発 表 論 文 要 旨 お よ び
学 会 発 表 記 録
〈発 表 論 文 要 旨〉
〈創薬化学教室〉
Development of Androgen Receptor Ligands by Application of Ten-vertex p-Carborane as a Novel Hydrophobic Core Structure
Shinya Fujii
a, Kiminori Ohta, Tokuhito Goto, Akifumi Oda, Hiroyuki Masuno
a, Ysuyuki Endo, Hiroyuki Kagechika
a（Institute of Biomaterials and Bioengineering, Tokyo Medical and Dental University
a） Med. Chem. Commun., 3 , 680−684（2012）
疎水性構造として 10-vertex-carborane を利用した新規アンドロゲン受容体制御化合物を見いだした．これらの誘導体 は，12-vertex-carborane 誘導体とは異なりパーシャルアゴニスト活性を示し，疎水性構造が活性に大きく影響すること を明らかにした．
ホウ素クラスターを用いた実践的創薬研究
太田 公規，遠藤 泰之
Farumashia, 48 , 504−508（2012）
ホウ素クラスターの高い疎水性，電子吸引的効果，酸性 C-H 水素などの物理化学的性質を利用し，エストロゲンやア ンドロゲンをはじめとする核内受容体制御化合物から超分子形成型クロライドイオンチャネルなどを創製した．
Estrogenic Activity of B-Fluorinated o-Carborane-1,2-bisphenol Synthesized via SNAr Reaction
Kiminori Ohta, Takumi Ogawa, Yasuyuki Endo
Bioorg. Med. Chem., 22 , 4728−4730（2012）
当研究室で見いだしたジアリールオルトカルボラン合成法を用い，BE360 の B-フッ素化誘導体を効率的に合成した．
MCF-7 細胞を用いた増殖試験から，その化合物がパーシャルアゴニスト活性を示すことが明らかとなった．
Facile Synthesis and Estrogenic Activity of Arylpyrrole-based Bisphenol Derivatives
Kiminori Ohta, Fumi Taguchi, Yasuyuki Endo
Heterocycles,
86, 165−170（2012）
市販の化合物から McMurry カップリングと BBr3 による芳香族化反応を用い，短工程でピロール環含有ビスフェノー ルを合成し，それらに強いエストロゲン活性を見いだした．
〈分子薬化学教室〉
Asymmetric Synthesis of 2-Propylisofagomine Using Allylic Hydroxy Group Accelerated Ring-Closing Enyne Metathesis
Tatsuya Taguchi, Tatsushi Imahori, Yuichi Yoshimura, Atsushi Kato
a, Isao Adachi
a, Masatoshi Kawahata
b, Kentaro Yamaguchi
b, Hiroki Takahata
（Department of Hospital Pharmacy, University of Toyama
a, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Tokushima Bunri University, Kagawa Campus
b）
Heterocycles, 84 , 929−944（2012）
アリル位水酸基によって活性化された高ジアステレオ選択的閉環エンインメタセシスを鍵行程とする 2-プロピルイソ ファゴミンの不斉合成を達成した（総収率 13%）．
An Alternative Approach to para-C-H Arylation of Phenol Palladium-Catalyzed Tandem γ-Arylation/Aromatization of 2- Cyclohexen-1-one Derivatives
Tatsushi Imahori
a, Toru Tokuda
a, Tatsuya Taguchi, Hiroki Takahata
（Priority Organization for Innovation and Excellence, Kumamoto University
a）
Org. Lett.,
14, 1172−1175（2012）
パラジウム触媒を用いた 2-シクロヘキセン-1-オン誘導体と臭化アリールのタンデム型 γ-アリール化／芳香化反応によ る p-アリールフェノール類の効率的合成法の開発．
A New Route to N1-Substituted Uracil Derivatives Using Hypervalent Iodine
Yuichi Yoshimura, Hiroya Kan-no, Y. B. Kiran, Yoshihiro Natori, Yukako Saito, Hiroki Takahata Synthesis,
44, 1163−1170（2012）
グリカール誘導体を基質とするグリコシル化反応について検討を行った．超原子価ヨウ素試薬の利用によりジヒドロピ ラノヌクレオシドをグリカール誘導体から一挙に合成する手法の開発に成功した．
A Chiral Synthesis of Iminosugars
Hiroki Takahata
Heterocycles,
85, 1351−1376（2012）
ファゴミン，1-デオキシノジリマイシン，イソファゴミンおよびそれらの立体異性体などのイミノ糖誘導体の不斉合成 法についてまとめた．
Recent Advances in Cyclonucleosides: C-Cyclonucleosides and Spore Photoproducts in Damaged DNA
Yuichi Yoshimura, Hiroki Takahata
Molecules,
17, 11630−11654（2012）
近年の C-シクロヌクレオシドの化学及び生化学に関する総説．酸化的ストレスによって DNA 中に生じる C-シクロプ リンヌクレオシドと特殊な菌の胞子中で光反応生成物として生じる Spore Photoproduct を中心に解説した．
33 年前の震災からの教訓を生かして ── 免震構造によって守られた大学
高柳 元明，吉村 祐一，安藤隆一郎，小島 修樹
日本生理学会雑誌，
74，151−153（2012）
本学新キャンパス建設時に導入された免震構造によって，東日本大震災時に本学の被害が最小限に食い止められた事実 を解説した．
Asymmetric Synthesis of 1-Alkyl-2-deoxyiminofuranoses via The Iridium-catalyzed Intramolecular Cyclization of an Allylic Carbonate
Yoshihiro Natori, Shunsuke Kikuchi, Yuichi Yoshimura, Atsushi Kato
a, Isao, Adachi
a, Hiroki Takahata
（Department of Hospital Pharmacy, University of Toyama
a） Heterocycles,
86, 1401−1417（2012）
これまでに当研究室では，合成した 1-n-ブチル-L-アラビノイミノフラノースが強力なα-グルコシダーゼ阻害作用を示す ことを報告した．本論文では，構造活性相関研究の一環として，分子内アリル位アミノ化反応を鍵行程とする 2-デオキシ 型の 1-アルキル-L-イミノフラノース誘導体を合成し，その酵素阻害評価を行った．
α-1-C-Butyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-L-arabinitol as a Second-Generation Iminosugar-Based Oral α-Glucosidase Inhibitor for Improving Postprandial Hyperglycemia
Atsushi Kato
a, Erina Hayashi
a, Saori Miyauchi
a, Isao Adachi
a, Tatsushi Imahori, Yoshihiro Natori, Yuichi Yoshimura, Robert J. Nash
b, Hideyuki Shimaoka
c, Izumi Nakagome
d, Jun Koseki
d, Shuichi Hirono
d, Hiroki Takahata
（Department of Hospital Pharmacy, University of Toyama
a, Institute of Biological, Environmental and Rural Sciences/Phytoquest Limited, Plas Gogerddan, Aberystwyth, Ceredigion SY23 3EB
b, //S-BIO Business Division, Simitomo Bakelite Company Limited
c, School of Pharmaceutical Sciences, Kitasato University
d）
J. Med. Chem.,
55, 10347−10362（2012）
1 位にアルキル基を導入したイミノ糖誘導体の立体選択的な合成を行い，1-n-ブチル-L-アラビノイミノフラノースが極 めて高い α-グルコシダーゼ阻害作用を示すことを見いだした．1-n-ブチル-L-アラビノイミノフラノースを用いて in vivo での酵素阻害作用，および酵素とのドッキングシュミレーションについて検討した．
〈医薬合成化学教室〉
Deprotection of 3,4-Dimethoxybenzyl（3,4DMB）Group on γ-Lactam Nitrogen Using Phenyliodine（Ⅲ）Bis
