） 無色の気密ガラス容器 微黄かっ色を帯びた｡ 定量値89.6∼95.2% （HPLC） 10日 微黄かっ色を帯びた｡ 定量値86.1∼93.0% （HPLC） 室内散光下（約1,300Lx） かっ色気密ガラス容器 人工太陽光下（約19,000Lx） 無色の気密ガラス容器 人工太陽光下（約19,000Lx） かっ色気密ガラス容器 湿 度 に 対 す る 安 定 性 試 験 光 に 対 す る 安 定 性 試 験 表Ⅲ−2. 原薬の各種条件下における安定性製剤に関する項目
$
1. 剤 形 a 投与経路 s 剤形の区別、規格及び 性状 d 製剤の物性 f 識別コード g 無菌の有無 h 酸価、ヨウ素価等 2. 製剤の組成 a 有効成分（活性成分）の 含量 s 添加物 d 添 付 溶 解 液 の 組 成 及 び容量 3. 用時溶解して使用する製 剤の調整法 4. 懸濁剤、乳剤の分散性に 対する注意 点鼻 本剤は無色澄明、pH5.0∼6.0の噴霧式点鼻液である。 無色澄明、pH5.0∼6.0の液 なし 該当しない 該当しない 本剤は、１瓶10mL中にブセレリン酢酸塩15.75mg（ブセレリンとして15mg）を 含有する点鼻液である（点鼻用医薬品注入器付）。 pH調節剤 日局 クエン酸水和物 緩衝剤 日局 クエン酸ナトリウム水和物 等張化剤 日局 塩化ナトリウム 保存剤 日局 ベンザルコニウム塩化物 溶剤 日局 精製水 該当しない 該当しない 該当しない5. 製剤の各種条件下におけ る安定性 6. 溶解後の安定性 7. 他剤との配合変化 （物理化学的変化） 8. 混入する可能性のある夾 雑物 9. 溶出試験 10. 生物学的試験法 11. 製剤中の有効成分の確認 試験法 12. 製剤中の有効成分の定量法 13. 力 価 該当しない 該当しない 該当しない 該当しない 該当しない 1. パウリ反応、坂口反応による呈色 2. ＵＶスペクトル HPLC（絶対検量線法） 該当しない 苛 酷 試 験 そ の 他 36ヵ月 6ヵ月 変化なし 変化なし 変化なし 4週間 3ヵ月 6ヵ月 48時間 温 度・湿 度 に 対 す る 安 定 性 試 験 保 存 条 件 安 定 性 試 験 長 期 保 存 試 験 保存期間 結 果 室温 しゃ光した気密ガラス容器 40℃-75%RH しゃ光した気密ガラス容器 室内散光下（約1,200Lx） 無色の気密ガラス容器 室内散光下（約1,200Lx） かっ色気密ガラス容器 人工太陽光下（約19,000Lx） 無色の気密ガラス容器 定量値92.2∼95.3% （HPLC） 分解物3種 定量値92.6∼95.3% （HPLC） 分解物3種 定量値79.9∼86.3% （HPLC） 分解物多数 定量値86.7∼95.3% （HPLC） 薄層クロマトで分解 物が認められた｡ 7日 人工太陽光下（約19,000Lx） かっ色気密ガラス容器 −20℃ 室温 しゃ光した気密ガラス容器 光 に 対 す る 安 定 性 試 験 凍 結 融 解 表Ⅳ−1. 製剤の各種条件下における安定性
14. 容器の材質 15. 刺激性 16. その他 鼻粘膜への局所刺激性試験ではpH5.0∼7.0で忍容性が確認された。またウ サギの鼻腔内投与でも鼻粘膜への局所刺激性は認められなかった。 特になし 本 体 噴霧器 ボ ト ル 噴霧器本体 容 器 ラ ベ ル 中 栓 ポリエチレン 本 体 ガラス キャップ 紙 ポリエチレン＋ポリ酢酸ビニル 本体外部 ステンレス 鋼 球 キャップ（上下） 容器本体 キャップ ステンレス ポリエチレン ポリエチレン ポリプロピレン バ ネ ポリオキシメチレン＋ポリエチレン ＋ポリプロピレン 表Ⅳ−2. 容器の材質
%
治療に関する項目
1. 効能又は効果 2. 用法及び用量 a 用法及び用量 s 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する使用上の注意 3. 臨床成績 a 臨床効果 子宮内膜症 中枢性思春期早発症 子宮筋腫の縮小及び子宮筋腫に基づく下記諸症状の改善 過多月経、下腹痛、腰痛、貧血 ＜子宮内膜症及び子宮筋腫の場合＞ 通常、成人には1回あたり左右の鼻腔内に各々1噴霧ずつ（ブセレリンとして 300μg）を1日3回、月経周期1∼2日目より投与する。なお、症状により適宜 増減する。 ＜中枢性思春期早発症の場合＞ 左右の鼻腔に各々1噴霧投与（ブセレリンとして300μg）を1回投与とし、通常 1日3∼6回投与する。効果不十分のときは皮下注射法に切り替える。 本剤の効果は、本剤投与前と比較した投与2週以降におけるGnRHテストの 血中LH、FSHの反応性の低下及び血中性ステロイドの低下で判断する。 ＜子宮内膜症及び子宮筋腫の場合＞ 本剤及び他のGnRH誘導体製剤の長期投与により骨塩量の低下がみられる ことがあるので、GnRH誘導体製剤の6ヵ月を超える継続投与は原則として行 わないこと。 1. 子宮内膜症 二重盲検比較試験を含む総計332例の子宮内膜症患者における臨床試験 での総合改善率は83.4％であった。 投与量は300∼1,200μg/日で、投与期間は332例中255例が6ヵ月以内であ った1∼5）。 a臨床効果1∼5） 本剤の主な症状の改善率は次のとおりである。 表Ⅴ−1. 症状別臨床効果 症 状 月 経 困 難 症 自 覚 総 合 症 状 ダ グ ラ ス 窩 の 硬 結 子 宮 可 動 性 の 制 限 卵 巣 腫 瘤 例 数 267例 320例 289例 292例 132例 改善以上 244例（91.4％） 296例（92.5％） 241例（83.4％） 225例（77.1％） 101例（76.5％）s比較対照試験2） 二重盲検比較試験において、本剤の有用性が認められている。 2. 子宮筋腫 二重盲検比較試験を含む総計237例の子宮筋腫患者における臨床試験で の総合改善率は62.9％であった。投与量は600∼1,200μg/日で、投与期 間は237例中136例（57.4％）が4ヵ月以内であった。 a臨床効果6∼9） 本剤の主な症状の改善率及び子宮筋腫の縮小度は次のとおりであった。 なお、各症状の改善は投与終了後24週まで、増加した血中Hb濃度は 投与終了後8週まで値を維持した。 表Ⅴ−2. 症状別臨床効果 表Ⅴ−3. 子宮筋腫縮小効果 s比較対照試験9） プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、子宮筋腫に基づく 症状の改善、子宮筋腫の縮小がみられ、安全性を総合して本剤の有用 性が認められた。 