F i g. 3 . Ave r a ge r e d uc t io n r a t e o f C R P le ve l d ur i n g 1 4 d a ys a ft e r b e g i n n i n g a n t i mi c r o b ia l t he r a p y i n inter ve nt io n (● ) and co ntro l ( ○) gro ups. Ba rs sho w s t a nd a r d d e v ia t i o n ( S . D . ) . *p < 0 . 0 5 , u n p a ir e d t - t e s t , intervention group (n=15) and control group (n=23)
Fig. 4. Relationship between initial trough concentration of vancomycin and ratio of the patients in intervention and control groups.
■; <10 mg/L, ■; 10.0-15.0 mg/L, ■; 15.1-20.0 mg/L, ■; >20 mg/L,
intervention group (n=8) and control group (n=24)
第 2 章 重 症 感 染 症 治 療 に 対 す る 薬 剤 師 の 介 入 効 果 薬 剤 師 に よ る 介 入 が ， 処 方 の 適 正 化 を 向 上 さ せ る こ と を 示 し た が ， ICU に お け る 薬 物 療 法 の 効 果 に 及 ぼ す 影 響 に 関 し て は ， 現 在 ま で 明 ら か に さ れ て い な い ． そ こ で ， 重 症 肺 炎 患 者 に 対 す る 感 染 症 治 療 を 対 象 に ，薬 剤 師 が 患 者 の 実 体 重（ ABW）お よ び 腎 機 能 を 考 慮 し て 抗 菌 薬 の 処 方 設 計 を 行 っ た 患 者 群（ 介 入 群 ）と ，行 わ な か っ た 患 者 群（ 非 介 入 群 ） に 分 け て ， そ の 治 療 効 果 を 比 較 検 討 し た ． 第 1 節 重 症 院 内 肺 炎 治 療 に 対 す る 薬 剤 師 の 介 入 効 果 重 症 院 内 肺 炎 患 者（ n=38）の 治 療 に 対 す る 薬 剤 師 の 処 方 設 計 へ の 介 入 効 果 を ， 抗 菌 薬 の 投 与 期 間 お よ び CRP 値 の 低 下 率 で 評 価 し た ． 抗 菌 薬 の 投 与 期 間 は ， 非 介 入 群 に 比 べ て ， 介 入 群 で 8 日 間 有 意 に 短 縮 し た （ p<0.05）．ま た ，抗 菌 薬 開 始 7 日 目 の CRP 値 の 低 下 率 は ，非 介 入 群 の 35.9±53.9%に 比 べ て ，介 入 群 で 66.5±17.3%と 高 く ，有 意 な 治 療 効 果 の 向 上 が 得 ら れ た （ p<0.05）（ Fig. 3）．さ ら に ，CRP 値 の 最 大 値 の 発 現 時 期 は ， 非 介 入 群 に 比 べ て ，介 入 群 で 4～ 5 日 短 縮 さ れ ， 治 療 早 期 か ら 十 分 な 抗 菌 作 用 が 得 ら れ る こ と を 示 し た ． 第 2 節 MRSA 肺 炎 治 療 に 対 す る 薬 剤 師 の 介 入 効 果 メ チ シ リ ン 耐 性 黄 色 ブ ド ウ 球 菌（ MRSA） 肺 炎 患 者 （ n=58）の 治 療 に 対 す る 薬 剤 師 の 処 方 設 計 へ の 介 入 効 果 を ，抗 MRSA 薬 の 投 与 期 間 お よ び バ ン コ マ イ シ ン（ VCM）の 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 で 評 価 し た ． 抗 MRSA 薬 の 投 与 期 間 は ， 非 介 入 群 に 比 べ て ， 介 入 群 で 5 日 間 有 意 に 短 縮 し た（ p<0.05）．VCM の 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 の 推 奨 濃 度 域 （ 10 ～ 20 mg/L ） へ の 到 達 率 は ， 非 介 入 群 の 20.8%に 比 べ て ，介 入 群 で 75.0%と 有 意 に 高 か っ た （ p<0.05）（ Fig. 4）．一 方 ，初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 が 10 mg/L 以 下 の 患 者 の 割 合 は ， 介 入 群 の 25.0%に 比 べ て ， 非 介 入 群 で 66.7%と 高 く ， 非 介 入 群 で 十 分 な 治 療 効 果 が 得 ら れ な い こ と を 示 唆 し た ．ま た ，20 mg/L 以 上 の 患 者 の 割 合 は ，介 入 群 の 0%に 比 べ て ， 非 介 入 群 で 12.5%と 高 く ， 非 介 入 群 で 副 作 用 発 現 の 危 険 性 が 高 い こ と を 示 唆 し た ． 25.0 66.7 50.0 8.3 25.0 12.5 12.5 0 20 40 60 80 100
Ratio of the patients (%) Control group Intervention group -66.5* -74.1 -35.9 -54.2 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40
Days 1-2 Day 7 Day 14
R edu cti on r ate of C R P l ev el ( % )
第 3 章 重 症 感 染 症 治 療 の た め の 抗 菌 薬 の 理 論 的 な 初 回 投 与 法 の 開 発 薬 剤 師 が VCM の 処 方 設 計 を 行 っ た ICU の 患 者 の う ち ， 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 が 推 奨 濃 度 域 に 満 た な い 患 者 が 存 在 し た ． こ の 原 因 と し て ， ICU の 患 者 の 多 く が 浮 腫 ， 胸 水 お よ び 腹 水 等 の 体 液 貯 留 を 併 発 し て い る こ と に よ り ， 水 溶 性 抗 菌 薬 で あ る VCM 等 の 分 布 容 積（ Vd）が 増 大 し ，初 回 投 与 量 が 不 十 分 な た め に 推 奨 濃 度 域 に 満 た な か っ た こ と が 考 え ら れ た ． そ こ で ， 治 療 早 期 か ら 十 分 な 抗 菌 作 用 を 発 揮 さ せ る た め に ， 抗 菌 薬 の 理 論 的 な 初 回 投 与 法 の 開 発 を ， VCM 塩 酸 塩 を 対 象 に 試 み た ． 第 1 節 肺 血 管 透 過 性 係 数 （ PVPI） お よ び 肺 血 管 外 水 分 量 係 数 （ EVLWI） に 基 づ く バ ン コ マ イ シ ン の 分 布 容 積 の 予 測 法 の 開 発
連 続 心 拍 出 量 測 定 装 置 （ PiCCO System） で 測 定 可 能 な ， 肺 血 管 透 過 性 係 数 （ PVPI） お よ び 肺 血 管 外 水 分 量 係 数（ EVLWI）か ら ，VCM の Vd を 予 測 す る 方 法 論 を 検 討 し た ． PVPI と Vd/ABW と の 間 に は 有 意 な 相 関 が 認 め ら れ な か っ た が ，EVLWI と Vd/ABW と の 間 に は 有 意 な 強 い 相 関 が 認 め ら れ （ r=0.90, p<0.01）（ Fig. 5）， EVLWI か ら VCM の Vd を 予 測 で き る こ と を 示 し た ． こ れ は ， EVLWI が 体 液 移 動 の 変 化 量 を 示 す 値 で あ る の に 対 し て ，PVPI は 血 管 透 過 性 を 示 す 質 的 な 値 で あ る こ と が 理 由 と 考 え ら れ た ．患 者 の 体 液 貯 留 の 程 度 は ，病 態 の 変 化 に 伴 っ て 日 毎 に 変 動 す る が ，EVLWI は そ の 変 動 を 反 映 で き る 値 で あ る た め（ Fig. 6），EVLWI か ら Vd を 経 時 的 に 予 測 す る こ と に よ り ，VCM 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 時 の み な ら ず 投 与 期 間 中 に お い て も 適 切 な 投 与 量 の 設 定 を 可 能 に し た ． 第 2 節 重 症 度 ス コ ア （ APACHE II score） に 基 づ く バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 法 の 開 発
PiCCO System は ，装 着 時 に 患 者 へ の 侵 襲 を 伴 う な ど の 理 由 で ，ICU の 全 て の 患 者 に は 適 用 さ れ て い な い ．そ こ で ，全 て の 患 者 で 算 出 可 能 な 重 症 度 の 評 価 指 標 で あ る Acute Physiology and Chronic Health Evaluation （ APACHE） II score を 基 に ， VCM 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 量 お よ び 投 与 間 隔 を 設 定 で き る 方 法 論 の 開 発 を 試 み た ． APACHE II score と VCM の Vd お よ び 消 失 半 減 期（ t1 / 2）と の 関 係 を 検 討 し た 結 果 ，各 々 の 間 に 有 意 な 相 関 r = 0.90 p < 0.01 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 0 5 10 15 20 V d /A B W ( L /k g ) EVLWI (mL/kg) 0 5 10 15 20 25 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 EV L W I (m L /k g )
Administration days of vancomycin (day)
No. 1 No. 2 No. 3 No. 4 No. 5 No. 6 No. 7
Fi g. 6 . EV LWI d u ri n g vanc om ycin th erap y for ea ch p at i ent .（ No. 1 ～ 7）
が 認 め ら れ （ p<0.05, p<0.01）（ Fig. 7）， 以 下 の 式 で Vd お よ び t1 / 2を 予 測 で き る こ と を
明 ら か に し た ．
Vd/ABW = 0.018 × APACHE II score + 0.63 … （ 1）
t1 / 2 = 0.70 × APACHE II score + 4.58 … （ 2） 上 記 の 式 （ 1），（ 2） に 基 づ く 各 患 者 の Vd お よ び t1 / 2か ら ，VCM 塩 酸 塩 を 点 滴 静 脈 内 投 与 終 了 t 時 間 後 の 血 漿 中 濃 度 を 予 測 し ， そ の 値 と 実 測 値 と の 対 応 を 検 討 し た ． 両 者 の 間 に 有 意 な 相 関 が 得 ら れ（ r=0.71, p<0.01）（ Fig. 8），APACHE II score を 用 い た VCM 塩 酸 塩 の 理 論 的 な 初 回 投 与 法 を 構 築 で き た ． 結 語 本 研 究 に お い て ， ICU に お け る 薬 剤 師 の 介 入 は ， 処 方 の 適 正 化 の み な ら ず ， 重 症 感 染 症 に 対 す る 治 療 の 効 果 お よ び 安 全 性 の 向 上 に 寄 与 す る こ と を 明 ら か に し た ． ま た ， VCM 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 に 関 し て ， よ り 効 果 的 な 介 入 を 行 う た め に ， EVLWI か ら Vd を ， APACHE II score か ら Vd お よ び t1 / 2を 予 測 す る 方 法 論 を 構 築 し ， 理 論 的 な 初 回 投 与 法 を 開 発 し た ． 現 在 ， 当 院 ICU に お い て ， こ の VCM 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 法 を 患 者 に 適 用 す る こ と に よ り ， 治 療 早 期 に 推 奨 濃 度 域 に 到 達 さ せ る こ と が 可 能 と な り ， 良 好 な 治 療 成 績 を 上 げ て い る ． 本 研 究 の 成 果 は ， 薬 剤 師 の 介 入 が ， ICU に お け る 薬 物 療 法 の 効 果 お よ び 安 全 性 を 向 上 し 得 る こ と を 明 ら か に し た も の で あ り ，今 後 の ICU に お け る 適 正 な 薬 物 療 法 の 実 践 に 有 用 な 知 見 と 考 え ら れ る ． 研 究 結 果 の 掲 載 誌 1) 薬 学 雑 誌, 130, 1361-1368 (2010). 2) 医 療 薬 学, 36, 792-795 (2010).