（trifluoroacetate）（PIFA）: Application to Isoindolinone Compounds
Kazuhiro Watanabe, Hiroaki Shibata, Yū Imai, Tadashi Katoh Heterocycles,
84, 1355−1361（2012）
2 級アミド部位が無保護のイソインドリノン環は極めて高極性な化合物であり，溶解性も悪く，取り扱いが困難であ る．従って，アミド窒素に対し，適切な保護基の導入が求められるが，
3,4DMB 基が最も適切な保護基であることを見い だした．さらに，導入した
3,4DMB 基は超原子価ヨウ素試薬である PIFA を用いることにより温和な条件で脱保護可能で あることも見いだした．
Involvement of p21waf1/cip1expression in the cytotoxicity of the potent histone deacetylase inhibitor spiruchostatin B towards susceptible NALM-6 human B cell leukemia cells
Syu-Ichi Kanno, Naoyuki Maeda, Ayako Tomizawa, Shin Yomogida, Tadashi Katoh, Masaaki Ishikawa Int. J. Oncol.,
40, 1391−1396（2012）
p21
waf1/cip1の発現に富んでいるヒト B 細胞株 NALM-6 はヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 スピルコスタチン B の細胞
毒性に対して感受性を示し，その結果，アポトーシスが誘導されることを見いだした．
Characterization of cells resistant to the potent histone deacetylase inhibitor spiruchostatin B（SP-B）and effect of overexpressed p21waf1/cip1on the SP-B resistance or susceptibility of human leukemia cells
Syu-Ichi Kanno, Naoyuki Maeda, Ayako Tomizawa, Shin Yomogida, Tadashi Katoh, Masaaki Ishikawa Int. J. Oncol.,
41, 862−868（2012）
本来，スピルコスタチン B に高い感受性を示すヒト B 細胞株 NALM-6 からスピルコスタチン B に耐性を持った NALM-6（NALM-6/SP-B）を作成した．その結果，スピルコスタチン B に対する耐性発現には p21
waf1/cip1のダウンレギュ レーションが重要であり，外因性の p21
waf1/cip1を導入することで本耐性を克服できることを見いだした．
Romidepsin（FK228）and its analogs directly inhibit phosphatidylinositol 3-kinase activity and potently induce apoptosis as histone deacetylase/phosphatidylinositol 3-kinase dual inhibitors
Ken Saijo
a, Tadashi Katoh, Hideki Shimodaira
a, Akifumi Oda, Ohgi Takahashi, Chikashi Ishioka
a（Department of Clinical Oncology, Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University
a） Cancer Sci.,
103, 1994−2001（2012）
ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤であるロミデプシン（FK228）およびその類縁化合物が ホスファチジル イノシトール 3−キナーゼ（PI3K）を直接阻害することにより，アポトーシスを誘導することを見いだした．すなわち，
これらの化合物が PI3K および HDAC の二重阻害剤であることを見いだした．
〈臨床分析化学教室〉
Aromatic polyketide glycosides from an entomopathogenic fungus, Cordyceps indigotica
Yasuhiro Nakamura, Fumitoshi Satoh, Ryo Morimoto, Masataka Kudo, Kei Takase, Teigo Asai, Takashi Yamamoto, Yu- Ming Chung, Fang-Rong Chang, Yang Chang Wu, Kouwa Yamashita, Yoshiteru Oshima
Tetrahedron Lett.,
53, 277−280（2012）
エピジェネティックな酵素阻害剤を利用して，昆虫寄生糸状菌である Cordyceps indigotica に由来する新しい芳香族
polyketide を単離し，NMR（NOE）を用いて構造決定した．
Tenuipyrone, a novel skeletal polyketide from the entomopathogenic fungus, Isaria tenuipes, cultivated in the presence of epigenetic modifiers
Teigo Asai, Yu-Ming Chung, Hiroaki Sakurai, Tomoji Ozeki, Fang-Rong Chang, Kouwa Yamashita, Yoshiteru Oshima Org. Lett.,
14, 513−515（2012）
昆虫病原糸状菌である Isaria tenuipes をエピジェネティックな修飾剤と共に培養することにより，その培養液中から新 規骨格を持つ polyketide である tenuipyrone を単離・精製し構造決定した．
Development of RNA aptamer and its ligand binding assay on microchip electrophoresis
Ken-Ichi Ohno, Chikara Nakata, Yoshihiro Sano, Fumiko Nishikawa, Satoshi Nishikawa, Hidetoshi Arakawa Curr. Chem. Genomics,
6, 1−5（2012）
ヒトゴナドトロピンを標的とする新規 RNA アプタマーを SELEX 法（試験管内分子進化法）を用いて開発した．その 開発過程における RNA ライブラリーの評価系としてマイクロチップ電気泳動の導入を検討し，RNA の 3 次元構造に基 づく効率的な分離精製システムを提案した．
Biomonitoring of microcystin and aflatoxin co-occurrence in aquaculture using immunohistochemistry and genotoxicity assays
Elisabete Hiromi Hashimoto, Marcia Kamogae, Tatiana Perez Vanzella, Ilce Mara Syllus Colus, Ana Paula Frederico, Rodrigues Lourenco Bracarense, Maria do Carmo Bitterncourt-Oliveria, Eiko Itano, Emilia Kiyomi Kuroda, Hajime Kato, Satoshi Nagata, Yoshio Ueno, Ken-Ichi Harada, Elisa Yoko Hirooka
Braz. Arch. Biol. Technol.,
56, 151−159（2012）
ティラピアを用いて水中のアフラトキシンとミクロシスチンに同時に曝露された場合の相互作用を免疫染色と遺伝毒性 試験により評価した．
Dihydrobenzofurans as cannabinoid receptor ligands from Cordyceps annullata, an entomopathogenic fungus cultivated in the presence of an HDAC inhibitor
Teigo Asai, Dan Luo, Yutaro Obara, Tohru Taniguchi, Kenji Monde, Kouwa Yamashita, Yoshiteru Oshima Tetrahedron Lett.,
53, 2239−2243（2012）
昆虫病原糸状菌である Cordyceps annullata を HDAC 阻害剤と共に培養することにより，その培養液中からカンナビノ イド受容体親和性の新規 dihydrobennzofuran 類を単離・精製し構造決定した．
Highly oxidized ergosterols and isariotin analogs from an entomopathogenic fungus, Gibellula formosana, cultivated in the presence of epigenetic modifying agents
Teigo Asai, Yu-Ming Chung, Hiroaki Sakurai, Tomoji Ozeki, Fang-Rong Chang, Yang-Chang Wu, Kouwa Yamashita, Yoshiteru Oshima
Tetrahedron,
68, 5817−5823（2012）
昆虫病原糸状菌である Gibellula formosana をエピジェネティックな修飾剤と共に培養することにより，その培養液中 から高度に酸化された ergosterols 類と isariotin 類縁体を単離・精製し構造決定した．
Simultaneous enantiomeric determination of MDMA and its phaseⅠand phaseⅡmetabolites in urine by liquid chromatography-tandem mass spectrometry with chiral derivatization