効果発現は、過多月経が4週以降、下腹痛が12週以降、腰痛が16週時、 子宮筋腫の縮小が8週以降にプラセボと比較して有意差がみられた。 3. 中枢性思春期早発症10） 4施設で実施した総計37例（最終評価時投与法：点鼻液単独13例、注射液 単独20例、両剤形併用4例）において、本剤の有効性と安全性が検討され た。投与量は点鼻液900∼1,800μg/日、注射液5.7∼45.9μg/kg/日で、投 与期間は8∼41ヵ月で、37例中15例が3年以上であった。 a臨床効果 主要評価項目に対する改善度は「改善」「やや改善」「進行なし」「やや 悪化」「悪化」で判定し、症状及び各所見の悪化が認められない「進行 なし」以上を有効と判断した。 症 状 過 多 月 経 下 腹 痛 腰 痛 例 数 163例 138例 124例 改善以上 153例（93.9％） 121例（87.7％） 113例（91.1％） 項 目 子 宮 体 積 の 縮 小 度 筋 腫 核 の 縮 小 度 例 数 208例 112例 縮小以上 109例（52.4％） 51例（45.5％）
s 臨床薬理試験： 忍容性試験 d 探索的試験： 用量反応探索試験 表Ⅴ−4. 症状別臨床効果 1. 単回投与11） 健康成人男子5名に本剤を150、300、450μg鼻腔内投与、及び5μg皮下 投与した結果、理学的所見並びに臨床検査成績から、本剤に起因する異 常所見は認められなかった。 ［山崎柳一 他：ホルモンと臨床 35(4)：489-493, 1987］ 注意）本剤の子宮内膜症及び子宮筋腫に対して承認されている用法・用 量は、1回300μg、1日3回投与である。 2. 反復投与＊1） 健康成人男子6名に本剤を1回300μg、1日3回8日間鼻腔内投与した結果、 理学的所見並びに臨床検査成績から、本剤に起因する異常所見は認めら れなかった。また投与終了後の下垂体機能検査においても問題となる所 見は認められなかった。 ［斉藤史郎 他：社内資料, 1986］ 1. 子宮内膜症12） 子宮内膜症患者28例を対象に本剤300、600、900μg/日を24週間投与し た。その結果、下垂体機能は用量依存的に抑制され、900μg/日が最も強 力であった。卵巣におけるエストラジオール分泌抑制も900μg/日で早期 に最も強力な作用が認められた。 ［水口弘司 他：産科と婦人科 54(7)：1395-1402, 1987］ 注意）本剤の子宮内膜症及び子宮筋腫に対して承認されている用法・用 量は、1回300μg、1日3回投与である。 2. 子宮筋腫7） 子宮筋腫患者に本剤600、900、1200μg/日を16週間投与した結果、筋腫 の縮小、臨床症状の改善が見られ、本剤の子宮筋腫患者に対する有効性 が確認された。 ［中村幸雄：日本医事新報 3450：23-26, 1990］ 注意）本剤の子宮内膜症及び子宮筋腫に対して承認されている用法・用 量は、1回300μg、1日3回投与である。 症 状 二 次 性 徴 の 抑 制 内分泌に及ぼす影響 身 長 増 加 率 骨 成 熟 抑 制 改 善 7例（18.9％） 19例（51.4％） 14例（37.9％） 15例（40.5％） やや改善 17例（45.9％） 16例（43.2％） 15例（40.5％） 12例（32.5％） 進行なし 11例（29.8％） 1例（ 2.7％） 5例（13.5％） 4例（10.8％） 進行なし以上 35/37例（94.6％） 36/37例（97.3％） 34/37例（91.9％） 31/37例（83.8％）
f 検証的試験 1）無 作 為 化 並 行 用 量 反応試験 2）比較試験 3. 中枢性思春期早発症 該当資料なし 1. 子宮内膜症1） 子宮内膜症患者248例（スプレキュア群204例）を対象に本剤初期投与量300、 600、900μg/日を投与し、2、4ヵ月後に300μg/日の増量を行った結果、本剤 の子宮内膜症における至適用量は900μg/日と判断された。 ［ブセレリン研究会：産婦人科の世界 39(10)：1045-1066, 1987］ 注意）本剤の子宮内膜症及び子宮筋腫に対して承認されている用法・用 量は、1回300μg、1日3回投与である。 2. 子宮筋腫8） 臨床症状を有する子宮筋腫患者168例に本剤を600、900、1200μｇ/日を 16週間鼻腔内投与した。その結果、臨床効果並びに安全性を総合した有 用性において900μg及び1200μg群は600μg群よりも有意に優れ、900μg と1200μgの間に有意差は認められなかったことから本剤の至適用量は 1日900μgであると判断した。 ［水口弘司 他：産婦人科の世界 42(9)：847-868, 1990］ 注意）本剤の子宮内膜症及び子宮筋腫に対して承認されている用法・用 量は、1回300μg、1日3回投与である。 3. 中枢性思春期早発症 該当資料なし 1. 子宮内膜症2） 子宮内膜症患者を対象に、本剤900μg/日と対照薬を用いた二重盲検比 較試験（ダブルダミー法）を24週間にわたり実施した結果、本剤の子宮内 膜症に対する有効性が認められた。 ［ブセレリン研究会：産婦人科の世界 39(11)：1159-1188, 1987］ 2. 子宮筋腫9） 子宮筋腫患者に、本剤900μg/日を用いてプラセボを対照とした二重盲検 比較試験を16週間にわたり実施した結果、子宮筋腫に基づく症状の改善、 子宮筋腫の縮小がみられ、安全性を総合して本剤の有用性が認められ た。 効果発現は、過多月経が4週以降、下腹痛が12週以降、腰痛が16週時、子 宮筋腫の縮小が8週以降にプラセボと比較して有意差がみられた。 ［水口弘司 他：産婦人科の世界 42(10)：945-964, 1990］ 3. 中枢性思春期早発症 該当資料なし
3）安全性試験 4）患者・病態別試験 g 治療的使用 1）使用成績調査・特別 調査・市販後臨床試 験 2）承認条件として実施 予定の内容又は実施 した試験の概要 該当資料なし 該当資料なし 該当しない ※「新医薬品の再審査の申請のために行う使用の成績等に関する調査の実施方法 に関するガイドライン」（平成5年6月28日薬安第54号）又は「医療用医薬品の使用成 績調査等の実施方法に関するガイドライン」（平成9年3月27日薬安第34号）による調 査・試験は実施されていない。 該当しない
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薬効薬理に関する項目