3) 薬 学 雑 誌, 131, 563-570 (2011). 4) Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. , 50, 814-820 (2012).
5) 薬 学 雑 誌, 133, 283-288 (2013). r = 0.58 p < 0.05 0.0 1.0 2.0 3.0 0 10 20 30 40 50 60 70 V d /A B W ( L /k g ) APACHE II score (pt) r = 0.74 p < 0.01 0 10 20 30 40 50 60 70 0 10 20 30 40 50 60 70 t1/2 ( h r) APACHE II score (pt) r = 0.71 p < 0.01 0 10 20 30 40 0 10 20 30 40 Obs er v ed con ce n tr ati o n ( m g /L ) Predicted concentration (mg/L) F i g. 8 . R e la t i o ns h ip b e t w e e n p r e d ic t e d c o nc e nt r a t io n a n d o b s e r ve d c o nc e nt r a t io n o f va nc o my c i n. ( n= 4 0 )
1
緒 言
集 中 治 療 室 （ ICU : Intensive Care Unit） は ， 日 本 集 中 治 療 医 学 会 で 「 内 科 系 ， 外 科 系 を 問 わ ず 呼 吸 ， 循 環 ， 代 謝 等 の 重 篤 な 急 性 機 能 不 全 の 患 者 を 収 容 し 強 力 か つ 集 中 的 に 治 療 や 看 護 を 行 う こ と に よ り ， そ の 効 果 を 期 待 す る 部 門 で あ る 」 と 定 義 さ れ ，対 象 と す る 患 者 の 病 態 に 応 じ て ，一 般 総 合 集 中 治 療 室（ GICU : General ICU）， 脳 卒 中 集 中 治 療 室（ SCU : Stroke Care Unit），冠 疾 患 集 中 治 療 室（ CCU : Coronary Care Unit）， 術 後 集 中 治 療 室 （ SICU : Surgical ICU） 等 ， 機 能 別 に 分 類 さ れ て い る ． ICU に は ， 手 術 室 ， 一 般 病 棟 ， 救 急 外 来 等 か ら 院 内 ， 院 外 を 問 わ ず 集 中 治 療 を 必 要 と す る 最 重 症 患 者 が 収 容 さ れ ， 重 症 患 者 に と っ て 最 後 の 砦 と 言 っ て も 過 言 で は な い 診 療 が 施 さ れ る ． そ の 診 療 体 制 は 医 療 機 関 に よ っ て 異 な り ， 集 中 治 療 を 専 門 と す る 医 師 が 主 体 で 行 う closed system ICU，各 診 療 科 医 師 が 主 体 で 行 う open system ICU， そ の 中 間 型 の semi-closed system ICU 等 に 分 類 さ れ る が ， closed system ICU の 方 が
open system ICU よ り も 患 者 の 死 亡 率 を 有 意 に 低 下 さ せ る こ と が 報 告 さ れ て お り 1 )，
2
挿 入 ，気 管 内 挿 管 な ど 易 感 染 状 態 に あ る ．そ の た め ，ICU を 対 象 と し た 大 規 模 な 国 際 疫 学 研 究 に お い て ， ICU の 患 者 の 51%が 感 染 症 を 合 併 し ， そ の う ち 肺 炎 が 最 も
多 く 約 64%を 占 め て い る と 報 告 さ れ て い る 5 )．ま た ，グ ラ ム 陽 性 球 菌（ GPC : gram
positive cocci ） 感 染 症 の 場 合 ， メ チ シ リ ン 耐 性 黄 色 ブ ド ウ 球 菌 （ MRSA : methicillin-resistant Staphylococcus aureus ）を 含 め た 黄 色 ブ ド ウ 球 菌 が 起 因 菌 で あ る
頻 度 が 最 も 高 い こ と が 示 さ れ て い る 5 )．こ の よ う に ，ICU の 患 者 は ，感 染 症 を 合 併 す る 危 険 性 が 極 め て 高 い ．そ の 一 方 で ，感 染 症 の 合 併 は ，ICU の 患 者 の 死 亡 率 を 有 意 に 増 大 さ せ る た め 5 )，治 療 早 期 か ら 抗 菌 薬 の 作 用 が 十 分 に 得 ら れ る 処 方 設 計 が 必 須 と な り 6 - 8 )， 基 礎 疾 患 の 治 療 に 加 え て 感 染 症 の 治 療 も 重 要 と な っ て い る ． 治 療 早 期 か ら 十 分 な 抗 菌 薬 の 作 用 を 得 る た め に は ， 初 回 投 与 に お け る 処 方 設 計 が 極 め て 重 要 で あ る が ，ICU の 患 者 は 種 々 の 臓 器 機 能 不 全 を 併 発 し て い る た め ，抗 菌 薬 の 体 内 動 態 が 大 き く 変 動 し ， 初 回 投 与 の 処 方 設 計 が 非 常 に 難 し く ， 適 切 に 行 わ れ て い な い の が 現 状 で あ る9 )．そ の た め ，抗 菌 薬 の 薬 物 動 態 を 考 慮 し た 適 切 な 処 方 設 計1 0 , 11） が 不 可 欠 で あ り ， そ れ ら を 熟 知 し た 薬 剤 師 の 介 入 が 強 く 求 め ら れ て い る 1 2 )．
一 方 で ， ICU に お け る 薬 物 療 法 に 関 連 し た 薬 剤 性 有 害 事 象 （ ADEs : adverse drug
3
略 語 一 覧
本 論 文 中 で 使 用 し た 略 語 は 以 下 の 通 り で あ る ． ABW; actual body weight
ADEs; adverse drug events Alb; serum albumin
ALI; acute lung injury
APACHE II; acute physiology and chronic health evaluation II ARDS; acute respiratory distress syndrome
AUC; area under the curve CCU; coronary care unit CRP; C-reactive protein
eGFR; estimated glomerular filtration rate ESBL; extended-spectrum β-lactamase EVLWI; extravascular lung water index GICU; general intensive care unit GNR; gram negative rod
GPC; gram positive cocci ICU; intensive care unit
MIC; minimum inhibitory concentration
MRSA; methicillin-resistant Staphylococcus aureus
PETINIA; particle enhanced turbidimetric inhibition immunoassay PVPI; pulmonary vascular permeability index
Scr; serum creatinine SCU; stroke care unit S.D.; standard deviation
SICU; surgical intensive care unit
t1 / 2; elimination half life
TAZ/PIPC; tazobactam / piperacillin TDM; therapeutic drug monitoring Vd; volume of distribution
5
方 法
1-1-1 薬 剤 師 の 介 入 事 例 に 関 す る 調 査
当 院 ICU に お い て ，平 成 21 年 2 月 か ら 5 月 ま で の 4 ヶ 月 間 に 薬 剤 師 が 医 師 へ 行 っ た す べ て の 介 入 事 例 を 記 録 用 紙 （ Fig.1） に 記 載 し た ． 介 入 事 例 の 内 容 は ， 処 方 設 計 （ 医 薬 品 選 択 お よ び 投 与 量 設 定 ）（ Drug dosage regimen ）， 注 射 薬 配 合 変 化 （ Injection incompatibility）， 副 作 用 （ Adverse reaction）， そ の 他 （ Other） の 4 つ に 分 類 し ， 内 容 を 分 析 し た ． 介 入 事 例 記 録 用 紙 月 日 （ ） 所 要 時 間 分 評 価 （ 点 ）： 4・ 3・ 2・ 1・ 0 内 容 の 分 類 □ 処 方 設 計 （ 医 薬 品 選 択 お よ び 投 与 量 設 定 ） □ 注 射 薬 配 合 変 化 □ 副 作 用 □ そ の 他 ≪ 経 緯 ≫ ID： ≪ 内 容 ≫ ≪ 反 映 状 況 ≫ 受 諾 非 受 諾 判 定 不 能 ≪ 参 考 文 献 ・ 書 籍 名 ≫ 薬 剤 師
7 結 果 1-1-1 薬 剤 師 の 介 入 内 容 薬 剤 師 に よ る 介 入 の 内 容 別 の 件 数 を Fig. 2 に 示 し た ．さ ら に ，そ の 具 体 例 を Table 1 に 示 し た ．4 ヶ 月 の 調 査 期 間 に お け る 総 介 入 件 数 は 288 件 で あ り ，処 方 設 計（ Drug dosage regimen） に 関 す る 介 入 は 193 件 （ 67%） と 最 も 多 か っ た ． 処 方 設 計 （ 医 薬 品 選 択 お よ び 投 与 量 設 定 ） に 関 す る 介 入 の う ち ， 投 与 量 設 定 に 関 す る 介 入 は 166 件 で あ り ， さ ら に そ の う ち 122 件 （ 73%） は 抗 菌 薬 の 投 与 量 設 定 で あ っ た ． 特 に ， 持 続 的 血 液 濾 過 透 析 な ど の 血 液 浄 化 療 法 施 行 や 腎 不 全 等 の 臓 器 機 能 不 全 に 伴 う 投 与 量 設 定 に 関 す る 介 入 が 多 く ， 医 師 は 処 方 設 計 に 難 渋 し て い る こ と が 示 さ れ た ． そ の 他 に 分 類 さ れ た 内 容 は ， 内 服 薬 と 注 射 薬 に お け る 同 種 同 効 薬 の 重 複 投 薬 に 対 す る 必 要 性 の 確 認 や ， 中 止 や 終 了 が 決 定 し た 薬 剤 が 継 続 し て 処 方 さ れ た こ と に 対 す る 継 続 可 否 の 確 認 ， 投 与 日 数 制 限 を 超 過 し て 処 方 さ れ た 薬 剤 に 対 す る 継 続 可 否 の 確 認 な ど が 多 く 含 ま れ て い た ．
Fig. 2. Number of the pharmaceutical intervention s for drug therapy provided by the pharmacists to the physicians .