Keiko Nakanishi, Munehiro Katagi, Kei Zaitsu, Noriaki Shima, Hiroe Kamata, Akihiro Miki, Hajime Kato, Ken-ichi Harada, Hitoshi Tsuchihashi, Koichi Suzuki
Anal. Bioanal. Chem.,
404, 2427−2435（2012）
尿中の MDMA およびその第一相，第二相代謝物をキラル誘導体化し，LC-ESI-MS/MS を用いてそれぞれのエナンチオ
マーの分離，同定と定量を同時に行う方法を検討した．
〈微生物学教室〉
HSC90 is required for nascent hepatitis C virus core protein stability in yeast cells
Naoko Kubota, Yasutaka Inayoshi, Naoko Satoh, Takashi Fukuda, Kenta Iwai, Hiroshi Tomoda, Michinori Kohara, Kazuhiro Kataoka, Akira Shimamoto, Yasuhiro Furuichi, Akio Nomoto, Akira Naganuma, Shusuke Kuge
FEBS lett.,
586, 2318−2325（2012）
C 型肝炎ウイルス（HCV）のコア（Core）は，HCV 持続感染による病態に寄与するウイルス蛋白質である．我々は Core を出芽酵母に誘導発現させたときに増殖が阻害されることを発見した．そこで Core 発現酵母の増殖阻害の解除を指 標に抗生物質をスクリーニングしたところ HSP90 阻害剤を見いだした．さらに，HSP90 阻害剤の処理および HSC90
（HSC82）欠損は新生 Core 蛋白質の安定性を抑制することを明らかにした．この Core 発現酵母の系は Core の安定性を 低下させる化合物や HSP90 阻害剤のスクリーニング系となると考えられた．
Impairment of interferon regulatory factor-3 activation by hepatitis C virus core protein basic amino acid region
Kazuaki Inoue, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Chiho Matsuda, Mitsutoshi Yoneyama, Takashi Fujita, Shusuke Kuge, Makoto Yoshiba, Michinori Kohara
Biochem. Biophys. Res. Commun.,
428, 494−499（2012）
タイプ 1 インターフェロンシステムに重要な転写因子として IRF-3 が挙げられる．C 型肝炎ウイルスが持続感染を確立 するために IRF-3 の活性化を阻害することが知られているが，その機構は解明されていない．本研究ではこの機構解明を 目指した．その結果 HCV のコア蛋白質（Core）の塩基性のアミノ酸に富む領域の一つ（BR1）が，IRF-3 の活性化（二 量体形成とリン酸化）を阻害することが明らかになった．HCV 感染の IRF-3 の活性化阻害を解除することは HCV 持続感 染のインターフェロン治療の効率を上げる可能性を示唆している．
〈感染生体防御学教室〉
Difference in fine specificity to polysaccharides of Candida albicans mannoprotein between mouse SIGNR1 and human DC-SIGN
Kazuhiko Takahara
a, Takuya Arita
a, Sumika Tokieda
a, Nobuyuki Shibata, Yoshio Okawa, Hiroaki Tateno
b, Jun Hirabayashi
b, Kayo Inaba
a（Kyoto University
a, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
b） Infect. Immun.,
80, 1699−1706（2012）
C-タイプレクチンであるマウス SINR1 はヒトの DC-SIGN 同様 Candida マンナンの α-マンノース側鎖と結合した．し かし，マウス SINR1 はヒトの DC-SIGN と異なり α-マンノシダーゼ処理した Candida albicans マンナンとも反応し，IL- 10 の産生誘導についても部分的に異なる性質を示した．
Significant differences in the cell wall mannans from three Candida glabrata strains correlate with antifungal drug sensitivity
Shizuka Takahashi, Atsushi Kudoh, Yoshio Okawa, Nobuyuki Shibata FEBS J.,
279, 1844−1856（2012）
C. glabrata 3 菌株についてその細胞壁マンナンの構造と各種薬剤感受性の解析を行った結果，β-1,2 結合マンノース残基 を多く含むものが１菌株存在した．これと相関するように薬剤感受性にも大きな差異が認められ，C. glabrata 菌種に多様 性の存在することが明らかとなった．
Immunochemistry of pathogenic yeast, Candida species, focusing on mannan
Nobuyuki Shibata, Hidemitsu Kobayashi, Shigeo Suzuki
Proc. Jpn. Acad., Ser. B,
88, 250−265（2012）
病原性を示す各種の Candida 属菌の細胞壁抗原多糖の解析の結果，菌種に特徴的な抗原構造を持つことを明らかにし
た．多糖合成に関与する糖転移酵素の基質特異性を解析することにより，多糖生合成の全体像を描くことができた．
〈環境衛生学教室〉
Polycyclic Aromatic Hydrocarbons Activate CYP3A4 Gene Transcription through Human Pregnane X Receptor
Takeshi Kumagai, Hiroyuki Suzuki, Takamitsu Sasaki, Shuhei Sakaguchi, Shinichi Miyairi
a, Yasushi Yamazoe
b, Kiyoshi Nagata
（School of Pharmacy, Nihon University
a, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University
b） Drug Metab. Pharmacokinet.,
27, 200−206（2012）
タバコ煙中に含有する benzo［a］pyrene や 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin などの多環芳香族炭化水素類が pregnane X receptor を介してヒトにおける主要な薬物代謝酵素である CYP3A4 を誘導することを明らかにした．
Effects of Hypoxia-inducible Factor-1α Chemical Stabilizer, CoCl2 and Hypoxia on Gene Expression of CYP3As in Human Fetal Liner Cells
Eiji Suzuki
a,b, Tamihide Matsunaga
c, Akiko Aonuma
a,d, Takamitsu Sasaki, Kiyoshi Nagata, Shigeru Ohmori
a,d（Shinshu University Graduate School of Medicine
a, Nagano Municipal Hospital
b, Graduate School of Pharmaceutical sciences, Nagoya City University
c, Shinshu University Hospital
d）
Drug Metab. Pharmacokinet.,
27, 398−404（2012）
HIF-1αによる CYP3A 遺伝子発現調節は，胎児肝細胞と成人肝細胞で異なる機構が存在することが明らかになった．
Synthetic biotinylated peptide compounds derived from Asp-hemolysin: Novel potent inhibitors of platelet-activating factor
Akira Saito
a, Takeshi Kumagai, Junken Aoki
b, Keiichi Ebina
a（Factory of Pharmacy, Iwaki Medical University
a, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University
b） Eur. J. Pharmacol.,
685, 205−212（2012）
Platelet-activating factor が関与している炎症性反応を Asp-hemolysin 関連ペプチドが抑制することを明らかにし，こ のペプチドの抗炎症薬としての可能性を見いだした．
敗血症モデルとしての TNF-α誘導肝細胞死と酸化ストレス
坂口 修平，髙橋 昌悟，熊谷 健，佐々木崇光，永田 清
エンドトキシン・自然免疫研究 15−飛躍する自然免疫研究−，編集：日本エンドトキシン·自然免疫研究会，筒井ひろこ, 小谷 穣冶，谷 徹，横地 高志，医学図書出版，東京，2012，53−57．
本稿では TNF-αで誘導される肝細胞死についてシグナル伝達機構から述べた．この細胞死は今までアポトーシスが中 心に研究が進められてきたが，現在，プログラムされたネクローシスの概念も認知されてきている．最近全身性炎症性症 候群（SIRS）および腹膜炎性敗血症性モデルで RIP キナーゼ関連性ネクローシスによる細胞死が報告されており，新し い治療標的に成り得ることが期待されている．