1. 薬理学的に関連ある化合 物又は化合物群 2. 薬理作用 a 作用部位・作用機序 s 薬 効 を 裏 付 け る 試 験 成績 GnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン） リュープロレリン酢酸塩、ナファレリン酢酸塩、ゴセレリン酢酸塩 1. 作用部位 下垂体−性腺系 2. 作用機序 本剤はGnRHと比較し下垂体のGnRH受容体との親和性が強く安定であ るため、投与初期に一過性にゴナドトロピン及び性ホルモンの分泌を刺 激するが、反復投与により下垂体のGnRH受容体を連続的に刺激し、受 容体数を減少させる（ダウンレギュレーション）。このため下垂体の感受性 が低下し、ゴナドトロピン及び性ホルモンの産生、分泌が抑制される。子 宮内膜症に対しては、病巣の縮小・消失を導き、子宮筋腫に対しては筋 腫の縮小並びに過多月経、下腹痛、腰痛及び貧血の改善を導き、中枢性 思春期早発症に対しては、二次性徴、身長増加、骨成熟の進行を抑制す る。 1. 子宮内膜症 a臨床薬理試験 1）下垂体ゴナドトロピン分泌能抑制作用 正常月経周期女子に、卵胞期初期から21日間連続投与したときLH、 FSH分泌作用は第１日目に最大反応がみられ、以後、漸減し、LH、 FSH分泌能は抑制されることが認められた13）。 また子宮内膜症患者に本剤を24週投与したときのLH、FSH分泌能は、 著明に抑制されることがGnRHテストにより確認された12）。 2）卵巣機能抑制作用1∼3,12） 血中エストラジオール濃度は、本剤投与初期一過性に上昇し、その 後閉経期レベルまで低下し、排卵・月経の停止、子宮内膜の萎縮が みられ、卵巣機能は抑制された。 s動物試験 1）下垂体−性腺系機能抑制作用 雌ラット＊2）あるいは雌モルモット＊3）を用いた実験で、下垂体機能の 抑制（下垂体中のGnRH受容体量、LH量等の減少）と卵巣機能の抑 制（卵巣中のLH受容体量、FSH受容体量、エストラジオール量、血中 エストラジオール量及びプロゲステロン量の減少、妊娠の抑制）が認 められた。 雌ザルを用いた実験で正常な性周期に伴う血中エストラジオール量、 プロゲステロン量及びFSH量の増加の抑制、排卵の抑制、無月経、れた14,15）。 2）実験的子宮内膜症に対する効果16） 実験的子宮内膜症ラットの実験で移植子宮片によって形成された嚢 胞の体積及び重量が減少し、子宮内膜症の治癒効果が認められた。 2. 子宮筋腫 a臨床薬理試験 1）下垂体ゴナドトロピン分泌能抑制作用13） 正常月経周期女子に、卵胞期初期から21日間連続投与したときLH、 FSH分泌作用は第１日目に最大反応が見られ、以後、漸減し、LH、 FSH分泌能は抑制されることが認められた。 2）子宮筋腫組織に対する効果17） 子宮筋腫患者に本剤を16週投与したとき、顕微鏡所見において子宮 筋腫組織に高度のhyaline変性が認められた。 s動物試験 下垂体−性腺系機能抑制作用 雌ラット＊2）あるいは雌モルモット＊3）を用いた実験で、下垂体機能の抑 制（下垂体中のGnRH受容体量、LH量等の減少）と卵巣機能の抑制（卵 巣中のLH受容体量、FSH受容体量、エストラジオール量、血中エストラ ジオール量及びプロゲステロン量の減少、妊娠の抑制）が認められた。 雌ザルを用いた実験で正常な性周期に伴う血中エストラジオール量、 プロゲステロン量及びFSH量の増加の抑制、排卵の抑制、無月経、子 宮内膜の萎縮や増殖休止像で示される卵巣機能の抑制が認められ た14,15）。 3. 中枢性思春期早発症 下垂体−性腺系機能抑制作用（動物実験） 未成熟雄ラットを用いた実験で下垂体中のLH量及びFSH量、血中LH量 の減少とGnRHテスト時の下垂体反応性低下で示される下垂体機能の抑 制と、精巣中のLH受容体量、血中テストステロン量、精巣重量、前立腺重 量、精嚢重量の減少と精巣のテストステロン分泌能の低下で示される精 巣機能の抑制が認められた18,19）＊4）。 また、未成熟雌ラットを用いた実験で下垂体GnRH受容体量の低下で示 される下垂体機能の抑制と、子宮重量の減少で示される卵巣機能の抑制 が認められた＊5）。
薬物動態に関する項目
1. 血中濃度の推移・測定法 a 治療上有効な血中濃度 s 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間20） d 通常用量での血中濃度 f 中 毒 症 状 を 発 現 す る 血中濃度 該当資料なし Tmax：43.8±11.8min（平均値±S.E.） 1. 単回投与20） 健康成人男子4名に本剤（ブセレリンとして300μg）を鼻腔内単回投与した 場合、44分で最高血漿中濃度に達した。その後、半減期66分で血漿中よ り消失した。 測定はラジオイムノアッセイ法で行った。 表Ⅶ−1. 単回投与時の血漿中薬物動態学的パラメータ 2. 反復投与＊1） 健康成人男子6名に本剤をブセレリンとして900μg/日（1回300μg、1日3回） 8日間反復投与した場合、第1日目と8日目では、血漿中濃度推移には有意 差がなく蓄積性は認められなかった。 該当資料なし&
Tmax（min） 43.8±11.8 Cmax（pg/mL） 117.3±42.5 T1/2（min） 66.0±19.5 （平均値±S.E. n＝4） 投与後時間 150 （pg/mL） 300μg n＝4（健常男子） Tmax＝43.8±11.8min T1/2 ＝66.0±19.5min Cmax＝117.3±42.5pg/mL 100 50 0 0 30 60 120 240 （分） 血 漿 中 濃 度 図Ⅶ−1. 単回投与後のブセレリンの平均血漿中濃度 （平均値±S.E.）2. 薬物速度論的パラメータ a 吸収速度定数 s バイオアベイラビリティ d 消失速度定数20） f クリアランス g 分布容積 h 血漿蛋白結合率 3. 吸 収 4. 分 布 a 血液一脳関門通過性 s 胎児への移行性 d 乳汁中への移行性 単回投与時と8日間の反復投与時で有意な差を認めなかったため、以下単 回投与につき記載した。 該当資料なし 該当資料なし ＜参考＞ AUC：237.1±81.5pg・h/mL20）（平均値±S.E.） （n＝4、健康成人男子、ブセレリンとして300μg単回鼻腔内投与） 0.83±0.23min−1（平均値±S.E.） （n＝4、健康成人男子、ブセレリンとして300μg単回鼻腔内投与） 該当資料なし 該当資料なし 該当資料なし ＜参考＞＊6） 40∼50％（in vitro、ラット） 50∼70％（in vivo、ラット） 該当資料なし ＜参考＞＊7） 鼻粘膜より約1％吸収され、血中に入る（ラット）。 該当資料なし 該当資料なし 該当資料なし ＜参考＞＊8） 授乳中のWistar-Imamichi系ラット（n＝10）に50μg/kgを皮下投与した場 合、投与1.5時間後の乳汁中濃度は2.236±0.336ng/mLであり、投与24時 間後には、ほぼ検出限界値まで低下した。