8
Table 1. Examples of the pharmaceutical interventions for drug therapy provided by the pharmacists to the physicians
9
1-1-2 医 師 の 受 諾 率
薬 剤 師 の 介 入 に 対 す る 医 師 の 受 諾 率 を Table 2 に 示 し た ．総 介 入 件 数 288 件 の う ち ，受 諾 が 269 件 ，非 受 諾 が 11 件 ，判 定 不 能 が 8 件 あ っ た ．全 体 の 受 諾 率（ acceptance rate）は ，96.1%（ 269 件 /280 件 ）で あ っ た ．介 入 の 内 容 別 の 受 諾 率 で は ，処 方 設 計 （ Drug dosage regimen） が 97.9%と 最 も 高 く ， 副 作 用 （ Adverse reaction） が 66.7% と 最 も 低 か っ た ．
Table 2. Contents, number of the pharmaceutical in terventions, and acceptance rates
Contents of the pharmaceutical intervention n Acceptance rate（ %）
Drug dosage regimen 193 97.9
Injection incompatibility 16 93.8
Adverse reaction 13 66.7
Other 66 96.7
10 1-1-3 臨 床 的 有 用 性 に 基 づ く 医 師 か ら の 評 価 薬 剤 師 の 介 入 に 対 す る 臨 床 的 有 用 性 に 基 づ く 医 師 か ら の 評 価 を Fig. 3 に 示 し た ． 全 体 の 評 価 は ，4 点 満 点 中 平 均 3.3 点 で あ っ た ．そ の 中 で も ，処 方 設 計（ Drug dosage regimen）に 関 す る 介 入 は ，平 均 3.5 点 と 他 の 介 入 に 比 べ て 高 く 評 価 さ れ た ．一 方 ， そ の 他 （ Other） に 分 類 さ れ た 重 複 投 薬 に 対 す る 指 摘 や 処 方 不 備 に 対 す る 指 摘 等 の 介 入 は ，平 均 2.7 点 と 評 価 が 低 か っ た ．な お ，評 点 0 は ，処 方 設 計 に 2 件 ，そ の 他 に 17 件 あ っ た ．
Fig. 3. Evaluation score of the pharmaceutical intervention s by the pharmacists for the drug therapy by the intensivists .
13 結 果 1-2-1 処 方 の 適 正 化 に 対 す る 薬 剤 師 の 介 入 効 果 薬 剤 師 常 駐 前 後 に お け る 注 射 薬 処 方 せ ん 枚 数 お よ び 疑 義 発 生 率 を Table 3 に 示 し た ． 注 射 薬 処 方 せ ん 枚 数 は ， 常 駐 前 で 4,073 枚 ，常 駐 後 で 5,150 枚 で あ っ た ． 処 方 せ ん の 疑 義 発 生 率 は ，常 駐 前 の 6.4%か ら 常 駐 後 の 1.9%へ 有 意 に 減 少 し た（ χ2検 定 ， p<0.05）．ま た ，処 方 せ ん の 疑 義 件 数 の 発 生 率 も ，薬 剤 師 常 駐 前 の 6.5%か ら 常 駐 後 の 1.9%へ 有 意 に 減 少 し た （ χ2検 定 ， p<0.05）．
Table 3. Number of inappropriate prescriptions and pharmaceutical inquiries in pre - and post-pharmacist intervention s
Content of pharmaceutical inquiries
No. of prescription Pre-pharmacist intervention （ n=4,073） Post-pharmacist intervention （ n=5,150） Inappropriate prescriptions （ occurrence rate, %） 261（ 6.4） 98 *（ 1.9） Pharmaceutical inquiries （ occurrence rate, %） 266（ 6.5） 100 *（ 1.9）
14 1-2-2 薬 剤 師 の 介 入 に よ る 疑 義 内 容 の 変 化 薬 剤 師 常 駐 前 後 に お け る 疑 義 の 内 容 別 の 件 数 ， 疑 義 発 生 率 お よ び 疑 義 の 変 化 率 を Table 4 に 示 し た ． ま た ， 常 駐 前 後 に お け る 内 容 別 の 疑 義 発 生 率 の 変 化 を Fig. 4 に 示 し た ． 不 適 切 な 投 与 量（ Inappropriate dosage）に 関 す る 疑 義 は 常 駐 前 に 最 も 多 か っ た が ， そ の 疑 義 発 生 率 は 常 駐 前 の 2.5%（ 102/4,073 枚 ） か ら 常 駐 後 の 0.3%（ 15/5,150 枚 ） に 88.4%有 意 に 減 少 し た（ χ2検 定 ，p<0.05）．ま た ，投 与 時 間・速 度（ Injection speed），
注 射 薬 配 合 変 化（ Injection incompatibility）お よ び 規 格 間 違 え（ Administration dosage
form）に 関 す る 疑 義 も ，常 駐 前 と 比 べ て 常 駐 後 に 有 意 に 減 少 し た（ χ2検 定 ，p<0.05）．
Table 4. The number, occurrence rate and rate of change of pharmaceutical inquiries according to classifications in pre- and post-pharmacist intervention
Contents Pharmacist intervention Rate of change Pre（ %） （ n=4,073） Post（ %） （ n=5,150） Inappropriate dosage 102 （ 2.5） 15* （ 0.3） -88.4 Injection route 24 （ 0.6） 32 （ 0.6） 5.4 Injection speed 22 （ 0.5） 6* （ 0.1） -78.4 Injection incompatibility 19 （ 0.5） 2* （ 0.04） -91.7
Administration dosage form 48 （ 1.2） 35* （ 0.7） -42.3
Drug interaction 0 （ 0） 1 （ 0.02） 0
Other 51 （ 1.3） 9* （ 0.2） -86.0
Total 266 100
15
Fig. 4. Changes in the occurrence rate of pharmaceutical inquiries about prescription s in pre- and post-pharmacist interventions.
0.3 2.5 0.6 0.6 0.1 0.5 0.04 0.5 0.7 1.2 0.02 0.0 0.2 1.3 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 Occurrence rate (%)
Inappropriate dosage Injection route
Injection speed Injection incompatibility
Administration dosage form Drug interaction
21 結 果 2-1-1 対 象 患 者 喀 痰 検 体 が 提 出 さ れ た 患 者 数 は ， 1,031 例 で あ っ た ． そ の う ち ，成 人 院 内 肺 炎 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 2 0）の 重 症 群 に 分 類 さ れ た 患 者 数 は 38 例 で あ り ，介 入 群 は 15 例 で ， 非 介 入 群 は 23 例 で あ っ た ． 介 入 群 15 例 の う ち 14 例 は ， ICU の 患 者 で あ っ た ． 両 群 の 患 者 背 景 を Table 5 に 示 し た ．介 入 群 は 15 例（ 男 性 12 例 ，女 性 3 例 ，年 齢 75.0±8.6 歳 ， Scr 0.86±0.36 mg/dL），非 介 入 群 は 23 例（ 男 性 18 例 ，女 性 5 例 ，年 齢 76.7±13.3 歳 ， Scr 0.81±0.23 mg/dL） で あ り ， 患 者 背 景 は 両 群 間 で 差 が 認 め ら れ な か っ た ． Table 5. Patient characteristics
Characteristic Intervention group Control group p value
Number of cases 15 23 Gender male : female 12 : 3 18 : 5 ns † Age（ years）* 75.0 ± 8.6 76.7 ± 13.3 ns WBC（ ×103/μL）* 13.3 ± 4.2 11.7 ± 7.5 ns CRP（ mg/dL）* 13.4 ± 8.7 10.7 ± 8.5 ns Alb（ g/dL）* 2.2 ± 0.4 2.2 ± 0.5 ns Scr（ mg/dL）* 0.86 ± 0.36 0.81 ± 0.23 ns
WBC, white blood cell; CRP, C -reactive protein; Alb, serum albumin; Scr, serum creatinine; *: mean ± S.D.
22
2-1-2 薬 剤 師 の 介 入 内 容 に 関 す る 検 討
重 症 院 内 肺 炎 治 療 に 対 す る 薬 剤 師 の 介 入 内 容 の 内 訳 を Fig. 5 に ，具 体 的 な 介 入 事 例 を Table 6 に 示 し た ． 介 入 群 15 例 に 対 し て ， 薬 剤 師 の 介 入 は 94 件 あ っ た ． 薬 剤 師 の 介 入 内 容 は ，多 い 順 に 投 与 量 設 定（ Dosage adjustment）（ 43 件 ，46%），医 薬 品 選 択 （ Drug selection）（ 36 件 ， 38%）， 副 作 用 （ Adverse reaction）（ 11 件 ， 12%）， 薬 物 間 相 互 作 用 （ Drug interaction）（ 4 件 ， 4%） で あ っ た ． 処 方 設 計 （ 医 薬 品 選 択 お よ び 投 与 量 設 定 ） に 関 す る 介 入 は ， 全 件 数 の 84%を 占 め た ． さ ら に ， 内 容 別 で
は ，ク リ ア ラ ン ス に 基 づ く 用 量 調 節（ Based on elimination clearance）（ 36 件 ，38%）
が 最 も 多 く ， 次 い で 医 薬 品 選 択 の う ち の 開 始 （ Initiation）（ 22 件 ， 23%） で あ り ， 抗 菌 薬 投 与 開 始 時 か ら 薬 剤 師 が 介 入 し た こ と が 示 さ れ た ．
Fig. 5. Number of the pharmaceutical intervention for the infectious disease therapy provided by the pharmacists to the physicians .