〈薬理学教室〉
Roles of histamine in exercise-induced fatigue: favouring endurance and protecting against exhaustion
Fukie Niijima-Yaoita, Masahiro Tsuchiya
a, Hiroshi Ohtsu
b, Kazuhiko Yanai
c, Shunji Sugawara
d, Yasuo Endo
d, Takeshi Tadano
（Department of Aging and Geriatric Dentistry, Graduate School of Dentistry, Tohoku University
a, Department of Applied Quantum Medical Engineering, School of Engineering, Tohoku University
b, Department of Pharmacology, Graduate School of Medicine, Tohoku University
c, Department of Molecular Regulation, Graduate School of Dentistry, Tohoku University
d） Biol. Pharm. Bull.,
35, 91−97（2012）
運動はマウス大腿四頭筋においてヒスチジン脱炭酸酵素を誘導し，これにより産生されるヒスタミンが H1 受容体を介 して持続的な運動の維持に関与することを明らかとした．
Pharmacological actions of p-hydroxyamphetamine in the central nervous system
Osamu Nakagawasai, Hiroshi Onogi
a, Satoru Mitazaki
b, Masato Hozumi, Koichi Tan-No, Yuichiro Arai
c, Tsuneaki Kikuchi
a,
Takeshi Tadano
（Faculty of Health Science, Tohoku Fukushi University
a, Laboratory of Forensic Toxicology, Faculty of Pharmacy, Takasaki University of Health and Welfare
b, Tokyo Ariake University of Medical and Health Sciences
c）
In: Methamphetamines: Abuse, Health Effects and Treatment Options, Edited by Ornoy J and He X, Nova Science Publishers, 187−200（2012）
覚醒剤であるメタンフェタミン及びアンフェタミンの代謝物であるパラヒドロキシアンフェタミンの薬理学的性質につ いて今までの研究成果をまとめて報告した．
記憶・学習障害の発現メカニズムの解明とその予防薬
只野 武
a，中川西 修，師尾 仁
b，金森 正剛
b，新島富紀枝，丹野 孝一
（金沢大学医薬保健学総合研究科環境健康科学
a，株式会社モロオ
b） 日本未病システム学会雑誌，
18，43−49（2012）
ビタミン B
1欠乏食による記憶・学習障害が脳内コリン神経系の機能低下に基因すること及び漢方薬である加味温胆湯 を継続的に摂取させることによりビタミン B
1欠乏食飼育動物の海馬コリン神経変性を保護し，記憶・学習障害を改善す る可能性を示唆した．
Pharmacological evaluation of catalepsy in low calcium and/or magnesium deficient feeding mice
Osamu Nakagawasai, Ryoo Taniguchi, Koichi Tan-No, Fumihiro Yamadera, Wataru Nemoto, Fukie Yaoita, Takeshi Tadano Health,
4, 1138−1144（2012）
低 Ca 食，Mg 欠乏食，低 Ca/Mg 欠乏食を用いて成長過程及び一般行動を観察した結果，Mg 欠乏食及び低 Ca/Mg 欠 乏食がカタレプシーを発現した．これらの結果より Mg 欠乏がカタレプシー発現の原因である可能性が示唆された．
〈機能形態学教室〉
Understanding anomalous adaptation in chronic pain for successful development of disease modifying drugs
Giacinto Bagetta
a, Shinobu Sakurada
（Department of Pharmacobiology, University of Calabria
a） Curr. Opin. Pharmacol.,
12, 1−3（2012）
疼痛制御，特に難治性疼痛の制御に関する近年の著名な研究に関して概説した．
New vistas in opioid control of pain
Hirokazu Mizoguchi, Chizuko Watanabe, Tsukasa Sakurada
a, Shinobu Sakurada
（First Department of Pharmacology, Daiichi College of Pharmaceutical Sciences
a） Curr. Opin. Pharmacol.,
12, 87−91（2012）
μ受容体の多様性とそれに基づく特異的鎮痛作用発現機構を概説するとともに，それらの情報を基に依存性のない鎮痛 薬ならびに難治性疼痛治療薬の創薬に関して総説した．
The involvement of the spinal release of glutamate and nitric oxide in peripheral noxious stimulation-induced pain-related behaviors ─ Study in mouse spinal microdialysis
Chizuko Watanabe, Hirokazu Mizoguchi, Giacinto Bagetta
a, Shinobu Sakurada
（Department of Pharmacobiology, University of Calabria
a） Neurosci. Lett.,
515, 111−114（2012）
末梢性侵害刺激により疼痛関連行動が発現し，同時に脊髄内神経伝達物質であるグルタミン酸および一酸化窒素遊離量 が増加することをマウス脊髄マイクロダイアリシス法により証明した．
Non-opioid nociceptive activity of human dynorphin mutants that cause neurodegenerative disorder spinocerebellar ataxia type 23
Hiroyuki Watanabe
a, Hirokazu Mizoguchi, Dineke S. Verbeek
b, Alexander Kuzmin
a,c, Fred Nyberg
a, Oleg Krishtal
d, Shinobu Sakurada, Georgy Bakalkin
a（Department of Pharmaceutical Biosciences, Division of Biological Research on Drug Dependence, Uppsala University
a, Department of Genetics, University Medical Center Groningen, University of Groningen
b, Stockholms Läns Landstinget Enskede-Årsta-Vantör Socialpsykiatriska
c, State Key Laboratory of Cellular and Molecular Biology, Bogomoletz Institute of Physiology
d）
Peptides,
35, 306−310（2012）
神経変性疾患である脊髄小脳失調タイプ 23 の原因と目されている，変異性ダイノルフィンの 1 つ dynorphin A R6Wに より誘発される疼痛関連行動の発現メカニズムを解析することにより，脊髄小脳失調タイプ 23 の発症機構の一部を解明 した．
ラット射精機能評価モデルを用いた副作用解析と治療薬探索
米澤 章彦，渡辺千寿子，溝口 広一，河谷 正仁
a，木村 行雄
b，櫻田 忍
（秋田大学大学院医学研究科器官・統合生理学
a，十和田泌尿器科
b） 自律神経，
49，74−76（2012）
標記モデルを用いた射精障害の解析とその治療に関する最近の知見について概説した．
〈病態生理学教室〉
μ-opioid receptor-mediated alterations of allergen-induced immune responses of bronchial lymph node cells in a murine model of stress asthma.
Okuyama K, Ide S, Sakurada S, Sasaki K, Sora I, Tamura G, Ohkawara Y, Takayanagi M, Ohno I.
Allergol. Int.,
61, 245−258（2012）
精神的ストレスによる気管支喘息悪化の機序をストレス喘息モデルマウスを用いて解析した．その機序として，精神的 ストレスは，気管支リンパ節での免疫応答を Th2 反応優位に傾けること，さらに，この変化に μ-オピオイド受容体が関 与していることを明らかにした．
Higher sensitivity of male CD4＋T cells to suppressive effects of CD8＋T cells on IL-5 production compared with female CD4＋T cells.
Okuyama K, Kashimura T, Kawano T, Ohkawara Y, Takayanagi M, Kikuchi T, Ohno I.