f 髄液への移行性 g そ の 他 の 組 織 へ の 移 行性 5. 代 謝 a 代謝部位及び代謝経路 s 代 謝 に 関 与 す る 酵 素 （CYP450等）の分子種 d 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及びその割合 該当資料なし 該当資料なし ＜参考＞＊9） ラットに125I標識体を静注した場合、投与1時間後には組織に広く分布し、 甲状腺、下垂体、肝臓、腎臓、卵巣及び松果体で血中より高濃度の放射 能が検出された。投与24時間後には放射能は甲状腺でのみ高濃度に検 出されたにすぎなかった。甲状腺の放射能は離脱した125Iの取込みに起 因すると考えられる。 該当資料なし ＜参考in vitro＞＊10） ラットの各組織ホモジネートの上清を用いて検討した結果、ブセレリン酢 酸塩の主要な代謝部位は肝臓及び腎臓であると考えられる。 該当資料なし ＜参考in vitro＞＊10） 主なブセレリン分解酵素は哺乳動物の肝臓及び下垂体前葉から単離され るピログルタミン-アミノペプチダーゼである。 該当資料なし 肝 臓 腎 臓 下 垂 体 松 果 体 視 床 下 部 大 脳 皮 質 （視床下部を除く） 肺 脾 臓 副 腎 筋 肉 唾 液 腺 甲 状 腺 精 巣 精 巣 上 体 卵 巣 子 宮 0.545±0.067 0.763±0.088 0.603±0.255 0.423±0.244 0.228±0.208 0.115±0.035 0.513±0.023 0.310±0.017 0.213±0.082 0.103±0.011 0.278±0.033 10686.933± 2135.355 0.335±0.005 0.335±0.045 0.515±0.055 0.390±0.001 0.290±0.001 0.548±0.012 0.003±0.002 0.403±0.247 0.038±0.005 0.033±0.005 0.438±0.011 0.273±0.009 0.178±0.003 0.095±0.003 0.263±0.008 334.173±51.888 0.245±0.025 0.250±0.010 0.365±0.005 0.450±0.020 0.735±0.043 1.920±0.236 2.060±0.835 0.463±0.274 0.013±0.007 0.035±0.003 0.528±0.008 0.335±0.018 0.263±0.034 0.103±0.011 0.270±0.053 224.830±29.570 0.590±0.010 0.325±0.025 0.605±0.035 0.485±0.035 3.518±0.305 9.255±0.298 18.003±3.967 1.168±0.315 0.065±0.013 0.040±0.001 0.988±0.083 0.455±0.039 0.498±0.106 0.205±0.082 0.590±0.295 25.835±1.685 0.515±0.005 0.455±0.125 4.930±0.990 0.620±0.030 組 織 組織中放射能濃度/血漿中放射能濃度 比 投与24時間後 投与6時間後 投与3時間後 投与1時間後 表Ⅶ−2. ラットに125I-Hoe766を静注したときの組織内分布（n=4）
f 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及び比率 g 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的パラメータ 6. 排 泄 a 排泄部位 s 排泄率 d 排泄速度 7. 透析等による除去率 a 腹膜透析 s 血液透析 d 直接血液灌流 ブセレリン酢酸塩溶液を皮下投与したときヒト尿中に4つの代謝物が認めら れており、主要代謝物は②であった＊11）。 代謝物の構造式 ①H-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHC2H5 ②H-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHC2H5 ③H-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHC2H5 ④H-Leu-Arg-Pro-NHC2H5 ＜参考：ラット＞ ラットにおいてもヒトと同様の代謝物が認められているがいずれも活性は ほとんどない＊12）。 該当資料なし 1. 単回投与20） 健康成人男子5名にブセレリンとして300μgを鼻腔内単回投与したとき、 24時間以内に投与量の1％以下が尿中に排泄された。尿中への排泄はい ずれも速やかであり、投与2時間以内に24時間排泄量の49∼60％が排泄 された。 2. 反復投与＊1） 健康成人男子6名にブセレリンとして1回300μgを1日3回、8日間鼻腔内に 反復投与したとき、1、4、8日目とも投与量の1％以下が尿中に排泄された。 1、4、8日目の排泄量には有意な差は認められず、単回投与時の排泄率と 類似していた。 該当資料なし 該当資料なし 該当資料なし
安全性（使用上の注意等）に関する項目
