F i g. 3 . Ave r a ge r e d uc t io n r a t e o f C R P le ve l d ur i n g 1 4 d a ys a ft e r b e g i n n i n g a n t i mi c r o b ia l t he r a p y i n inter ve nt io n (●) and co ntr o l (○) gro ups. Ba rs sho w s t a nd a r d d e v ia t i o n ( S . D . ) . *p < 0 . 0 5 , u n p a ir e d t - t e s t , intervention group (n=15) and control group (n=23)
Fig. 4. Relationship between initial trough concentration of vancomycin and ratio of the patients in intervention and control groups.
■; <10 mg/L, ■; 10.0-15.0 mg/L, ■; 15.1-20.0 mg/L, ■; >20 mg/L,
intervention group (n=8) and control group (n=24)
群 で 5 日 間 有 意 に 短 縮 し た（ p<0.05）．VCM の 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 の 推 奨 濃 度 域（ 10 ～ 20 mg/L） へ の 到 達 率 は ，非 介 入 群 の 20.8%に 比 べ て ，介 入 群 で 75.0%と 有 意 に 高 か っ た（ p<0.05）（ Fig. 4）．一 方 ，初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 が 10 mg/L 以 下 の 患 者 の 割 合 は ， 介 入 群 の 25.0%に 比 べ て ， 非 介 入 群 で 66.7%と 高 く ， 非 介 入 群 で 十 分 な 治 療 効 果 が 得 ら れ な い こ と を 示 唆 し た ．ま た ，20 mg/L 以 上 の 患 者 の 割 合 は ，介 入 群 の 0%に 比 べ て ， 非 介 入 群 で 12.5%と 高 く ， 非 介 入 群 で 副 作 用 発 現 の 危 険 性 が 高 い こ と を 示 唆 し た ． 第 3 章 重 症 感 染 症 治 療 の た め の 抗 菌 薬 の 理 論 的 な 初 回 投 与 法 の 開 発 薬 剤 師 が VCM の 処 方 設 計 を 行 っ た ICU の 患 者 の う ち ， 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 が 推 奨 濃 度 域 に 満 た な い 患 者 が 存 在 し た ． こ の 原 因 と し て ， ICU の 患 者 の 多 く が 浮 腫 ， 胸 水 お よ び 腹 水 等 の 体 液 貯 留 を 併 発 し て い る こ と に よ り ， 水 溶 性 抗 菌 薬 で あ る VCM 等 の 分 布 容 積（ Vd）が 増 大 し ，初 回 投 与 量 が 不 十 分 な た め に 推 奨 濃 度 域 に 満 た な か っ た こ と が 考 え ら れ た ． そ こ で ， 治 療 早 期 か ら 十 分 な 抗 菌 作 用 を 発 揮 さ せ る た め に ， 抗 菌 薬 の 理 論 的 な 初 回 投 与 法 の 開 発 を ， VCM 塩 酸 塩 を 対 象 に 試 み た ． 第 1 節 肺 血 管 透 過 性 係 数 （ PVPI） お よ び 肺 血 管 外 水 分 量 係 数 （ EVLWI） に 基 づ く バ ン コ マ イ シ ン の 分 布 容 積 の 予 測 法 の 開 発
連 続 心 拍 出 量 測 定 装 置 （ PiCCO System） で 測 定 可 能 な ， 肺 血 管 透 過 性 係 数 （ PVPI） お よ び 肺 血 管 外 水 分 量 係 数（ EVLWI）か ら ，VCM の Vd を 予 測 す る 方 法 論 を 検 討 し た ． PVPI と Vd/ABW と の 間 に は 有 意 な 相 関 が 認 め ら れ な か っ た が ，EVLWI と Vd/ABW と の 間 に は 有 意 な 強 い 相 関 が 認 め ら れ （ r=0.90, p<0.01）（ Fig. 5）， EVLWI か ら VCM の Vd を 予 測 で き る こ と を 示 し た ． こ れ は ， EVLWI が 体 液 移 動 の 変 化 量 を 示 す 値 で あ る の に 対 し て ，PVPI は 血 管 透 過 性 を 示 す 質 的 な 値 で あ る こ と が 理 由 と 考 え ら れ た ．患 者 の 体 液 貯 留 の 程 度 は ，病 態 の 変 化 に 伴 っ て 日 毎 に 変 動 す る が ，EVLWI は そ の 変 動 を 反 映 で き る 値 で あ る た め（ Fig. 6），EVLWI か ら Vd を 経 時 的 に 予 測 す る こ と に よ り ，VCM 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 時 の み な ら ず 投 与 期 間 中 に お い て も 適 切 な 投 与 量 の 設 定 を 可 能 に し た ．