Int. Arch. Allergy Immunol.,
158, 35−41（2012）
IL-5 産生の性差に，CD8
＋T 細胞による抑制に対する CD4
＋T 細胞の感受性の性差が関与することを明らかにした．
〈放射薬品学教室〉
5-O-（4-［125I］Iodobenzyl）-L-ascorbic acid: Electrophilic Radioiodination and Biodistribution in Mice.
Kim J.
a, Kino T.
a, Kato H.
a, Yamamoto F., Sano K.
a, Mukai T.
a, Maeda M.
a（Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University
a） Chem. Pharm. Bull.,
60, 235−240（2012）
酸化型アスコルビン酸がグルコーストランスポーターにより細胞膜を透過することを利用し，脳移行性の向上を目的に デザインした C-5 位に放射性ヨウ素標識基を有するアスコルビン酸誘導体の合成に世界で初めて成功し，その初期評価を 行った．
Eukaryotic translation elongation factor 1A induces anoikis by triggering cell detachment.
Itagaki K.
a, Naito T.
a, Iwakiri R.
a, Haga M.
a, Miura S.
a, Saito Y., Owaki T.
a, Kamiya S.
b, Iyoda T.
a, Yajima H.
a, Iwashita S.
c, Ejiri SI.
c, Fukai F.
a（Tokyo University of Science
a, Josai International University
b, Iwaki Meisei University
c）
J. Biol. Chem.,
287, 16037−16046（2012）
eEF-1A が細胞膜受容体としてフィブロネクチンの反接着部位と結合することにより，アノイキスが誘導されることを 示した．
Control of in vivo blood clearance time of polymeric micelle by stereochemistry of amphiphilic polydepsipeptides.
Makino A.
a,b, Hara E.
b, Hara I.
b, Yamahara R.
b, Kurihara K.
c, Ozeki E.
b, Yamamoto F., Kimura S.
a,c（Graduate School of Engineering, Kyoto University
a, Technology Research Laboratory, Shimadzu Corporation
b, Translational Research Center, Kyoto University Hospital
c）
J. Control. Release,
161, 821−825（2012）
ナノ粒子は一般に血中滞留性が高いことが知られる．両親媒性ポリマー分子で構成されるナノミセル「ラクトソーム」
について内包する蛍光標識ポリ乳酸の光学活性を変化させれば血中クリアランスが制御できる可能性を見いだした．
The cell adhesion and proliferation activities of a peptide derived from human tenascin-C are dependent on two Ile residues.
Hayashi R.
a, Miura S.
b, Saito Y., Osada S.
a, Iyoda T.
b, Fukai F.
b, Kodama H.
a（Saga University
a, Tokyo University of Science
b） Bioorg. Med. Chem.,
20, 4608−4613（2012）
テネシン-C 由来ペプチドによる b1 インテグリンを介した細胞接着には，2 つの Ile が寄与していることを証明した．
Pharmacokinetic Change of Nanoparticulate Formulation Lactosome on Multiple Administrations.
Hara E.
a, Makino A.
b, Kurihara K.
c, Yamamoto F., Ozeki E.
a, Kimura S.
d（Technology Research Laboratory, Shimadzu Corporation
a, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University
b, Clinical Division of Diagnostic Radiology, Kyoto University Hospital
c, Graduate School of Engineering, Kyoto University
d） Int. Immunopharmacol.,
14, 261−266（2012）
ナノミセル粒子を生体に投与した場合，2 回目以降は肝臓に選択的に集積することが多い．ラクトソームもその性質を有 し，Anti-Lactosome IgM および IgG3 の増大することが明らかとなった．B-リンパ球のメモリー効果は 6 カ月以上継続した．
Effect of aging on norepinephrine-related proliferative response in primary cultured periportal and perivenous hepatocytes.
Kobayashi T., Saito Y., Ohtake Y., Maruko A., Yamamoto Y., Yamamoto F., Kuwahara Y.
a, Fukumoto M.
a, Fukumoto M.
a, Ohkubo Y.
（Department of Pathology, Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University
a） Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.,
303, G861−869（2012）
加齢ラットにおいて，ノルエピネフリン（NE）によるトランスグルタミナーゼ 2 の機能移行（TGase から GTPase）
の低下が，加齢における NE による EGF 誘導性細胞増殖増強作用の減弱の要因であることを明らかにした．
Critical role of farnesoid X receptor（FXR）for hepatocellular carcinoma cell proliferation.
Fujino T.
a, Takeuchi A.
a, Maruko-Ohtake A., Ohtake Y., Satoh J.
a, Kobayashi T., Tanaka T.
b, Ito H.
a,c, Sakamaki R.
a, Kashimura R.
a, Ando K.
a, Nishimaki-Mogami T.
c, Ohkubo Y., Kitamura N.
b, Sato R.
d, Kikugawa K.
a, Hayakawa M.
a（Tokyo University of Pharmacy and Life Science
a, Tokyo Institute of Technology
b, the National Institute of Health Sciences
c, the University of Tokyo
d）
J. Biochem.,
152, 577−586（2012）
核内受容体 FXR がヒト肝癌細胞の増殖制御に関与することを見いだした．FXR は細胞増殖制御因子 p16/INK4a の発
現を低下させて肝癌細胞増殖を促進する．本報告は，肝癌治療に有用であると考えられる．
〈臨床感染症学教室〉
Probiotic mechanism of Lactobacillus gasseri OLL2716 strain against Helicobacter pylori
Shigeru Fujimura, Akira Watanabe
a, Katsunori Kimura
b, Mitsuji Kaji
a（IDAC Tohoku University
a, Food Functionality Research Institute Meiji Co. Ltd.
a） J. Clin. Microbiol.,
50, 1134−1136（2012）
乳酸菌 LG21 の H.pylori に対する probiotics 作用が乳酸によるピロリ菌の ccoccoid 化であることを電子顕微鏡を用いて 視覚的に証明した．
Generic antibiotics in Japan
Shigeru Fujimura, Akira Watanabe
a（IDAC Tohoku University
a）
J. Infect. Chemother.,
18, 421−427（2012）
我国におけるジェネリック抗菌薬（カルバペネム系薬）の品質に関する問題点とグリコペプチド系薬のジェネリック薬 が PK-PD に与える影響について明らかにした．
Pneumonia after earthquake, Japan, 2011
Hiroshi Takahashi
a, Shigeru Fujimura, Satoshi Ubukata
a, Eizaburo Sato
a, Makoto Shoji
a, Mutsuko Utagawa
a, Toshiaki Kikuchi
b, Akira Watanabe
c（Saka General Hosp.
a, Tohoku University School of Medicine
b, IDAC Tohoku University
c） Emerg. Infect. Dis.,
18, 1909−1911（2012）
東日本大震災直後より急増した市中肺炎に関し，塩釜・多賀城地区における病態解析と細菌学的特徴についてまとめた．
〈生薬学教室〉
Hyaluronidase Inhibitors from Keiskea japonica
Toshihiro Murata, Toshio Miyase
a, Fumihiko Yoshizaki
（University of Shizuoka
a）
Chem. Pharm. Bull.,
60, 121−128（2012）
表題で示される植物から 4 つの新規フェニルプロパノイド，2 つの新規マルトール配糖体，2 つの新規モノテルペン配 糖体，2 つの新規フェノール化合物を単離して構造を決定するとともに，既知化合物 19 種類も単離して同定した．これ らの中のいくつかにはヒアルロニダーセ阻害活性を認めた．
Influence of the Digested Products of Royal Jelly on Insulin Levels in KK-AyMice
Kyoko Kobayashi, Nobuyuki Hitomi
a, Kiyoshi Murata
a, Hiroshi Yoshizaki
a, Kikuji Yamaguchi
a, Fumihiko Yoshizaki
（Japan Royal Jelly
a）
Food Sci. Technol. Res.,
18, 309−313（2012）
Aspergillus niger プロテアーゼによるローヤルゼリーの分解物が KK-A
y糖尿病マウスにおいて血中インシュリン濃度 を上昇させることを見いだした．この働きは血糖値や餌の摂取量に影響されないように思われた．
〈天然物化学教室〉
Two new tryptamine derivatives, leptoclinidamide and（–）-leptoclinidamine B, from an Indonesian ascidian Leptoclinides dubius.