1. 警告内容とその理由 2. 禁忌内容とその理由 3. 効能・効果に関連する使 用上の注意とその理由 4. 用法・用量に関連する使 用上の注意とその理由 5. 慎重投与内容とその理由 該当しない 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1. 診断のつかない異常性器出血のある患者［類似疾患（悪性腫瘍など）のお それがある。］ 2. 妊婦又は妊娠している可能性のある患者［妊娠状態の継続ができないお それがある。「10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］ 3. 授乳期の患者［動物実験で母乳への移行が認められている。「10．妊婦、 産婦、授乳婦等への投与」の項参照］ 4. 本剤の成分又は他のGnRH誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者 該当しない 「Ⅴ. 治療に関する項目 2. s」9頁参照 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） a肝障害のある患者［肝機能が悪化するおそれがある。］ sうつ病又はうつ状態の患者並びにそれらの既往歴のある患者［更年期障 害様のうつ症状があらわれるおそれがある。］ d粘膜下筋腫のある患者［出血症状の増悪、あるいは大量出血のおそれが ある。］ f高血圧症の患者［血圧を上昇させるおそれがあるので患者の血圧に注意 すること。］ g糖尿病の患者［耐糖能が悪化するおそれがあるので患者の血糖値に注意 すること。］ h脳血管障害、冠動脈疾患又はその既往歴のある患者［血管病変が進行し、 これらの疾患が増悪することがある。］*
6. 重要な基本的注意とその 理由及び処置方法 重要な基本的注意 〔子宮内膜症〕 a治療に際しては妊娠していないことを確認し、必ず月経周期1∼2日目よ り投与を開始すること。また、治療期間中は避妊させること。 s投与に際して、類似疾患（悪性腫瘍など）との鑑別に留意し、投与中腫瘤 が増大したり臨床症状の改善がみられない場合は投与を中止すること。 d本剤及び他のGnRH誘導体製剤の長期投与により、エストロゲン低下作用 に基づく骨塩量の低下がみられることがある。GnRH誘導体製剤をやむ を得ず6ヶ月を超えて投与する場合や、再投与が必要な場合には可能な限 り骨塩量の検査を行い、骨塩量の変動に留意しながら慎重に投与するこ と。 f本剤の投与により更年期障害様のうつ症状を起こすことが報告されてい るので、本剤の使用に際しては患者の状態等を十分に観察すること。 g脱毛の報告があるので、患者の状態に注意し、症状があらわれた場合に は投与を中止すること。 ＜理由＞ a妊娠中に投与すると流産する可能性がある。 また月経周期1∼2日目以降、後になるほど卵胞が成熟し、次回の月経 を抑制できなくなる。 s子宮内膜症は類似疾患との鑑別が困難なことがあり、本剤投与中腫瘤 が増大したり臨床症状の改善がみられない場合は、他の疾患（悪性腫 瘍など）が疑われる。 dGnRHのdown regulationにより、偽閉経状態とする作用機序を持って いるため、エストロゲン分泌の抑制による骨塩量減少がみられる可能 性がある。 f更年期の不定愁訴のひとつとしてうつ病障害が知られている。本剤の エストロゲン低下作用により、偽閉経状態になると更年期様の症状が 現れることがある。 g患者背景、年齢、副作用発現までの日数等はまちまちで、作用機序は 不明であるが現在までに報告がある。
〔子宮筋腫〕 a手術が適応となる患者の手術までの保存療法としての適用を原則とする こと。なお、下腹痛、腰痛に対する効果は、投与初期には認められない ので、その間は、適当な対症療法を考慮すること。 s治療に際しては妊娠していないことを確認し、必ず月経周期1∼2日目よ り投与を開始すること。また、治療期間中は避妊させること。 d投与に際して、類似疾患（悪性腫瘍など）との鑑別に留意し、投与中腫瘤 が増大したり臨床症状の改善がみられない場合は投与を中止すること。 f本剤及び他のGnRH誘導体製剤の長期投与により、エストロゲン低下作用 に基づく骨塩量の低下がみられることがある。GnRH誘導体製剤をやむを 得ず6ヶ月を超えて投与する場合や、再投与が必要な場合には可能な限り 骨塩量の検査を行い、骨塩量の変動に留意しながら慎重に投与すること。 g本剤の投与により更年期障害様のうつ症状を起こすことが報告されてい るので、本剤の使用に際しては患者の状態等を十分に観察すること。 h脱毛の報告があるので、患者の状態に注意し、症状があらわれた場合に は投与を中止すること。 ＜理由＞ a子宮筋腫の根治療法は子宮全摘除術のみであり、本剤の投与による治 療は保存療法の1つであり、根治的ではない。 s妊娠中に投与すると流産する可能性がある。 また月経周期1∼2日目以降、後になるほど卵胞が成熟し、次回の月経 を抑制できなくなる。 d子宮筋腫は類似疾患との鑑別が困難なことがあり、本剤投与中腫瘤が 増大したり臨床症状の改善がみられない場合は、他の疾患（悪性腫瘍 など）が疑われる。 fGnRHのdown regulationにより、偽閉経状態とする作用機序を持って いるため、エストロゲン分泌の抑制による骨塩量減少がみられる可能 性がある。 g更年期の不定愁訴のひとつとしてうつ病障害が知られている。本剤の エストロゲン低下作用により、偽閉経状態になると更年期様の症状が 現れることがある。 h患者背景、年齢、副作用発現までの日数等はまちまちで、作用機序は 不明であるが現在までに報告がある。
7. 相互作用 a 併用禁忌とその理由 s 併用注意とその理由 8. 副作用 a 副作用の概要 〔中枢性思春期早発症〕 a治療中は定期的にGnRH テストを行い、血中LH 及びFSHの反応性が抑制 されない場合、あるいは血中性ステロイドが抑制されない場合には速や かに皮下注射に切り替えること。 s脱毛の報告があるので、患者の状態に注意し、症状があらわれた場合に は投与を中止すること。 ＜理由＞ sについては、患者背景、年齢、副作用発現までの日数等はまちまちで、 作用機序は不明であるが現在までに報告がある。 該当しない 併用注意（併用に注意すること） 承認時までの調査及び使用成績調査7,935例中、1,336例（16.8％）に副作用 が認められ、主な副作用は、ほてり426件（5.4％）、肩こり343件（4.3％）、頭 痛309件（3.9％）、不正出血232件（2.9％）であった。（再審査結果時） 性ホルモン製剤 エストラジオール誘導体 エストリオール誘導体 結合型エストロゲン製剤 卵胞ホルモンと黄体ホル モンの合剤 両性混合ホルモン剤 等 本剤の効果を減弱す ることがある。 本剤は性ホルモンの 分泌を低下させるこ とにより薬効を示す。 従って、性ホルモン の投与は本剤の治療 効果を減弱する可能 性がある。 糖尿病薬 インスリン製剤 トルブタミド グリベンクラミド 等 糖尿病薬の作用を減 弱するおそれがある。 機序は不明であるが、 本剤は耐糖能を悪化 させることがある。 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