36 7 22 8 6 11 4 0 10 20 30 40 50
Dosage adjustment Drug selection Adverse reaction Drug interaction
N um ber of phar m ac eut ica l int er v ent ion
Based on elimination clearance Based on plasma drug concentration
Initiation Change
End Adverse reaction
23
Table 6. Examples of the pharmaceutical intervention for infectious disease therapy provided by the pharmacists to the physicians
大 分 類 小 分 類 介 入 事 例 投 与 量 設 定 ク リ ア ラ ン ス に 基 づ く 用 量 調 節 喀 痰 の グ ラ ム 染 色 を 行 っ た と こ ろ ，ブ ド ウ 球 菌 様 の GPC お よ び そ の 貪 食 像 が 確 認 で き た ． 抗 菌 薬 使 用 歴 お よ び 細 菌 検 査 歴 を 考 慮 す る と ， MRSA の 可 能 性 が 高 か っ た た め ア ル ベ カ シ ン 硫 酸 塩 に よ る 治 療 が 決 定 し た ． ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス は ， 127 ml/min と 良 好 で あ っ た た め ， 1 日 1 回 400 mg に よ る 初 期 治 療 お よ び 血 中 薬 物 濃 度 の 測 定 時 期 に つ い て 提 案 し た ． そ の 後 ， 3 日 目 の 血 中 ト ラ フ 濃 度 は 0.5 mg/L で あ り ， 推 奨 濃 度 域 内 で あ っ た ． 腎 障 害 が 発 現 す る こ と な く 投 与 を 終 了 で き た ． 血 漿 中 薬 物 濃 度 に 基 づ く 用 量 調 節 MRSA 肺 炎 に 対 し て バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 を 1,000 mg 24 時 間 毎 に 投 与 中 ． 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 を 測 定 し た と こ ろ ， 7.6 mg/L で あ っ た ． 目 標 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 よ り も 低 値 で あ っ た た め ，500 mg 12 時 間 ご と へ の 投 与 変 更 を 提 案 し た ． そ の 後 ， 血 中 濃 度 測 定 は な か っ た が ， 呼 吸 状 態 が 改 善 し た た め 14 日 間 で 投 与 終 了 と な っ た ． 医 薬 品 選 択 開 始 酸 素 化 不 良 の た め 院 内 肺 炎 を 疑 い ， 喀 痰 を 採 取 し た ． 喀 痰 を グ ラ ム 染 色 し た と こ ろ ， 多 種 類 の 細 菌 お よ び 貪 食 像 が 確 認 で き た ． 抗 菌 薬 使 用 歴 ， 細 菌 検 査 歴 ， 院 内 ア ン チ バ イ オ グ ラ ム な ど を 考 慮 し て タ ゾ バ ク タ ム ナ ト リ ウ ム /ピ ペ ラ シ リ ン ナ ト リ ウ ム（ TAZ/PIPC）の 投 与 を 提 案 し ，TAZ/PIPC の 投 与 が 開 始 さ れ た ． 変 更
24 2-1-3 抗 菌 薬 の 投 与 期 間 抗 菌 薬 の 投 与 期 間 を Fig. 6 に 示 し た ．対 象 患 者 の う ち ，抗 菌 薬 投 与 中 に 死 亡 し た 患 者 は ， 介 入 群 で 1 例 ， 非 介 入 群 で 6 例 存 在 し た ． そ の た め ， こ れ ら の 患 者 を 除 外 し ， 抗 菌 薬 を 投 与 終 了 で き た 患 者 の み で 抗 菌 薬 の 投 与 期 間 （ 平 均 ±S.D.） を 算 出 し た と こ ろ ，介 入 群 で 11.9±4.9 日 ，非 介 入 群 で 20.0±12.0 日 で あ り ，介 入 群 で 有 意 に 短 縮 し た （ p<0.05）．
Fig. 6. Comparison of intervention group with control group about duration of antibiotics administration. *p<0.05, unpaired t -test, intervention group （ n=14） and control group （ n=17） . 0 10 20 30 40 D ur at ion of ant ibi ot ics adm ini st rat ion (day ) *
Intervention group Control group
11.9±4.9
25 2-1-4 CRP 値 の 低 下 率 CRP 値 の 低 下 率 を Fig. 7 に ， 抗 菌 薬 投 与 期 間 中 の CRP 値 の 経 時 的 変 化 を Fig. 8 に 示 し た ． 抗 菌 薬 開 始 7 日 目 の CRP 値 の 低 下 率 は ， 非 介 入 群 の 35.9±53.9%に 比 べ て ， 介 入 群 で 66.5±17.3%と 高 く ， 有 意 な 治 療 効 果 の 向 上 が 得 ら れ た （ p<0.05）． さ ら に ， CRP 値 の 最 大 値 の 発 現 時 期 は ， 非 介 入 群 に 比 べ て ， 介 入 群 で 4~5 日 短 縮 さ れ ， 治 療 早 期 か ら 十 分 な 抗 菌 薬 の 作 用 が 得 ら れ る こ と を 示 し た ． CRP 値 へ の 影 響 を 考 慮 し ， 副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド 薬 の 使 用 状 況 を 調 査 し た が ， 両 群 間 で 差 は 認 め ら れ な か っ た （χ2検 定 ）． 死 亡 率 に 関 し て は ， 非 介 入 群 の 26.1%と 比 較 し て ， 介 入 群 で 6.7%と 低 い 傾 向 が 認 め ら れ た が ，両 群 間 で 差 は 認 め ら れ な か っ た（ Kaplan-Meier method）．
Fig. 7. Average reduction rate of CRP level during 14 days after beginning anti microbial therapy in intervention （ ●） and control （ ○） groups. Bars show standard deviation （ S.D.） . *p<0.05, unpaired t-test, intervention group （ n=15） and control group （ n=23） . -66.5* -74.1 -35.9 -54.2 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40
Days 1-2 Day 7 Day 14
R educ ti on rat e of C R P le v el ( % )
26
A. Intervention group （ n=15）
B. Control group（ n=23）
Fig. 8. Changes in CRP level during anti microbial therapy in intervention（ A）and control （ B） groups. ● maximum CRP level.
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 8 15 22 29 36 43 50 C R P lev el ( m g /dL )
Administration of antimicrobials (days)
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 8 15 22 29 36 43 50 C R P lev el ( m g /dL)
27
第 2 節
MRSA 肺 炎 治 療 に 対 す る 薬 剤 師 の 介 入 効 果
目 的 厚 生 労 働 省 院 内 感 染 対 策 サ ー ベ イ ラ ン ス 事 業 に よ る ， 全 入 院 患 者 を 対 象 と し た 薬 剤 耐 性 菌 感 染 症 に 関 す る 調 査 で は ， 2012 年 に 薬 剤 耐 性 菌 に よ っ て 発 症 し た 院 内 感 染 症 は 肺 炎 が 最 も 多 く ， 全 体 の 約 40%を 占 め て い る こ と が 報 告 さ れ て い る 2 1 )． さ ら に ， MRSA は 呼 吸 器 系 検 体 よ り 最 も 高 頻 度 に 検 出 さ れ て い る た め ， MRSA 肺 炎 は 極 め て 発 症 頻 度 の 高 い 院 内 感 染 症 で あ る こ と が 示 さ れ て い る 2 1 )．ま た ，MRSA 感 染 症 の リ ス ク 因 子 と し て ， 年 齢 ， 長 期 入 院 ， 抗 菌 薬 使 用 の 既 往 ， 尿 道 カ テ ー テ ル 留 置 ， 経 鼻 胃 管 留 置 お よ び 手 術 の 既 往 な ど が 報 告 さ れ て お り 2 2 ) ， ICU の 患 者 に お い て 発 症 の 危 険 性 が 高 い 感 染 症 で あ る ． MRSA 感 染 症 治 療 の 第 一 選 択 薬 は バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 で あ り ， そ の 初 回 投 与 に お け る 処 方 設 計 は ， 治 療 早 期 に 推 奨 濃 度 域 に 到 達 さ せ る た め に 非 常 に 重 要 で あ る が ，ABW の み に 基 づ い て 設 定 さ れ て い る の が 現 状 で あ る 2 3 - 2 5）．ま た ，バ ン コ マイ シ ン の 有 効 性 は ， 血 中 濃 度 曲 線 下 面 積 （ AUC : area under the curve） と 最 小 発 育 阻 止 濃 度 （ MIC : minimum inhibitory concentration） の 比 で あ る AUC/MIC と 関 係 す
29
結 果
2-2-1 対 象 患 者
両 群 の 患 者 背 景 を Table 7 に 示 し た ．MRSA 肺 炎 と 診 断 さ れ ，抗 MRSA 薬 が 投 与 さ れ た 患 者 は 58 例 で あ っ た ． 介 入 群 は す べ て ICU の 患 者 で 11 例 （ 男 性 7 例 ， 女 性 4 例 ），年 齢 68±15 歳 ，白 血 球 数（ WBC）13.5±3.4 ×103 /μL，CRP 8.4±6.6 mg/dL， 血 清 ア ル ブ ミ ン 値（ Alb）2.4±0.5 g/dL，血 清 ク レ ア チ ニ ン 値（ Scr）0.75±0.38 mg/dL で あ っ た ． 非 介 入 群 に は ICU の 患 者 は お ら ず ， 救 命 病 棟 お よ び 一 般 病 棟 の 患 者 で 47 例（ 男 性 34 例 ，女 性 13 例 ），年 齢 71±18 歳 ，WBC 11.8±4.8 ×103/μL，CRP 10.9±5.0 mg/dL， Alb 2.1±0.5 g/dL， Scr 0.77±0.51 mg/dL で あ り ， 患 者 背 景 は 両 群 間 で 差 が 認 め ら れ な か っ た ．
Table 7. Patient characteristics
Characteristic Intervention group Control group p value
Number of cases 11 47 Gender male : female 7 : 4 34 : 13 ns † Age（ years）* 68 ± 15 71 ± 18 ns WBC（ ×103/μL）* 13.5 ± 3.4 11.8 ± 4.8 ns CRP（ mg/dL）* 8.4 ± 6.6 10.9 ± 5.0 ns Alb（ g/dL）* 2.4 ± 0.5 2.1 ± 0.5 ns Scr（ mg/dL）* 0.75 ± 0.38 0.77 ± 0.51 ns
WBC, white blood cell; CRP, C -reactive protein; Alb, serum albumin; Scr, serum creatinine; *: mean ± S.D.