Hiroyuki Yamazaki, Defny S. Wewengkang, Teruaki Nishikawa
a, Henki Rotinsulu, Remy E. P. Mangindaan
b, Michio Namikoshi
（Toho Univercity
a, Sam Ratulangi University
b） Marine Drugs,
10, 349−357（2012）
インドネシア産群体ボヤ Leptoclinides dubius より 2 成分の新規インドールアルカロイドを単離し構造を決定した．
Hyrtioreticulins A–E, indole alkaloids inhibiting the ubiquitin-activating enzyme, from the marine sponge Hyrtios reticulatus
Rumi Yamanokuchi
a, Kumiko Imada
a, Mitsue Miyazaki
a, Hikaru Kato
a, Tadashi Watanabe
b, Masahiro Fujimuro
b, Yasushi Saeki
c, Sosuke Yoshinaga
a, Hiroaki Terasawa
a, Noriyuki Iwasaki
d, Henki Rotinsulu Fitje Losung
e, Remy E. P. Mangindaan
e, Michio Namikoshi, Nicole J. de Voogd
f, Hideyoshi Yokosawa
g, Sachiko Tsukamoto
a（Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kumamoto University
a, Kyoto Pharmaceutical University
b, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
c, Bruker Daltonics K.K.
d, Faculty of Fisheries and Marine Science, Sam Ratulangi University
e, Netherlands Centre for Biodiversity Naturalis
f, School of Pharmacy, Aichi Gakuin University
g）
Bioorg. Med. Chem.,
20, 4437−4442（2012）
Hyrtioreticulins A-E をインドネシア産の海綿より単離し構造決定を行った．Hyrtioreticulins A は強力な E1 阻害活性 を示した．
A new dibenz［b,e］oxepine derivative, 1-hydroxy-10-methoxy-dibenz［b,e］oxepin-6,11-dione, from a Marine-derived Fungus Beauveria bassiana TPU942.
Hiroyuki Yamazaki, Henki Rotinsulu
a, Tsuyoshi Kaneko, Kazuki Murakami, Hiromu Fujiwara, Kazuyo Ukai, Michio Namikoshi
（Universitas Pembangunan Indonesia
a） Marine Drugs,
10,2691−2697（2012）
西表島産海綿から分離した海洋糸状菌 Beauveria bassiana TPU942 株の培養液中から 1 成分の新規 dibenz［b,e］oxepine を単離し構造を決定した．
〈分子認識学教室〉
MRP1 expressed on Burkitts lymphoma cells was depleted by catfish egg lectin through Gb3-glycosphingolipid and enhanced cytotoxic effect of drugs
Y. Fujii, S. Sugawara, D. Araki, T. Kawano, T. Tatsuta, K. Takahashi, S.M.A. Kawsar
a, R. Matsumoto
b, R.A. Kanaly
b, H.
Yasumitsu
b, Y . Ozeki
b, M. Hosono, T. Miyagi, S. Hakomori
c, M. Takayanagi, K. Nitta
（University of Chittagong
a, 横浜市立大学
b, Pacific Northwest Research Institute
c） Protein J.,
31, 15−26（2012）
ナマズ卵レクチンは，バーキットリンパ腫細胞表面のスフィンゴ糖脂質 Gb3 に結合し，同じく細胞表面に発現してい る多剤耐性関連タンパク質（MRP1）の発現を抑制することによって，ビンクリスチンおよびエトポシドの細胞毒性を高 めることを明らかにした．
Cytotoxicity and glycan-binding properties of an 18 kDa lectin isolated from the marine sponge Halichondria okadai
R. Matsumoto
a, Y. Fujii
b, S. M. A. Kawsar
c, R. A. Kanaly
a, H. Yasumitsu
a, Y. Koide
a, I. Hasan
a, C. Iwahara
a, Y. Ogawa
b, C. H. Im, S. Sugawara, M. Hosono, K. Nitta, J. Hamako
d, T. Matsui
d, Y. Ozeki
a（横浜市立大学
a，長崎国際大学
b，University of Chittagong
c，藤田保健衛生大学
d） Toxins,
4, 323−338（2012）
クロイソカイメン（Halichondria okadai）から 18 kDa サブユニットの 4 量体から成るレクチン（HOL-18）を単離し た．HOL-18 は，非還元末端に N-アセチルヘキソサミンおよびシアル酸を有する N 結合型糖鎖あるいはスフィンゴ糖脂 質糖鎖に対して親和性をもち，またヒト白血病細胞（Jurkat および K562）に対して細胞毒性を示した．
A lectin from the mussel Mytilus galloprovincialis has a highly novel primary structure and induces glycan-mediated cytotoxicity of globotriaosylceramide-expressing lymphoma cells
Y. Fujii
a, N. Dohmae
b, K. Takio
b, S.M.A. Kawsar
c, R. Matsumoto
d, I. Hasan
d, Y. Koide
d, R.A. Kanaly
d, H. Yasumitsu
d, Y.
Ogawa
a, S. Sugawara, M. Hosono, K. Nitta, J. Hamako
e, T. Matsui
e, Y. Ozeki
d（長崎国際大学
a，理化学研究所
b，University of Chittagong
c，横浜市立大学
d，藤田保健衛生大学
e）
J. Biol. Chem.,
287, 44772−44783（2012）
ムラサキイガイ（Mytilus galloprovincialis）から 17 kDa の a-D-ガラクトース結合性レクチン（MytiLec）を単離し，
フーリエ変換イオンサイクロトロンマススペクトロメトリーおよびエドマン法により，分子量およびアミノ酸配列を解析 した．このレクチンは，動物レクチンとしては新規なアミノ酸配列を示し，N 末端トレオニンはアセチル化されている．
また約 50 アミノ酸から成る 3 つのドメインによるタンデムリピート構造をとる．フロンタルアフィニティークロマトグ ラフィーより，グロボトリアオシルセラミドの三糖構造に対して親和性を有し，バーキットリンパ腫 Raji 細胞に対して 細胞毒性を有することが明らかになった．
〈機能病態分子学教室〉
Dissociation of the insulin receptor from caveolae during TNFα-induced insulin resistance and its recovery by D-PDMP
J. Sekimoto, K. Kabayama, K. Gohara, J. Inokuchi
FEBS Lett.,
586, 191−195（2012）
我々は，TNFαによって誘導される脂肪細胞のインスリン抵抗性では，ガングリオシド GM3 が上昇すること，そして GM3 の増加をグルコシルセラミド合成酵素の阻害剤である D-PDMP により抑制することにより，インスリン抵抗性が解 除されることを報告している．今回，インスリン受容体（IR），カベオラおよび GM3 の細胞膜上での分布を電子顕微鏡 によって検討したところ，カベオラに存在する IR の相対的割合は，TNFα処理した脂肪細胞で減少したが，同時に D- PDMP 処理し，GM3 の増加を阻止した脂肪細胞では，IR のカベオラへの集積が正常レベルまで回復していた．この結果 は，インスリン抵抗性はガングリオシドの異常発現によって引き起こされるマイクロドメイン病であることを示す直接の 証拠を提供している．