1）重 大 な 副 作 用 と 初 期症状 a重大な副作用 1）ショック、アナフィラキシー様症状…ショック、アナフィラキシー様症状 （呼吸困難、熱感、全身紅潮、血圧低下等）を起こすことがあるので、 観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な 処置を行うこと。 2）うつ症状…更年期障害様のうつ症状を起こすことが報告されているの で、本剤の使用に際しては患者の状態等を十分に観察すること。 3）脱毛…脱毛の報告があるので、患者の状態に注意し、症状があらわれ た場合には投与を中止すること。 4）狭心症、心筋梗塞、脳梗塞…狭心症、心筋梗塞、及び脳梗塞の報告が あるので、本剤の使用に際しては患者の状態に注意し、異常が認めら れた場合には投与を中止すること。 5）血小板減少、白血球減少…血小板減少、白血球減少があらわれること があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中 止し、適切な処置を行うこと。 6）不正出血…大量の不正出血があらわれることがあるので、観察を十分 に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。 7）卵巣のう胞破裂…卵巣のう胞が破裂することがあるので、観察を十分 に行い、膨満感、下腹部痛（圧痛等）等の異常が認められた場合には 投与を中止し、適切な処置を行うこと。 8）肝機能障害、黄疸…AST（GOT）、ALT（GPT）の上昇等を伴う肝機能 障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が 認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 9）糖尿病の発症又は増悪…糖尿病の発症又は増悪があらわれることがあ るので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 ＜初期症状＞ 1）ショック、アナフィラキシー様症状 上述の症状の他に口内異常感、そう痒感、皮膚の一過性紅潮、心悸亢 進、悪心、胸部不快感、無力感等が認められることがある。進行すれ ば重篤な状態になる可能性もある。 2）うつ症状 うつ症状は、抑うつ気分のみならず、きわめて多彩な症状を呈する。 身体的側面では、不眠、頭重、眼精疲労、倦怠感、易疲労性などの不 定愁訴がある。 3）脱毛 ブラッシングや洗髪時に、抜け毛が多いことに気付くケースが多い。 4）狭心症、心筋梗塞、脳梗塞 胸部不快感・絞扼感、あるいは一過性の脳虚血発作（発現が急で、一 過性の片麻痺、言語障害等が出現）等を示すことがある。 5）血小板減少、白血球減少 血小板減少：点状出血および紫斑が認められることが多い。その他、 鼻出血・歯肉出血等が認められ、悪寒・発熱を呈することもある。
#2）その他の副作用 白血球減少：発熱、咽頭痛、倦怠感等が認められることが多い。 6）不正出血 月経様出血、点状出血が認められることがある。 7）卵巣のう胞破裂 上述の症状の他に腰痛等が認められることがある。 8）肝機能障害、黄疸 発熱、発疹等が早期に現れ、しだいに全身倦怠感と嘔気、嘔吐等の消 化器症状が出現する。皮膚や白目が黄色になる。 9）糖尿病の発症又は憎悪 全身倦怠感、口渇、多飲、体重減少などの症状が出現する。 sその他の副作用 ＜子宮内膜症及び子宮筋腫の場合の副作用について＞ エストロゲン関連症状及び肩こり、頭痛などの更年期障害類似症状は、本 剤の主薬理作用であるエストロゲンの低下作用、あるいはそれに伴うエス トロゲンの変動によるものである。これらの副作用は投与継続中、あるい は投与中止後軽減・消退する。 低エストロ ゲン症状 子宮・卵巣 ※ほてり、腟炎、性 交痛、視力異常、眼 精疲労 リビドー減退、外 陰部そう痒感、腟 乾燥 卵巣機能不全 帯下 子宮萎縮、卵巣過 剰刺激症状、卵巣 のう胞 筋骨格系 ※肩こり、骨・四肢等 の疼痛 関節痛、腰痛、頸・ 背部痛 痙攣、筋肉痛、胸痛 循環器 動悸、浮腫 四肢冷感、血圧上 昇 呼吸器 咽頭痛、喘息様症 状注） 鼻炎 鼻出血、呼吸困難 精神神経系 ※頭痛、昏迷、片頭 痛 めまい、多汗、神経 過敏、傾眠、不眠、 しびれ感 嗄声、不安、健忘 その他 甲状腺腫大、下垂 体腺腫、難聴 体重増加、疲労、倦 怠、トリグリセラ イド上昇、耳鳴 咳、耐糖能の悪化、 体重減少、悪寒、発 熱、コレステロー ル上昇、脱力感、味 覚・嗅覚異常 消化器 食欲亢進、嘔気・嘔 吐、腹痛、腹部膨満 感、食欲減退、便秘、 下痢、口渇 口内炎 肝臓注） AST（GOT）、ALT （GPT）、LDH、ビ リルビン上昇 Al−P、γ‐GTP上昇 乳房 乳汁分泌 乳房緊満 乳房萎縮、乳房痛 皮膚注） 多毛、皮膚乾燥 d瘡 爪のわれ 血液 貧血 過敏症注） 発疹、蕁麻疹 湿疹、そう痒 注）このような症状、あるいは異常が認められた場合には、投与を中止する など適切な処置を行うこと。 頻度不明又は ※3％以上 0.1∼3％未満 0.1％未満
s 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常一覧 1. 子宮内膜症 皮膚・皮膚付属器障害 発疹 湿疹 蕁麻疹 膿疱性皮疹 d瘡 そう痒 外陰部そう痒感 爪がわれる 脱毛（症） *まゆ毛の伸び *異常色素沈着 筋・骨格系障害 関節痛 筋肉痛 腰痛 背（部）痛 頸部痛 中枢・末梢神経系障害 肩こり 頭痛 頭重（感） 頭部不快感 めまい 眩暈 *失神（様）症状 しびれ（感） 痙攣 冷感 嗄声 自律神経系障害 多汗 自律神経障害 視覚障害 *眼球充血 聴覚･前庭障害 耳鳴 *耳の障害 その他の特殊感覚障害 嗅覚障害 味覚変化 精神障害 傾眠 不眠（症） 神経過敏（症） 不安 健忘（症） リビドー減退 精神病性うつ病 *躁うつ反応 67例（1.66） 26（0.64） 4（0.10） 9（0.22） 1（0.02） 16（0.40） 1（0.02） 5（0.12） 1（0.02） 4（0.10） 1（0.02） 1（0.02） 52例（1.29） 15（0.37） 3（0.07） 33（0.82） 2（0.05） 1（0.02） 