Fi g. 6 . EVLWI d u ri n g van c omycin t h era p y for ea ch p at i ent . （ No.1 ～ 7 ）
第 2 節 重 症 度 ス コ ア （ APACHE II score） に 基 づ く バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 法 の 開 発
PiCCO System は ，装 着 時 に 患 者 へ の 侵 襲 を 伴 う な ど の 理 由 で ，ICU の 全 て の 患 者 に は 適 用 さ れ て い な い ．そ こ で ，全 て の 患 者 で 算 出 可 能 な 重 症 度 の 評 価 指 標 で あ る Acute Physiology and Chronic Health Evaluation（ APACHE）II score を 基 に ， VCM 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 量 お よ び 投 与 間 隔 を 設 定 で き る 方 法 論 の 開 発 を 試 み た ． APACHE II score と VCM の Vd お よ び 消 失 半 減 期（ t1 / 2）と の 関 係 を 検 討 し た 結 果 ，各 々 の 間 に 有 意 な 相 関
が 認 め ら れ （ p<0.05, p<0.01）（ Fig. 7）， 以 下 の 式 で Vd お よ び t1 / 2を 予 測 で き る こ と を
明 ら か に し た ．
Vd/ABW = 0.018 × APACHE II score + 0.63 … （ 1）
t1 / 2 = 0.70 × APACHE II score + 4.58 … （ 2） 上 記 の 式 （ 1），（ 2） に 基 づ く 各 患 者 の Vd お よ び t1 / 2か ら ，VCM 塩 酸 塩 を 点 滴 静 脈 内 投 与 終 了 t 時 間 後 の 血 漿 中 濃 度 を 予 測 し ， そ の 値 と 実 測 値 と の 対 応 を 検 討 し た ． 両 者 の 間 に 有 意 な 相 関 が 得 ら れ（ r=0.71, p<0.01）（ Fig. 8），APACHE II score を 用 い た VCM 塩 酸 塩 の 理 論 的 な 初 回 投 与 法 を 構 築 で き た ． 結 語 本 研 究 に お い て ， ICU に お け る 薬 剤 師 の 介 入 は ， 処 方 の 適 正 化 の み な ら ず ， 重 症 感 染 症 に 対 す る 治 療 の 効 果 お よ び 安 全 性 の 向 上 に 寄 与 す る こ と を 明 ら か に し た ． ま た ， VCM 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 に 関 し て ， よ り 効 果 的 な 介 入 を 行 う た め に ， EVLWI か ら Vd を ， APACHE II score か ら Vd お よ び t1 / 2を 予 測 す る 方 法 論 を 構 築 し ， 理 論 的 な 初 回 投 与 法 を 開 発 し た ． 現 在 ， 当 院 ICU に お い て ， こ の VCM 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 法 を 患 者 に 適 用 す る こ と に よ り ， 治 療 早 期 に 推 奨 濃 度 域 に 到 達 さ せ る こ と が 可 能 と な り ， 良 好 な 治 療 成 績 を 上 げ て い る ． F i g. 8 . R e la t i o ns h ip b e t w e e n p r e d ic t e d c o nc e nt r a t io n a n d o b s e r ve d c o nc e nt r a t io n o f va nc o my c i n. ( n= 4 0 )
本 研 究 の 成 果 は ， 薬 剤 師 の 介 入 が ， ICU に お け る 薬 物 療 法 の 効 果 お よ び 安 全 性 を 向 上 し 得 る こ と を 明 ら か に し た も の で あ り ，今 後 の ICU に お け る 適 正 な 薬 物 療 法 の 実 践 に 有 用 な 知 見 と 考 え ら れ る ．
研 究 結 果 の 掲 載 誌
1) 薬 学 雑 誌, 130, 1361-1368 (2010). 2) 医 療 薬 学, 36, 792-795 (2010).
3) 薬 学 雑 誌, 131, 563-570 (2011). 4) Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. , 50, 814-820 (2012).