30
2-2-2 抗 MRSA 薬 の 投 与 期 間
抗 MRSA 薬 の 投 与 期 間 を Fig. 9 に 示 し た ． 抗 MRSA 薬 の 投 与 期 間 は ， 介 入 群 で 9.5±1.7 日 ， 非 介 入 群 で 14.4±6.8 日 で あ り ， 介 入 群 で 有 意 に 短 縮 し た （ p<0.05）．
Fig. 9. Comparison of intervention group with control group about duration of anti MRSA drugs administration. *p<0.05, Mann -Whitney U Test, intervention group（ n=11） and control group（ n=47） .
31 2-2-3 バ ン コ マ イ シ ン の TDM 実 施 状 況 バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 投 与 患 者 数 ， 血 漿 中 濃 度 測 定 の 実 施 率 ， 血 漿 中 濃 度 測 定 回 数 ， 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 測 定 後 の 用 法 用 量 変 更 率 ， 処 方 変 更 ま で の 日 数 を Table 8 に 示 し た ．バ ン コ マ イ シ ン の 血 漿 中 濃 度 測 定 の 実 施 率 は ，介 入 群 で 80.0%， 非 介 入 群 で 70.6%で あ り ， 有 意 差 は な か っ た ． 血 漿 中 濃 度 測 定 回 数 は ， 介 入 群 の 1.0±0.0 回 に 比 べ て ，非 介 入 群 で 2.4±1.3 回 と 多 か っ た ．初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 測 定 後 の 用 法 用 量 変 更 率 は ，介 入 群 の 12.5%に 比 べ て ，非 介 入 群 で 41.7%と 高 く ，非 介 入 群 で 治 療 早 期 の 処 方 設 計 が 適 切 で な い こ と が 示 さ れ た ． 処 方 変 更 ま で の 日 数 は ， 介 入 群 の 0 日（ 測 定 日 に 処 方 変 更 ）に 比 べ て ，非 介 入 群 で 1.1±1.4 日 と 長 く ，非 介 入 群 で 治 療 の 修 正 が 迅 速 に 行 わ れ て い な い こ と が 示 さ れ た ． 全 て の 調 査 項 目 に お い て ， 介 入 群 の 方 が 非 介 入 群 と 比 べ て 良 好 な 結 果 が 示 さ れ た が ， 両 群 間 で 有 意 な 差 は 認 め ら れ な か っ た ．
Table 8. The survey items of therapeutic drug monitoring of vancomycin
The survey items Intervention group Control group
Number of patients treated by vancomycin 10 34
Execution rate of TDM（ %） 80.0 70.6
Frequency of TDM （ times）* 1.0 ± 0.0 2.4 ± 1.3
Frequency of changing the dosage （ %） 12.5 41.7
Days until the prescription is changed （ days）* 0 1.1 ± 1.4
32 2-2-4 バ ン コ マ イ シ ン の 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 バ ン コ マ イ シ ン の 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 別 の 患 者 の 割 合 を Fig. 10 に 示 し ， 両 群 に お け る バ ン コ マ イ シ ン の 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 を Fig. 11 に 示 し た ． 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 の 推 奨 濃 度 域（ 10~20 mg/L）へ の 到 達 率 は ，非 介 入 群 の 20.8%に 比 べ て ， 介 入 群 で 75.0%と 有 意 に 高 か っ た （ p<0.05）． さ ら に ， 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 は ， 非 介 入 群 の 11.4±7.2 mg/L（ 変 動 係 数 :63.1%）に 比 べ て ，介 入 群 で 13.7±3.7 mg/L（ 変 動 係 数 :27.0%） と 推 奨 濃 度 域 内 で 高 く 維 持 さ れ ， そ の 変 動 も 小 さ い 傾 向 を 示 し た ． ま た ，初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 が 10 mg/L 以 下 の 患 者 の 割 合 は ，介 入 群 の 25.0%に 比 べ て ， 非 介 入 群 で 66.7%と 高 か っ た ． 一 方 ， 20 mg/L 以 上 の 患 者 の 割 合 は ， 介 入 群 の 0%に 比 べ て ， 非 介 入 群 で 12.5%と 高 か っ た ． ま た ， 聴 覚 障 害 お よ び 腎 障 害 の 危 険 因 子 で あ る 30 mg/L 以 上 の 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 2 8）を 有 す る 患 者 が 1 例 認 め ら れ た ．
Fig. 10. Relationship between initial trough concentration of vancomycin and ratio of the
patients in intervention and control group s. ■; <10mg/L, ■; 10.0~15.0 mg/L, ■;
15.1~20.0 mg/L, ■; >20 mg/L, intervention group（ n=8） and control group（ n=24） .
25.0 66.7 50.0 8.3 25.0 12.5 12.5 0 20 40 60 80 100 Intervention group Control group
33
Fig.11. Comparison of intervention group（ ● ）with control group（ ○ ）about initial trough
concentration of vancomycin . Symbols show mean initial trough concentration of vancomycin. Bars show standard deviation （ S.D. ） . The gray area indicates the recommended trough concentration of vancomycin.
0 5 10 15 20 25 Ini ti al t roug h conc ent rat ion (m g /L)
37
第 3 章
重 症 感 染 症 治 療 の た め の 抗 菌 薬 の 理 論 的 な 初 回 投 与 法 の 開 発
緒 言 第 2 章 に お い て ， 薬 剤 師 が バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 投 与 設 計 を 行 っ た ICU の 患 者 の う ち ， 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 が 推 奨 濃 度 域 に 満 た な い 患 者 が 25%存 在 し た ． こ の 原 因 と し て ，ICU の 患 者 の 多 く が ，血 管 透 過 性 の 亢 進 や 低 ア ル ブ ミ ン 血 症 等 に 伴 う 浮 腫 ，胸 水 お よ び 腹 水 等 の 体 液 貯 留 を 併 発 し て い る 2 9 - 3 2）こ と に よ り ，水 溶 性 抗 菌 薬 で あ る バ ン コ マ イ シ ン の 分 布 容 積（ Vd : volume of distribution）が 増 大 し 3 3 - 3 5）， 初 回 投 与 量 が 不 十 分 な た め に 推 奨 濃 度 域 に 満 た な か っ た こ と が 考 え ら れ た ． し た が っ て ，水 溶 性 抗 菌 薬 の Vd を 予 測 で き れ ば ，適 切 な 初 回 投 与 量 の 設 定 が 可 能 と な り ， 治 療 早 期 か ら 十 分 な 抗 菌 薬 の 作 用 を 得 ら れ る は ず で あ る ． そ こ で 本 章 で は ， 治 療 早 期 か ら 十 分 な 抗 菌 薬 の 作 用 を 発 揮 さ せ る た め に ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 を 対 象 に ， 抗 菌 薬 の 理 論 的 な 初 回 投 与 法 の 開 発 を 試 み た ． 第 1 節 で は 連 続 心 拍 出 量 測 定 装 置 （ PiCCO System） で 測 定 可 能 な 血 管 透 過 性 に 関 連 し た 指 標 で あ る 肺 血 管 透 過 性 係 数（ PVPI : pulmonary vascular permeability index ） な ら び に 肺 血 管 外 水 分 量 係 数 （ EVLWI : extravascular lung water index ） か ら ， バ ン コ マ イ シ ン の Vd を 予 測 す る 方 法 論 を 検 討 し ，第 2 節 で は ICU の 全 て の 患 者 で 算 出 可 能 な 重 症 度 の 評 価 指 標 で あ る APACHE （ acute physiology and chronic healthevaluation）II score と バ ン コ マ イ シ ン の Vd お よ び 消 失 半 減 期（ t1 / 2 : elimination half
39
方 法
3-1-1 対 象 患 者
当 院 ICU に お い て ， 平 成 21 年 4 月 か ら 平 成 23 年 3 月 ま で に 入 室 し た 患 者 の う ち ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 を 点 滴 静 脈 内 投 与 し ， か つ PiCCO System に よ り PVPI お よ び EVLWI を 測 定 し た 患 者 を レ ト ロ ス ペ ク テ ィ ブ に 調 査 し た ．な お ，15 歳 未 満 の 患 者 ， 腎 不 全 の 患 者 ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 投 与 が 48 時 間 未 満 で 終 了 し た 患 者 ， PiCCO System 装 着 前 に バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 が 投 与 さ れ た 患 者 は 除 外 し た ． 3-1-2 バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 量 と 血 漿 中 ピ ー ク 濃 度 と の 関 係 調 査 期 間 中 に バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 点 滴 静 脈 内 投 与 終 了 1~2 時 間 後 に バ ン コ マ イ シ ン の 血 漿 中 ピ ー ク 濃 度 を 測 定 し た 患 者 に つ い て ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の ABW あ た り の 初 回 投 与 量 と 血 漿 中 ピ ー ク 濃 度 と の 関 係 を 検 討 し た ． 3-1-3 バ ン コ マ イ シ ン の Vd の 算 出 バ ン コ マ イ シ ン の 薬 物 動 態 学 的 パ ラ メ ー タ ー の 解 析 に は ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 TDM デ ー タ 解 析 シ ス テ ム E_edition Ver.3.00（ 塩 野 義 製 薬 （ 株 ）） を 使 用 し た ． 