422例（10.45） 240（5.95） 193（4.78） 17（0.42） 1（0.02） 47（1.16） 3（0.07） 1（0.02） 18（0.45） 2（0.05） 4（0.10） 1（0.02） 37例（0.92） 36（0.89） 1（0.02） 1例（0.02） 1（0.02） 5例（0.12） 4（0.10） 1（0.02） 2例（0.05） 1（0.02） 1（0.02） 57例（1.41） 13（0.32） 23（0.57） 22（0.54） 3（0.07） 1（0.02） 1（0.02） 2（0.05） 1（0.02） 41例（1.11） 12（0.33） 4（0.11） 9（0.24） 1（0.03） 7（0.19） 0 3（0.08） 0 4（0.11） 1（0.03） 1（0.03） 44例（1.20） 8（0.22） 3（0.08） 32（0.87） 2（0.05） 1（0.03） 339例（9.21） 191（5.19） 162（4.40） 17（0.46） 1（0.03） 32（0.87） 3（0.08） 1（0.03） 15（0.41） 0 4（0.11） 0 35例（0.95） 34（0.92） 1（0.03） 1例（0.03） 1（0.03） 4例（0.11） 3（0.08） 1（0.03） 2例（0.05） 1（0.03） 1（0.03） 38例（1.03） 11（0.30） 16（0.43） 11（0.30） 1（0.03） 1（0.03） 0 2（0.05） 1（0.03） 26例（7.30） 14（3.93） 0 0 0 9（2.53） 1（0.28） 2（0.56） 1（0.28） 0 0 0 8例（2.25） 7（1.97） 0 1（0.28） 0 0 83例（23.31） 49（13.76） 31（8.71） 0 0 15（4.21） 0 0 3（0.84） 2（0.56） 0 1（0.28） 2例（0.56） 2（0.56） 0 0 0 1例（0.28） 1（0.28） 0 0 0 0 19例（5.34） 2（0.56） 7（1.97） 11（3.09） 2（0.56） 0 1（0.28） 0 0 副作用の種類別発現症例（件数）率（％） 承認時迄の治験成績 使用成績調査 調 査 施 設 数 症 例 数 副 作 用 発 現 症 例 数 副 作 用 発 現 件 数 副 作 用 発 現 症 例 率 副 作 用 の 種 類 46 356 184 421 51.69％ 690 3,681 770 1,380 20.92％ 707 4,037 954 1,801 23.63％ 合 計 表Ⅷ−1. 項目別副作用発現率（子宮内膜症）−（1） 時期
胃腸系障害 嘔気 嘔吐 食欲亢進 食欲減退 腹痛 心窩部痛 胃不快感 腹部膨満感 *消化不良 便秘 下痢 口渇 口内炎 *胃炎 *肛門疼痛 消化管障害 肝臓・胆管系障害 肝障害 肝機能障害 AST（GOT）･ALT（GPT）の上昇 血清トランスアミナーゼ 血清AST（GOT）上昇 血清ALT（GPT）上昇 ビリルビン値上昇 γ-GTP上昇 *チモール混濁反応異常 *ZTT異常 肝機能異常 代謝・栄養障害 Al-P上昇 LDH上昇 *LAP上昇 *コリンエステラーゼ上昇 血清コレステロール上昇 トリグリセライド上昇 *高脂血症 内分泌障害 低エストロゲン症状 *甲状腺炎 心臓･血管障害 血圧上昇 心拍数･心リズム障害 心悸亢進 *頻脈 血管（心臓外）障害 四肢冷感 呼吸器障害 鼻炎 咳 呼吸困難 *咽頭炎 鼻出血 赤血球障害 *赤血球増多症 貧血 139例（3.44） 36（0.89） 23（0.57） 9（0.22） 19（0.47） 35（0.87） 1（0.02） 2（0.05） 5（0.12） 2（0.05） 14（0.35） 10（0.25） 10（0.25） 2（0.05） 2（0.05） 1（0.02） 1（0.02） 65例（1.61） 2（0.05） 2（0.05） 16（0.40） 1（0.02） 26（0.64） 31（0.77） 8（0.20） 1（0.02） 1（0.02） 1（0.02） 6（0.15） 18例（0.45） 3（0.07） 7（0.17） 1（0.02） 1（0.02） 2（0.05） 6（0.15） 1（0.02） 13例（0.32） 12（0.30） 1（0.02） 3例（0.07） 3（0.07） 17例（0.42） 17（0.42） 1（0.02） 2例（0.05） 2（0.05） 22例（0.54） 15（0.37） 1（0.02） 3（0.07） 1（0.02） 2（0.05） 2例（0.05） 1（0.02） 1（0.02） 91例（2.47） 35（0.95） 9（0.24） 0 10（0.27） 23（0.62） 1（0.03） 2（0.05） 5（0.14） 2（0.05） 8（0.22） 6（0.16） 2（0.05） 1（0.03） 2（0.05） 1（0.03） 1（0.03） 49例（1.33） 2（0.05） 2（0.05） 0 1（0.03） 26（0.71） 31（0.84） 8（0.22） 1（0.03） 1（0.03） 1（0.03） 6（0.16） 18例（0.49） 3（0.08） 7（0.19） 1（0.03） 1（0.03） 2（0.05） 6（0.16） 1（0.03） 13例（0.35） 12（0.33） 1（0.03） 1例（0.03） 1（0.03） 10例（0.27） 10（0.27） 1（0.03） 0 0 15例（0.41） 9（0.24） 0 3（0.08） 1（0.03） 2（0.05） 2例（0.05） 1（0.03） 1（0.03） 48例（13.48） 1（0.28） 14（3.93） 9（2.53） 9（2.53） 12（3.37） 0 0 0 0 6（1.69） 4（1.12） 8（2.25） 1（0.28） 0 0 0 16例（4.49） 0 0 16（4.49） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2例（0.56） 2（0.56） 7例（1.97） 7（1.97） 0 2例（0.56） 2（0.56） 7例（1.97） 6（1.69） 1（0.28） 0 0 0 0 0 0 承認時迄の治験成績 使用成績調査 合 計 表Ⅷ−1. 項目別副作用発現率（子宮内膜症）−（2） ＊現行の添付文書の使用上の注意に未記載の副作用 時期