CD4 and CD8 T cells require different membrane gangliosides for activation
M. Nagafuku, K. Okuyama, Y. Onimaru, A. Suzuki, Y. Odagiri, T. Yamashita, K. Iwasaki, M. Fujiwara, M. Takayanagi, I.
Ohno, J. Inokuchi
Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
109, E336−E342 Author summary,
109, 1832−1833（2012）
ガングリオシド GM3 合成酵素（GM3S）および GM2/GD2 合成酵素（GM2/GD2S）のノックアウトマウスを用いて，
ヘルパー T 細胞およびキラー T 細胞の機能におけるガングリオシドの役割を検討したところ，GM3S KO で欠損してい る a 系列ガングリオシドはヘルパー T 細胞に機能に必須であり，GM2/GD2S KO で欠損する o 系列ガングリオシドはキ ラー T 細胞の機能にのみ必要であることを証明した．さらに，GM3S KO マウスは，オボアルブミンで誘発される気道炎 症が著しく軽減しており，GM3S は新たなヘルパー T 細胞選択的な免疫療法の標的である可能性を示した．
Impairment of hippocampal long-term potentiation and failure of learning in mice treated with D-threo-1- phenyldecanoylamino-1-propanol
M. Fujiwara, K. Ikarashi, Y. Yamazaki, J. Goto, K. Kaneko, M. Sugita, H. Kato, H. Sasaki, J. Inokuchi, K. Furukawa, S. Fujii Biomedical Res.,
33, 265−271（2012）
記憶の成立に必須な海馬の長期増強（LTP）および長期抑制（LTD）発現におけるガングリオシドの役割を明らかにす る目的で，海馬スライスおよびマウスの学習実験を行った．実験には，グルコシルセラミド合成酵素の阻害剤である D- PDMP による内因性ガングリオシド枯渇することおよびそのエナンチオマーである阻害活性有さない L-PDMP を比較対 象として用いた．その結果，D-PDMP 処理では，LTP が低下したが LTD は変化しなかった．一方，L-PDMP は両者に 影響を与えなかった．さらに，マウスを用いた学習実験でも i.p.投与した D-PDMP のみに学習遅延効果が認められた．こ れらの結果は，ガングリオシドの de novo 合成は，LTP を惹起するために必要なシナプス可塑性および学習記憶の成立 に重要であることを示している．
〈生体膜情報学教室〉
Gangliosides stimulate bradykinin B2 receptors to promote calmodulin kinaseⅡ-mediated neuronal differentiation
Y. Kanatsu, N. H. Chen, J. Mitoma, T. Nakagawa, Y. Hirabayashi, H. Higashi J. Biochem.,
152, 63−72（2012）
神経細胞は，シナプス形成部位に集中して存在する b-シリーズガングリオシドの GT1b や GD1b に反応することで，細 胞内ストアからのカルシウムイオン放出，カルモジュリンキナーゼ Ⅱ活性化，cdc42 活性化を来たし，細胞骨格アクチン の再構成と樹状突起の分化が促進される．本論文で我々は，ブラジキニン B2 受容体がこれらの反応を伝達する，ガング リオシド糖鎖シグナルの細胞膜介在分子となっていることを示した．
Gangliosides and chondroitin sulfate desensitize and internalize B2 bradykinin receptors
A. Shimazaki, T. Nakagawa, J. Mitoma, H. Higashi
Biochem. Biophys. Res. Commun.,
420, 193−198（2012）
G タンパク質共役受容体は，連続してアゴニスト刺激された場合，エンドサイトーシスされることによって膜表面から 消失し，それ以上情報を伝達しなくなる不応化という現象が起こる．B2R を発現させた CHO-K1 細胞をガングリオシド やコンドロイチン硫酸 C（CSC）で刺激すると，B2R はエンドサイトーシスされた．この細胞ではガングリオシドや CSC はアゴニスト効果を示さないにも関わらず，エンドサイトーシスにつながる G タンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）
によるリン酸化反応を引き起こしたと考えられる．
Involvement of ganglioside GT1b in glutamate release from neuroblastoma cells
S. Watanabe, H. Higashi, H. Ogawa, K. Takamori, K. Iwabuchi
Neurosci. Lett.,
517, 140−143（2012）
神経芽腫細胞や神経芽腫・後根神経節細胞ハイブリドーマを GT1b ガングリオシドで刺激するとグルタミン酸を放出し た．ガングリオシドは神経系において，細胞外液のグルタミン酸濃度の調節に関与していると考えられる．
〈細胞制御学教室〉
Chitosan oligosaccharides suppress production of nitric oxide in lipopolysaccharide- induced N9 murine microglial cells in vitro
P. Wei, P. Ma, Q. Xu, Q.H. Bai, J. Gu, H. X, Y. Du, C. Yu Glycoconj. J.,
29, 285−295（2012）
一酸化窒素（NO）は重要な生体物質の一種で，様々な疾患と関わっている．この研究は，チトサン糖鎖がリポタ糖
（LPS）の刺激による誘導された NO を抑制する効果を持つことを証明した．
Roles of N-acetylglucosaminyltransferase Ⅲ in epithelial-to-mesenchymal transition induced by TGF-β1 in epithelial cell lines
Q. Xu, T. Isaji, Y. Lu, W. Gu, M. Kondo, T. Fukuda, Y. Du, J. Gu J. Biol. Chem.,
287, 16563−16574（2012）
EMT（上皮間質変換）は，癌の転移・浸潤に大事な役割を担っている．この研究は，糖転移酵素 GnT-Ⅲの発現の意義 および癌転移抑制の分子メカニズムを解明した．
Core fucosylation of mu heavy chains regulates the assembly of precursor B cell receptors and its intracellular signaling
W. Li, Q. Liu, Y. Pang, J. Jin, H. Wang, H. Cao, Z. Li, X. Wang, B. Ma, Y. Chi, R. Wang, A. Kondo, J. Gu, N. Taniguchi J. Biol. Chem.,
287, 2500−2508（2012）
B 細胞の分化成熟の過程において，免疫グロブリン mu 重鎖にコアーフコースの付加が受容体の複合体形成や細胞内へ のシグナル伝達に大事であることを証明した．
Potential roles of N-glycosylation in cell adhesion
J. Gu, T. Isaji, Q. Xu, Y. Kariya, W. Gu, T. Fukuda, Y. Du
Glycoconj. J.,
29, 599−607（2012）
糖鎖 remodeling による細胞接着への制御と細胞−細胞間の接着による糖鎖の発現調節に関して概説し，さらに，EMT
（上皮間質変換）における糖鎖発現の意義に関しても議論した．
〈がん糖鎖制御学教室〉
Plasma membrane-associated sialidase（NEU3）regulates progression of prostate cancer to androgen-independent growth through modulation of androgen receptor signaling
Sadafumi Kawamura, Ikuro Sato, Tadashi Wada, Kazunori Yamaguchi, Yang Li, Danan Li, Xuejian Zhao, Seiji Ueno, Hiroshi Aoki, Tatsuo Tochigi, Masaaki Kuwahara, Toshio Kitagawa, Kohta Takahashi, Setsuko Moriya, Taeko Miyagi