対 象 患 者 の 年 齢 ， 性 別 ， 体 重 ， 血 清 ク レ ア チ ニ ン 値 も し く は ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス 値 ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 投 与 履 歴 （ 投 与 日 ， 投 与 時 刻 ， 投 与 量 ， 点 滴 時 間 ） な ら び に 血 漿 中 濃 度 測 定 履 歴 （ 測 定 日 ， 検 体 採 取 時 刻 ， 血 漿 中 バ ン コ マ イ シ ン 濃 度 ）を 入 力 し ，2-コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル に お け る ベ イ ジ ア ン 法 か ら バ ン コ マ イ シ ン の Vd を 算 出 し た ．さ ら に ，Vd を 各 患 者 の ABW で 除 し ，Vd/ABW を 算 出 し た ． な お ， 血 漿 中 バ ン コ マ イ シ ン 濃 度 は ， PETINIA 法 （ デ ィ メ ン シ ョ ン Xpand Plus-HM， シ ー メ ン ス ヘ ル ス ケ ア ・ ダ イ ア グ ノ ス テ ィ ク ス （ 株 ）） で 測 定 し た 値 を 用 い た ． 3-1-4 PVPI お よ び EVLWI の 測 定 PiCCO System に よ る 循 環 動 態 指 標 の 測 定 に は ， 注 入 温 度 セ ン サ ー を 接 続 し た 中 心 静 脈 カ テ ー テ ル と 大 腿 動 脈 へ の 動 脈 内 留 置 カ テ ー テ ル が 必 要 で あ る ． そ こ で ， 患 者 の 大 腿 動 脈 に 5Fr の サ ー ミ ス タ ー 付 き 大 腿 動 脈 カ テ ー テ ル （ PV20L15; Pulsion Medical System AG）を 留 置 し ，圧 測 定 用 ト ラ ン ス デ ュ ー サ ー（ PCCO モ ニ タ リ ン グ キ ッ ト ） を 介 し て PiCCO モ ニ タ ー （ Version 6.0, US; Pulsion Medical Systems AG） に 接 続 し た ．中 心 静 脈 側 よ り 0.9% NaCl（ <8℃ ）を 注 入 し ，大 腿 動 脈 カ テ ー テ ル 側 で 熱 希 釈 と 圧 波 形 に よ る 情 報 が 得 ら れ る ． PiCCO モ ニ タ ー は ， 肺 経 由 動 脈 熱 希 釈 曲 線 を 解 析 し ，PVPI お よ び EVLWI な ど の 様 々 な 循 環 動 態 指 標 を 算 出 し た ．原 則 と し て ，す べ て の 患 者 に お い て ，肺 経 由 動 脈 熱 希 釈 法 に よ る 測 定 を 1 日 2 回 行 っ た ．
40
41 結 果 3-1-1 対 象 患 者 バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 を 点 滴 静 脈 内 投 与 し ， か つ PVPI お よ び EVLWI を 測 定 し た 患 者 は 11 例 で あ っ た が ， 4 例 が 除 外 基 準 に 該 当 し た た め ， 対 象 患 者 は 7 例 で あ っ た ．患 者 背 景 を Table 9 に 示 し た ．肥 満 や 痩 身 の 患 者 ，高 度 腎 機 能 障 害 患 者 は 認 め ず ，患 者 背 景 に 大 き な ば ら つ き は 認 め ら れ な か っ た ．な お ，対 象 患 者 の 疾 患 は ， 敗 血 症 6 例 ， 肺 炎 1 例 で あ り ， 全 例 に 浮 腫 が 認 め ら れ た ．
Table 9. Patients characteristics
Characteristic Number of cases 7 Gender male : female 6 : 1 Age（ years）* 72.3 ± 11.7 ABW（ kg）* 54.7 ± 6.6 WBC（ ×103/µL）* 10.2 ± 2.7 CRP（ mg/dL）* 12.8 ± 8.0 Alb（ g/dL）* 2.0 ± 0.4 Scr（ mg/dL）* 0.87 ± 0.27
ABW, actual body weight; WBC, white blood cell; CRP, C-reactive protein; Alb, serum albumin; Scr, serum creatinine
42 3-1-2 バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 量 と 血 漿 中 ピ ー ク 濃 度 と の 関 係 バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の ABW あ た り の 初 回 投 与 量 と 血 漿 中 ピ ー ク 濃 度 と の 関 係 を Fig. 12 に 示 し た ． 調 査 期 間 中 に バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 を 点 滴 静 脈 内 投 与 し た 患 者 数 は 68 例 で あ り ， そ の う ち 18 例 が バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 投 与 終 了 2 時 間 後 に 血 漿 中 ピ ー ク 濃 度 を 測 定 し て い た ．18 例 に 対 し て ，ABW に 基 づ い た バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 量 を 点 滴 静 脈 内 投 与 し た が ， 投 与 量 と 血 漿 中 ピ ー ク 濃 度 と の 間 に 関 連 性 は 認 め ら れ な か っ た ．
Fig. 12. Relationship between initial dose of vancomycin and peak concentration. （ n=18）
◆ patients not on a PiCCO system ◆ patients on a PiCCO System
43
3-1-3 PVPI お よ び EVLWI と バ ン コ マ イ シ ン の Vd と の 関 係
血 漿 中 バ ン コ マ イ シ ン 濃 度 測 定 日 に お け る PVPI お よ び EVLWI，バ ン コ マ イ シ ン の Vd な ら び に Vd/ABW を Table 10 に 示 し た ．対 象 患 者 7 例 の PVPI（ range）は 2.33 （ 1.40-2.60）， EVLWI（ range） は 12.0 mL/kg（ 8.3-16.0 mL/kg） で あ っ た ． ま た ， 対 象 患 者 の Vd お よ び Vd/ABW（ range） は ， そ れ ぞ れ 65.8 L（ 59.8-81.6 L）お よ び 1.20 L/kg（ 0.94-1.70 L/kg） で あ っ た ．
PVPI と バ ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW と の 関 係 を Fig. 13 に ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 投 与 期 間 中 の PVPI の 推 移 を Fig. 14 に 示 し た ．PVPI と Vd/ABW と の 間 に は 相 関 が 認 め ら れ な か っ た （ r=0.65, p=0.11）．ま た ，バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 投 与 期 間 中 の PVPI の 推 移 は ， 患 者 内 と 患 者 間 で 大 き く 異 な っ て い た ．
EVLWI と バ ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW と の 関 係 を Fig. 15 に ，バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 投 与 期 間 中 の EVLWI の 推 移 を Fig. 16 に 示 し た ．EVLWI と Vd/ABW と の 間 に は 有 意 な 強 い 相 関 が 認 め ら れ（ r=0.90, p<0.01），EVLWI か ら バ ン コ マ イ シ ン の Vd を 予 測 で き る こ と を 示 し た ．ま た ，バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 投 与 期 間 中 の EVLWI の 推 移 は ， 患 者 内 と 患 者 間 で 大 き く 変 動 し ， EVLWI か ら Vd を 経 時 的 に 予 測 す る こ と に よ り ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 時 の み な ら ず 投 与 期 間 中 に お い て も 適 切 な 投 与 量 が 設 定 で き る こ と を 示 し た ．
Table 10. PVPI, EVLWI and volume of distribution of vancomycin for the patients
No. Gender* Diagnosis PVPI EVLWI
（ mL/kg） Vd（ L） Vd/ABW （ L/kg） 1 M Sepsis/ALI 1.40 12.0 59.8 1.13 2 M Sepsis/ALI 1.50 8.3 64.5 0.94 3 M Sepsis/ARDS 2.60 15.0 72.2 1.29 4 M Sepsis/ARDS 2.40 16.0 81.6 1.66 5 M Pneumonia/ALI 2.00 11.0 65.8 1.20 6 M Sepsis/ARDS 2.33 10.0 60.9 1.13 7 F Sepsis/ARDS 2.40 15.5 79.9 1.70 Median 2.33 12.0 65.8 1.20 range 1.40 - 2.60 8.3 - 16.0 59.8 - 81.6 0.94 - 1.70 * M : male, F : female
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45
Fig. 14. PVPI during vancomycin therapy for each patient. ●: median value 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 PV PI
Administration days of vancomycin (day)
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Fig. 16. EVLWI during vancomycin therapy for each patient. ▲: median value 0 5 10 15 20 25 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 EV LWI ( m L/k g )
Administration days of vancomycin (day)
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第 2 節
重 症 度 ス コ ア （ APACHE II score） に 基 づ く バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の
初 回 投 与 法 の 開 発
目 的
本 章 第 1 節 で は ，PiCCO System を 用 い て EVLWI を 測 定 す る こ と に よ り ，バ ン コ マ イ シ ン の Vd が 予 測 可 能 で あ る こ と を 明 ら か に し た ．し か し ，PiCCO System は ， 装 着 時 に 血 管 内 へ カ テ ー テ ル を 挿 入 す る た め 患 者 へ の 侵 襲 を 伴 う な ど の 理 由 で ， ICU の 全 て の 患 者 に は 適 用 さ れ て い な い ． そ の た め ， PiCCO System が 装 着 さ れ て い な い 患 者 に も 適 用 で き る 方 法 論 の 確 立 が 必 要 で あ る と 考 え た ． 水 溶 性 抗 菌 薬 の Vd は ，心 不 全 ，肝 不 全 ，腎 不 全 等 の 臓 器 機 能 不 全 に よ る 体 液 貯 留 や ， 炎 症 性 サ イ ト カ イ ン に よ る 全 身 性 炎 症 反 応 症 候 群 （ 体 温 異 常 ， 頻 脈 ， 頻 呼 吸 ， 白 血 球 数 異 常 を 指 標 に 診 断 す る 3 6）） に よ る 血 管 透 過 性 の 亢 進 に 伴 う 体 液 漏 出 な ど に 大 き く 影 響 を 受 け る た め 2 9 - 3 2 )，こ れ ら を 反 映 す る 指 標 は 水 溶 性 抗 菌 薬 の Vd お よ び t1 / 2と 関 連 性 を 有 す る こ と が 考 え ら れ た ．そ こ で ，患 者 の 重 症 度 の 評 価 指 標