白血球･網内系障害 *リンパ節腫大 *頚部リンパ節腫脹 白血球減少（症） 血小板･出血凝血障害 血小板減少（症） *紫斑（病） *出血 泌尿器系障害 *排尿障害 *残尿感 *頻尿 *尿量減少 女性生殖（器）障害 乳房緊満 乳房萎縮 女性乳房痛 不正（子宮）出血 卵巣過剰刺激症状 *卵巣腫大 子宮萎縮 帯下 腟乾燥 *萎縮性腟炎 卵巣嚢胞 一般的全身障害 ほてり 倦怠（感） 疲労 脱力（感） 悪寒 発熱 体重増加 体重減少 浮腫 *眼瞼浮腫 顔面浮腫 下腿浮腫 *疼痛 胸痛 9例（0.22） 1（0.02） 1（0.02） 7（0.17） 5例（0.12） 2（0.05） 1（0.02） 2（0.05） 4例（0.10） 1（0.02） 1（0.02） 1（0.02） 1（0.02） 259例（6.42） 20（0.50） 3（0.07） 4（0.10） 215例（5.33） 2（0.05） 2（0.05） 2（0.05） 20（0.50） 3（0.07） 2（0.05） 1（0.02） 377例（9.34） 284（7.03） 43（1.07） 7（0.17） 2（0.05） 2（0.05） 1（0.02） 29（0.72） 3（0.07） 23（0.57） 2（0.05） 2（0.05） 1（0.02） 3（0.07） 1（0.02） 6例（0.16） 0 1（0.03） 5（0.14） 5例（0.14） 2（0.05） 1（0.03） 2（0.05） 4例（0.11） 1（0.03） 1（0.03） 1（0.03） 1（0.03） 227例（6.17） 5（0.14） 2（0.05） 4（0.11） 209（5.68） 0 2（0.05） 0 6（0.16） 2（0.05） 2（0.05） 1（0.03） 268例（7.28） 210（5.70） 29（0.79） 7（0.19） 2（0.05） 2（0.05） 1（0.03） 8（0.22） 2（0.05） 15（0.41） 1（0.03） 2（0.05） 1（0.03） 3（0.08） 1（0.03） 3例（0.84） 1（0.28） 0 2（0.56） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 32例（8.99） 15（4.21） 1（0.28） 0 6（1.69） 2（0.56） 0 2（0.56） 14（3.93） 1（0.28） 0 0 109例（30.62） 74（20.79） 14（3.93） 0 0 0 0 21（5.90） 1（0.28） 8（2.25） 1（0.28） 0 0 0 0 承認時迄の治験成績 使用成績調査 合 計 表Ⅷ−1. 項目別副作用発現率（子宮内膜症）−（3） ＊現行の添付文書の使用上の注意に未記載の副作用 時期
2. 子宮筋腫 皮膚・皮膚付属器障害 発疹 湿疹 蕁麻疹 *白髪 そう痒感 脱毛（症） 爪疾患 顔面皮疹 *色素沈着 筋・骨格系障害 関節痛 背（部）痛 腰痛 頸部痛 そ頸部痛 中枢・末梢神経系障害 肩こり 冷感 頭痛 頭重（感） めまい しびれ（感） *顔面麻痺 自律神経系障害 多汗 *冷汗 寝汗 視覚障害 *眼痛 聴覚･前庭障害 耳鳴 *耳閉感 その他の特殊感覚障害 嗅覚変化 味覚異常 精神障害 眠気 不眠（症） 神経過敏（症） 知覚減退 気分不良 *感情鈍麻 食欲不振 焦燥感 消化管障害 嘔気・嘔吐 嘔気 嘔吐 19例（0.52） 6（0.16） 3（0.08） 2（0.05） 1（0.03） 1（0.03） 4（0.11） 1（0.03） 1（0.03） 1（0.03） 18例（0.49） 8（0.22） 1（0.03） 4（0.11） 4（0.11） 1（0.03） 196例（5.32） 103（2.80） 3（0.08） 91（2.47） 8（0.22） 14（0.38） 9（0.24） 1（0.03） 21例（0.57） 19（0.52） 1（0.03） 1（0.03） 1例（0.03） 1（0.03） 5例（0.14） 5（0.14） 1（0.03） 4例（0.11） 3（0.08） 1（0.03） 19例（0.52） 2（0.05） 6（0.16） 8（0.22） 1（0.03） 1（0.03） 1（0.03） 1（0.03） 1（0.03） 38例（1.03） 16（0.43） 8（0.22） 5（0.14） 15例（0.44） 3（0.09） 3（0.09） 1（0.03） 1（0.03） 1（0.03） 4（0.12） 1（0.03） 1（0.03） 1（0.03） 10例（0.29） 5（0.15） 1（0.03） 2（0.06） 1（0.03） 1（0.03） 122例（3.54） 74（2.15） 3（0.09） 59（1.71） 8（0.23） 5（0.15） 6（0.17） 0 20例（0.58） 19（0.55） 1（0.03） 0 1例（0.03） 1（0.03） 4例（0.12） 4（0.12） 1（0.03） 2例（0.06） 1（0.03） 1（0.03） 10例（0.29） 1（0.03） 4（0.12） 6（0.17） 0 0 0 1（0.03） 0 17例（0.49） 0 8（0.23） 5（0.15） 4例（1.69） 3（1.27） 0 1（0.42） 0 0 0 0 0 0 8例（3.38） 3（1.27） 0 2（0.84） 3（1.27） 0 74例（31.22） 29（12.24） 0 32（13.50） 0 9（3.80） 3（1.27） 1（0.42） 1例（0.42） 0 0 1（0.42） 0 0 1例（0.42） 1（0.42） 0 2例（0.84） 2（0.84） 0 9例（3.80） 1（0.42） 2（0.84） 2（0.84） 1（0.42） 1（0.42） 1（0.42） 0 1（0.42） 21例（8.86） 16（6.75） 0 0 副作用の種類別発現症例（件数）率（％） 承認時迄の治験成績 使用成績調査 調 査 施 設 数 症 例 数 副 作 用 発 現 症 例 数 副 作 用 発 現 件 数 副 作 用 発 現 症 例 率 副 作 用 の 種 類 20 237 103 199 43.46％ 434 3,447 275 425 7.98％ 454 3,684 378 624 10.26％ 合 計 表Ⅷ−2. 項目別副作用発現率（子宮筋腫）−（1） ＊現行の添付文書の使用上の注意に未記載の副作用 時期