Cell Death Differ.,
19, 170−179（2012）
前立腺がんにおいても他のがんのように，シアリダーゼ NEU3 が異常に亢進していた．さらに，この異常が前立腺が ん治療で問題となっているホルモン不応性のひとつの要因となっていることがわかった．NEU3 ノックダウンによって発 現を抑制すると，ヌードマウスに移植した前立腺腫瘍が有意に縮小したので，NEU3 はがん治療の良い標的分子となるこ とが期待される．
Sialidase NEU4 hydrolyzes polysialic acids of neural cell adhesion molecules and negatively regulates neurite formation by hippocampal neurons
Kohta Takahashi, Junya Mitoma, Masahiro Hosono, Kazuhiro Shiozaki, Chihiro Sato, Kazunori Yamaguchi, Ken Kitajima, Hideyoshi Higashi, Kazuo Nitta, Hiroshi Shima, Taeko Miyagi
J. Biol. Chem.,
287, 14816−14826（2012）
これまで，ポリシアル酸を水解する酵素としては，バクテリオファージ由来のエンドーシアリダーゼのみで，生理的な 酵素の存在は知られていなかった．しかし，このたび，神経接着因子 NCAM のポリシアル酸をマウス由来のシアリダー ゼ NEU4 が水解すること，この NEU4 が視床下部ニューロンの神経突起形成を負に制御していることが明らかとなった．
Human cytosolic sialidase NEU2 ─ low general tissue expression but involvement in PC-3 prostate cancer cell survival
Koichi Koseki, Tadashi Wada, Masahiro Hosono, Keiko Hata, Kazunori Yamaguchi, Kazuo Nitta, Taeko Miyagi
Biochem. Biophys. Res. Commun.,
428, 142−149（2012）
ヒト組織や細胞にはシアリダーゼ NEU2 がほとんど検出できないことがわかった．しかし，例外的に，前立腺がん細 胞 PC-3 細胞に比較的高い NEU2 発現が検出され，この細胞の骨転移能等との関連性が示唆された．
Reduced susceptibility to colitis-associated colon carcinogenesis in mice lacking plasma membrane-associated sialidase
Kazunori Yamaguchi, Kazuhiro Shiozaki, Setsuko Moriya, Koichi Koseki, Tadashi Wada, Hiroo Tateno, IKuro Sato, Masahide Asano, Yoichiro Iwakura, Taeko Miyagi
PLoS One,
7（7）, e41132（2012）
シアリダーゼ NEU3 のノックアウトマウスにおいて，デキストラン硫酸と発がん剤アゾキシメタンの投与実験により，
炎症性大腸がんの発症が抑制されることが明らかとなった．
Mammalian sialidases: physiological and pathological roles in cellular functions
Taeko Miyagi, Kazunori Yamaguchi
Glycobiology,
22, 880−896（2012）
最近の哺乳動物シアリダーゼ研究の進歩によって，シアリダーゼが重要な細胞機能を制御していること，その破綻が 種々の病態に関わっていることがわかってきたので，それらを概説した．
Sialidase significance for cancer progression
Taeko Miyagi, Kohta Takahashi, Keiko Hata, Kazuhiro Shiozaki, Kazunori Yamaguchi
Glycoconj. J.,
29, 567−577（2012）
4 種の動物シアリダーゼのがん性変化と，がん進展への関与を概説した．
〈生化学教室〉
2,6-Dimethylphenylalanine: A Useful Aromatic Amino Acid Surrogate for Tyr or Phe Residue in Opioid Peptides
Y. Sasaki, A. Ambo
Int. J. Med. Chem.,
2012, 1−11（2012）
非天然アミノ酸である 2,6-ジメチルフェニルアラニンが，オピオイドペプチドのオピオイド活性に重要とされる 2 つの 芳香族アミノ酸（Tyr，Phe）の代替として有用であることを概説した．
Relationship between structure and P-glycoprotein inhibitory activity of dimeric peptides related to the Dmt-Tic pharmacophore
A. Ambo, H. Ohkatsu, M. Minamizawa, H. Watanabe, S. Sugawara, K. Nitta, Y. Tsuda
a, Y. Okada
a, Y. Sasaki
（Kobe Gakuin University
a）
Bioorg. Med. Chem. Lett.,
22, 2192−2194（2012）
オピオイドペプチドファーマコフォアである Dmt-Tic 配列を有する二価性ペプチドを基に，P-糖タンパク質阻害活性ペ プチドの探索を行った．その結果，活性ペプチドとして N
α,N
ε-［（CH
3）
2Mle-Tic-］
2Lys-NH
2が得られた．また P-糖タンパク 質阻害活性発現と構造との相関性についての知見が得られた．
〈薬物動態学教室〉
Increases in bioavailability of poorly absorbed drug by acylcarnitine application into intestinal lumen in rats
Mikio Tomita, Nobuyuki Doi
a, Aoi Kimura
a, Masahiro Hayashi
b（Tokyo University of Pharmacy and Life Science
a, Takasaki University of Health and Welfare
b） J. Pharm. Sci.,
101, 3511−3517（2012）
消化管吸収の改善に促進剤の利用を念頭に研究を行い，アシルカルニチン（ラウロイルカルニチン，パルミトイルカル ニチン）の特異的な作用機構を見いだすことに成功した．ラウロイルカルニチンは，大腸粘膜の Claudin-4 のタンパクレ ベルを特異的に低下させ，水溶性高分子物質の吸収を改善できること，パルミトイルカルニチンは，小腸粘膜の P-糖タン パク質の発現低下作用を介して，その基質の吸収を改善できることを見いだした．本結果は，部位特異的なドラッグデリ バリーシステムの構築を可能とするものである．
Suppression of efflux transporters in the intestine of endotoxin-treated rats
Mikio Tomita, Yusuku Takizawa
a, Atsushi Kanbayashi
a, Mariko Nakaike
a, Hiroyuki Murata
a, Ayako Tanaka
a, Tomomi Kai
a, Megumi Hatanaka
a, Masahiro Hayashi
b（Tokyo University of Pharmacy and Life Science
a, Takasaki University of Health and Welfare
b） Int. J. Pharm.,
428, 33−38（2012）
感染・炎症は，肝臓の薬物輸送担体の発現・機能を低下させることが知られているが，今回，我々は内毒素 LPS に よって誘導された感染症モデルラットにおいて，小腸のバリア機能を司る P-糖タンパク質，MRP-2 の発現・機能が顕著 に低下することを初めて見いだした．この現象には，細胞接着分子の発現・機能レベルの変動が伴わなかったことから，
特定のタンパク質に対する特異的な反応であることが示された．本結果は，輸送担体を介する薬物のバイオアベイラビリ テイーの変動を予測する上で重要な知見と位置づけられる．
Changes in protein and mRNA expression levels of claudin family after mucosal lesion by intestinal ischemia/reperfusion.