49 方 法 3-2-1 対 象 患 者 当 院 ICU に お い て ， 平 成 22 年 4 月 か ら 平 成 24 年 9 月 ま で に 入 室 し た 患 者 の う ち ，入 室 後 72 時 間 以 内 に バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 を 点 滴 静 脈 内 投 与 し ，な お か つ 初 回 投 与 終 了 後 か ら 2 回 目 投 与 前 ま で の 間 に 血 漿 中 バ ン コ マ イ シ ン 濃 度 を 2 回 以 上 測 定 し た 患 者 に つ い て レ ト ロ ス ペ ク テ ィ ブ に 調 査 し た ． た だ し ， 15 歳 未 満 ， 推 算
糸 球 体 濾 過 量 （ eGFR: estimated glomerular filtration rate ） < 30 mL/min/1.73m2の 高
度 腎 機 能 障 害 ， 血 液 透 析 を 施 行 さ れ た 患 者 は 除 外 し た ． 3-2-2 APACHE II score の 算 出
APACHE II score は ， ICU 入 室 24 時 間 以 内 の 12 項 目 の 生 理 学 的 測 定 値 （ 血 圧 ， 体 温 ，心 拍 数 ，呼 吸 数 ，酸 素 飽 和 度 ，ヘ マ ト ク リ ッ ト 値 ，白 血 球 数 ，動 脈 血 の pH， 血 清 Na 値 ， 血 清 K 値 ， Scr， 意 識 状 態 （ Glasgow coma score）） の 最 悪 値 か ら 成 る acute physiology score ， 年 齢 に 応 じ た age score， 重 篤 な 臓 器 機 能 不 全 や 免 疫 不 全 な
ど の chronic health score を 合 計 し た ス コ ア で 表 わ さ れ る 3 7）． ス コ ア は 0～ 71 点 ま
で あ り ， 点 数 が 高 い ほ ど 重 症 度 が 高 い こ と を 示 す ． 本 研 究 で は ， 全 て の 項 目 を レ ト ロ ス ペ ク テ ィ ブ に 調 査 し ， APACHE II score を 算 出 し た ． 3-2-3 バ ン コ マ イ シ ン の Vd お よ び t1 / 2の 算 出 本 章 第 1 節 で 使 用 し た 解 析 シ ス テ ム を 用 い て ，2-コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル に お け る ベ イ ジ ア ン 法 か ら バ ン コ マ イ シ ン の Vd お よ び t1 / 2を 算 出 し た ． さ ら に ， バ ン コ マ イ シ ン の Vd を 各 患 者 の ABW で 除 し ， Vd/ABW を 算 出 し た ． な お ， 血 漿 中 バ ン コ マ イ シ ン 濃 度 は ，PETINIA 法（ デ ィ メ ン シ ョ ン Xpand Plus-HM，シ ー メ ン ス ヘ ル ス ケ ア・ダ イ ア グ ノ ス テ ィ ク ス（ 株 ））で 測 定 し た 値 を 用 い た ．ま た ，本 研 究 で は ，
治 療 早 期 の バ ン コ マ イ シ ン の Vd お よ び t1 / 2と APACHE II score と の 関 連 性 を 検 討
50 結 果 3-2-1 対 象 患 者 選 択 基 準 を 満 た し た 患 者 は 28 例 で あ っ た が ， 13 例 が 除 外 基 準 に 該 当 し た た め ， 対 象 患 者 は 15 例 と な っ た ． 対 象 患 者 15 例 （ 男 性 12 例 ， 女 性 3 例 ） の 患 者 背 景 を Table 11 に 示 し た ．患 者 背 景（ 平 均 ±S.D.）は ，年 齢 71±8 歳 ，ABW 64±12 kg，Scr
1.1±0.4 mg/dL， eGFR 53.0±22.3 mL/min/1.73m2で あ っ た ． ICU 入 室 か ら バ ン コ マ イ
シ ン 塩 酸 塩 が 初 回 投 与 さ れ る ま で の 経 過 時 間 は ， 29.3±19.0 hr で あ っ た ． Table 11. Patients characteristics
Characteristic n = 15 Type of patient Sepsis 9 Pneumonia 5 Cholecystitis 1 Gender male : female 12 : 3 Age（ years）* 71 ± 8 ABW（ kg）* 64 ± 12 WBC（ ×103/µL）* 13.4 ± 9.6 CRP（ mg/dL）* 17.5 ± 10.3 Alb（ g/dL）* 1.9 ± 0.3 Scr（ mg/dL）* 1.1 ± 0.4 eGFR（ mL/min/1.73m2）* 53.0 ± 22.3
The time of first vancomycin ad ministration
from ICU admission（ hr）* 29.3 ± 19.0
ABW, actual body weight; WBC, white blood cell; CRP, C -reactive protein; Alb, serum albumin; Scr, serum creatinine; eGFR, estimated glomerular filtration rate;
*
51
3-2-2 APACHE II score と バ ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW お よ び t1 / 2と の 関 係
対 象 患 者 の APACHE II score， バ ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW お よ び t1 / 2を Table 12
に 示 し た ．対 象 患 者 の APACHE II score（ 平 均 ±S.D.）は ，22±6 pts で あ っ た ．ま た ，
バ ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW お よ び t1 / 2（ 平 均 ±S.D.）は ，そ れ ぞ れ 1.03±0.20 L/kg お
よ び 20.1±6.1 hr で あ っ た ．
APACHE II score と バ ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW お よ び t1 / 2と の 関 係 を Fig. 17 お よ
び Fig. 18 に 示 し た ． 各 々 の 間 に 有 意 な 相 関 が 認 め ら れ （ r=0.58, p<0.05, Vd/ABW =
0.018 × APACHE II score + 0.63 お よ び r=0.74, p<0.01, t1 / 2 = 0.70 × APACHE II score +
4.58）， APACHE II score か ら バ ン コ マ イ シ ン の Vd お よ び t1 / 2が 予 測 で き る こ と を
示 し た ．
Table 12. APACHE II score, volume of distribution and elimination half life of vancomycin for the patients
No. APACHE II score（ pt） Vd/ABW（ L/kg） t1 / 2（ hr）
1 16 0.81 17.3 2 31 1.58 22.8 3 22 0.95 27.8 4 23 0.82 13.2 5 15 1.05 18.3 6 30 1.15 31.2 7 15 0.91 15.8 8 27 1.10 25.6 9 19 0.90 12.5 10 17 1.17 11.0 11 29 1.17 25.0 12 33 1.18 26.8 13 20 0.76 17.6 14 12 1.00 14.4 15 22 0.88 22.4 mean ± S.D. 22 ± 6 1.03 ± 0.20 20.1 ± 6.1 range 12 -33 0.76 - 1.58 11.0 - 31.2
APACHE II, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; Vd, volume of
52
53
Fig. 18. Relationship between APACHE II score and t1 / 2 of vancomycin.（ n=15）
54
3-2-3 血 漿 中 バ ン コ マ イ シ ン 濃 度 の 予 測 値 と 実 測 値 と の 関 係
本 方 法 論 の 精 度 を 確 か め る た め に ，各 患 者 の APACHE II score よ り Vd お よ び t1 / 2
を 算 出 し ，バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 を 点 滴 静 脈 内 投 与 終 了 t 時 間 後 の 血 漿 中 濃 度 を 予 測 し ， そ の 値 と 実 測 値 と の 対 応 を 検 討 し た ． 両 者 の 間 に 有 意 な 相 関 が 認 め ら れ た （ r=0.71, p<0.01, Observed concentration = 1.17 × Predicted concentration - 3.16） （ Fig. 19）．こ れ に よ り ，APACHE II score を 用 い た バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 理 論 的 な 初 回 投 与 設 計 法 を 構 築 し た （ Fig. 20）．
な お ， 予 測 値 は ， Ct=C0×e
- k × t の 式 よ り 算 出 し た ． 初 期 血 漿 中 薬 物 濃 度 （ C
0） は
C=Dose/Vd の 式 よ り ， 消 失 速 度 定 数 （ k） は k=0.693/t1 / 2の 式 よ り 算 出 し た ．
Fig. 19. Relationship between predicted concentration and observed concentration of
vancomycin. （ n=40 ） ● : concentration of t hours after administration ●: peak
55
Fig. 20. Initial vancomycin dosage regimen supporting system.
APACHE II, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; Vd, volume of
distribution; ABW, actual body weight; t1 / 2, elimination half life; Cp e a k, peak
concentration;
Acute Physiology Score :
Mean arterial pressure, Body temperature, Heart rate, Respiratory rate, Oxygen saturation, Hematocrit, White blood cell count, Arterial pH, Serum sodium, Serum potassium, Serum creatinine, Glasgow coma score
Age Score : Age
Chronic Health Score :
Health status（ chronic organ insufficiency, immuno -compromised）
APACHE II score Vd/ABW = 0.018 × APACHE II score + 0.63 t1 / 2 = 0.70 × APACHE II score + 4.58 Vd/ABW t1 / 2 Initial dose (mg) = Vd/ABW(L/kg) × ABW(kg) × Cp e a k(mg/L)
Second administration timing is t1 / 2 hours
after from first administration timing .
56 考 察 現 在 ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 に お け る 投 与 設 計 は ， 治 療 早 期 に 有 効 な 血 漿 中 濃 度 に 到 達 さ せ る た め に 非 常 に 重 要 で あ る が ， ABW の み に 基 づ い て 設 定 さ れ て い る 2 3 - 2 5）．し か し ，第 2 章 に て ，薬 剤 師 が ABW お よ び 腎 機 能 を 考 慮 し て バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 投 与 設 計 を 行 っ た ICU の 患 者 の う ち ， 初 回 血 漿 中 ト ラ フ 濃 度 が 推 奨 濃 度 域 に 満 た な い 患 者 が 25%存 在 し ， 体 液 貯 留 に よ り バ ン コ マ イ シ ン の Vd が 増 大 し ， 初 回 投 与 量 が 不 十 分 な た め に 推 奨 濃 度 域 に 満 た な か っ た こ と が 考 え ら れ た ． そ こ で 本 章 で は ， 治 療 早 期 か ら 十 分 な 抗 菌 作 用 を 得 る た め の ， 適 切 な 初 回 投 与 量 設 定 に 必 要 な Vd に 着 目 し ，バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 を 対 象 に ，抗 菌 薬 の 理 論 的 な 初 回 投 与 法 の 開 発 を 試 み た ． ま ず 第 1 節 で は ，ICU の 患 者 に お け る バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 量 と 血 漿 中 ピ ー ク 濃 度 と の 関 係 を 検 討 し た ．バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の ABW あ た り の 初 回 投 与 量 と 血 漿 中 ピ ー ク 濃 度 と の 間 に 関 連 性 は 認 め ら れ ず ， ABW だ け で は バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 個 別 の 初 回 投 与 量 の 設 定 が 困 難 で あ る こ と が 示 さ れ ， バ ン コ マ イ シ ン の Vd が 患 者 間 で 大 き く 異 な る こ と が 示 唆 さ れ た ． 次 に ， PiCCO System で 測 定 可 能 な ，PVPI お よ び EVLWI か ら バ ン コ マ イ シ ン の Vd を 予 測 す る 方 法 論 を 検 討 し た ．PVPI と バ ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW と の 間 に は 有 意 な 相 関 が 認 め ら れ な か っ た が （ r=0.65, p=0.11）， EVLWI と バ ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW と の 間 に は 有 意 な 強 い 相 関 が 認 め ら れ（ r=0.90, p<0.01），EVLWI か ら バ ン コ マ イ シ ン の Vd を 予 測 で き る こ と を 示 し た ． こ れ は ， EVLWI が 体 液 移 動 の 変 化 量 を 示 す 値 で あ る の に 対 し て ， PVPI は 血 管 透 過 性 を 示 す 質 的 な 値 で あ る こ と が 理 由 と し て 考 え ら れ た ． 患 者 の 体 液 貯 留 の 程 度 は ， 病 態 の 変 化 に 伴 っ て 日 毎 に 変 動 す る が ， EVLWI は そ の 変 動 を 反 映 で き る 値 で あ る た め ， EVLWI か ら Vd を 経 時 的 に 予 測 す る こ と に よ り ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 時 の み な ら ず 投 与 期 間 中 に お い て も 適 切 な 投 与 量 の 設 定 を 可 能 に し た ．
し か し ， PiCCO System は 装 着 時 に 患 者 へ の 侵 襲 を 伴 う な ど の 理 由 で ， ICU の 全 て の 患 者 に は 適 用 さ れ て い な い ．そ こ で 第 2 節 で は ，ICU の 全 て の 患 者 で 算 出 可 能 な 重 症 度 の 評 価 指 標 で あ る APACHE II score を 基 に ，バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 量 お よ び 投 与 間 隔 を 設 定 で き る 方 法 論 の 開 発 を 試 み た ． APACHE II score と バ
ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW お よ び t1 / 2 と の 間 に そ れ ぞ れ 有 意 な 相 関 が 認 め ら れ
（ r=0.58, p<0.05, Vd/ABW = 0.018 × APACHE II score + 0.63 お よ び r=0.74, p<0.01,
t1 / 2 = 0.70 × APACHE II score + 4.58 ）， 各 々 の 関 係 式 を 用 い て APACHE II score よ り
Vd お よ び t1 / 2 を 予 測 で き る こ と を 明 ら か に し た ． ま た ， 各 々 の 関 係 式 は ， 重 症 度
の 低 い 患 者 を 想 定 し た 場 合（ APACHE II score=0）で も ，Vd/ABW は 0.63 L/kg，t1 / 2
は 4.58 hr と な り ，そ れ ら の 値 は 健 常 人 あ る い は MRSA 感 染 症 患 者 の 報 告 値 で あ る
57
れ た ． APACHE II score と バ ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW お よ び t1 / 2と の 間 に ， そ れ ぞ
れ 有 意 な 相 関 が 認 め ら れ た 理 由 と し て ，APACHE II score の 高 い 重 症 患 者 ほ ど tumor necrosis factor（ TNF） や interleukin（ IL） -6, IL-8 等 の 血 中 サ イ ト カ イ ン 濃 度 が 高
い た め 3 8），血 管 の 透 過 性 が 亢 進 し て サ ー ド ス ペ ー ス の よ う な 体 液 移 動 が 起 こ り 3 9）， 水 溶 性 で あ る バ ン コ マ イ シ ン が 血 管 外 へ 漏 出 し た 結 果 と 考 え ら れ た ． ま た ， 重 症 度 の 高 い 患 者 ほ ど ， 浮 腫 や 血 管 透 過 性 の 亢 進 に 伴 う 体 液 貯 留 ， 腎 障 害 に よ る 糸 球 体 濾 過 速 度 の 低 下 に よ り ， バ ン コ マ イ シ ン の Vd の 増 大 な ら び に t1 / 2の 延 長 が 起 こ り や す い と 考 え ら れ た ． そ こ で ，本 方 法 論 の 精 度 を 確 か め る た め に ，各 患 者 の APACHE II score よ り バ ン コ マ イ シ ン の Vd お よ び t1 / 2を 算 出 し ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 点 滴 静 脈 内 投 与 終 了 t 時 間 後 の 血 漿 中 濃 度 を 予 測 し ，そ の 値 と 実 測 値 と の 対 応 を 検 討 し た ．両 者 の 間 に 有 意 な 相 関 が 認 め ら れ （ r=0.71, p<0.01）， APACHE II score よ り バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 量 お よ び 投 与 間 隔 を 設 定 で き る こ と を 示 唆 し た ． た だ し ， 予 測 値 は ，実 測 値 よ り も 高 く 見 積 も ら れ た ．こ れ は ，急 速 静 注 時 の 式（ C=Dose/Vd）か ら 予 測 値 の 初 期 血 漿 中 薬 物 濃 度 （ C0） を 算 出 し た こ と が 原 因 と 考 え ら れ た ． 本 方 法 論 を 基 に ，APACHE II score か ら 患 者 毎 の Vd お よ び t1 / 2を 算 出 し ，バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 個 別 の 初 回 投 与 量 お よ び 2 回 目 の 投 与 時 期 を 算 出 で き る 初 回 投 与 設 計 法 を 開 発 し た ． 以 上 よ り ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 に 関 し て ， よ り 効 果 的 な 介 入 を 行
う た め に ，EVLWI か ら Vd を ，APACHE II socre か ら Vd お よ び t1 / 2を 予 測 す る 理 論
58
小 括
ICU の 患 者 に お い て ， ABW だ け で は バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 個 別 の 初 回 投 与 量 の 設 定 が 困 難 で あ る こ と が 示 さ れ た た め ， Vd を 予 測 す る 方 法 論 の 検 討 を 行 っ た ． PiCCO System 装 着 患 者 の 場 合 ，EVLWI と バ ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW と の 間 に は 有 意 な 強 い 相 関 が 認 め ら れ（ r=0.90, p<0.01），EVLWI か ら 初 回 投 与 量 の 設 定 が 可 能 で あ る こ と を 明 ら か に し た ． さ ら に ， EVLWI は 患 者 の 病 態 変 化 に 伴 う 体 液 貯 留 の 変 動 を 反 映 で き る 値 で あ る た め ， EVLWI か ら Vd を 経 時 的 に 予 測 す る こ と に よ り ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 時 の み な ら ず 投 与 期 間 中 に お い て も 適 切 な 投 与 量 の 設 定 を 可 能 に し た ． 一 方 ， PiCCO System 非 装 着 患 者 の 場 合 ， APACHE II score
と バ ン コ マ イ シ ン の Vd/ABW お よ び t1 / 2 と の 間 に 有 意 な 相 関 が 認 め ら れ （ r=0.58,
p<0.05 と r=0.74, p<0.01）， APACHE II score か ら 初 回 投 与 量 お よ び 投 与 間 隔 の 設 定 が 可 能 で あ る こ と を 明 ら か に し た ． そ し て ， APACHE II score に 基 づ く バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 理 論 的 な 初 回 投 与 設 計 法 を 開 発 し た ．
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び r=0.74, p<0.01）， そ れ ぞ れ の 関 係 式 で Vd お よ び t1 / 2を 予 測 で き る こ と を 明 ら か
に し た （ Vd/ABW = 0.018 × APACHE II score + 0.63 と t1 / 2 = 0.70 × APACHE II
score + 4.58）． そ し て ， APACHE II score に 基 づ く バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 理 論 的 な 初 回 投 与 設 計 法 を 開 発 し た ．
本 研 究 に お い て ，ICU に お け る 薬 剤 師 の 介 入 は ，処 方 の 適 正 化 の み な ら ず ，重 症 感 染 症 に 対 す る 治 療 の 効 果 お よ び 安 全 性 の 向 上 に 寄 与 す る こ と を 明 ら か に し た ． ま た ， バ ン コ マ イ シ ン 塩 酸 塩 の 初 回 投 与 に 関 し て ， よ り 効 果 的 な 介 入 を 行 う た め
に ，EVLWI か ら Vd を ，APACHE II score か ら Vd お よ び t1 / 2を 予 測 す る 方 法 論 を 構
築 し ， 理 論 的 な 初 回 投 与 法 を 開 発 し た ． 現 在 ， 当 院 に お い て ， 薬 剤 師 の 介 入 と ， こ の 初 回 投 与 法 を 患 者 に 適 用 す る こ と に よ り ， 良 好 な 治 療 成 績 を 上 げ て い る ．
