医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読み下さい。
《2010 年 9 月改訂》
抗悪性腫瘍剤／
上皮成長因子受容体（
EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤
ゲフィチニブ錠
この度、イレッサ錠
250 の「使用上の注意」を厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知、及び自主改訂
により改訂致しましたのでご連絡申し上げます。
なお、新しい添付文書を封入した製品をお届けするのに若干の日数を要すると存じますので、すでにお
手元にございます製品のご使用に際しましては、ここにご案内申し上げます改訂内容及び最新の添付文書
（
2010 年 9 月改訂 第 20 版）をご参照下さいますようお願い申し上げます。
１．改訂箇所
（
1）行政指導による改訂（厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知 平成 22 年 9 月）
1）「重大な副作用」の「中毒性表皮壊死融解症、多形紅斑」の項に「皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson
症候群）」を追記致しました。
2）「重大な副作用」の「肝炎、肝機能障害、黄疸」の項に「肝不全」を追記致しました。
3）「重大な副作用」の項に「消化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血」を追記致しました。
（2）自主改訂
1）「重大な副作用」の「中毒性表皮壊死融解症」にその英語名、「（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）」を
追記致しました。
2）「その他の副作用」の「皮膚」の欄に「皮膚亀裂」「皮下出血、皮膚血管炎」を追記致しました。
２．改訂内容
（1）行政指導による改訂（厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知 平成 22 年 9 月）
改訂後（下線部は変更・追加箇所）
改訂前
4.副作用 (1)重大な副作用 1)～3）（省略）4) 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN） （1%未満）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群） （1%未満）、多形紅斑（1%未満）：中毒性表皮壊死融解症、皮 膚粘膜眼症候群、多形紅斑があらわれることがあるので、観察を 十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適 切な処置を行うこと。 5) 肝炎（1%未満）、肝機能障害（10%以上）、黄疸（1%未満）、肝不 全（1%未満）：肝炎、AST（GOT）、ALT（GPT）、LDH、γ-GTP、 Al-P、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれるこ とがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、本剤投与 中は1～2 ヵ月に 1 回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検 4.副作用 (1)重大な副作用 1)～3）（省略） 4) 中毒性表皮壊死融解症（1%未満）、多形紅斑（1%未満）：中毒 性表皮壊死融解症及び多形紅斑があらわれることがあるので、 観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止する など適切な処置を行うこと。 5) 肝炎（1%未満）、肝機能障害（10%以上）、黄疸（1%未満）：肝 炎、AST（GOT）、ALT（GPT）、LDH、γ-GTP、Al-P、ビリルビンの 上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、本 剤投与中は1～2 ヵ月に 1 回、あるいは患者の状態に応じて肝機 能検査を実施するなど観察を十分に行い、重度の肝機能検査値
記
添付文書改訂のお知らせ
＜改訂理由＞
1)皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）：
「中毒性表皮壊死融解症、多形紅斑」については、既に重大な副作用に記載し、注意喚起を行っておりま
すが、今回、同様に水疱性の疾患である「皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）」を追記し、注意
喚起を行うことと致しました。
ご参考までに、Stevens-Johnson 症候群の症例概要を 3 ページでご紹介します。
2)肝不全：
「肝炎、肝機能障害、黄疸」については、既に重大な副作用に記載し、注意喚起を行っておりますが、
「肝
不全」に至った症例が集積されたため追記を行い、さらなる注意喚起を行うことと致しました。
ご参考までに、肝不全の症例概要を
4 ページでご紹介します。
3)消化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血：
国内において、
「消化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血」の症例が集積されたため追記を行い、注意喚起
を行うことと致しました。
ご参考までに、消化管穿孔の症例概要を
5～6 ページでご紹介します。
（2）自主改訂
改訂後（下線部は追加箇所）
改訂前
(2)その他の副作用 10%以上 1～10%未満 1%未満 皮膚 発疹、そう痒症、皮膚 乾燥、皮膚亀裂、ざ瘡 等の皮膚症状 爪の障害 脱毛、皮下出 血、皮膚血管 炎 (2)その他の副作用 10%以上 1～10%未満 1%未満 皮膚 発疹、そう痒症、皮膚乾 燥、ざ瘡等の皮膚症状 爪の障害 脱毛該当項目のみ記載
＜改訂理由＞
皮膚亀裂：
CCDS
注）に「皮膚亀裂」が追記されました。国内において、既に皮膚障害として種々の症状を記載し、注
意喚起を行っておりますが、報告例もあるため、さらにわかりやすい記載にするために「皮膚亀裂」を追
記し、注意喚起を行うことと致しました。
皮下出血、皮膚血管炎：
CCDS
注）に「皮膚血管炎」が追記されました。国内において、その症状として知られる紫斑、点状出血等
を含む皮下出血の症例も集積されていることから、
「皮下出血、皮膚血管炎」を追記し、注意喚起を行うこ
とと致しました。
注： CCDS（Company Core Data Sheet：企業中核データシート）
グローバル企業で作成される、各国の添付文書を作成する際に基準となる製品情報文書で、安全性情報、効能又は効果、用法及 び用量、薬理学的情報及び製品に関するその他の情報が記載されています。世界中から集められた安全性情報を評価し、最新の 情報が反映されるよう、逐次改訂が行なわれます。
[症例概要･Stevens-Johnson 症候群]（国内自発報告）
患者
経過及び処置
性別・年齢
本剤投与開始
本剤投与開始。
投与
152 日後 WBC：10400、CRP：14.8、体温：36.4℃、蜂巣炎のためアンピシリン
ナトリウム・クロキサシリンナトリウム水和物（2g/日）治療開始。
投与
157 日後
顔、体に発疹出現。口唇浸軟、痂皮の付着、顔面を含む体幹四腿に痒
みのない
target 型の紅斑が多数出現。薬疹疑いでアンピシリンナトリウ
ム・クロキサシリンナトリウム水和物中止。
投与
159 日後
プレドニゾロン（50mg/日）内服開始。発熱と球結膜充血もみられ、発
疹も水疱びらんを生じ、Stevens-Johnson 症候群と診断。
投与
160 日後
（投与中止日）
本剤、フェノバルビタール中止。内服はプレドニゾロン、ファモチジ
ンのみ。
投与中止
1 日後
ステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン 1g×3 日、メチルプレ
ドニゾロンコハク酸エステルナトリウム 1000mg/日×3 日間）開始。
全身処置はジメチルイソプロピルアズレン軟膏使用。セファゾリンナ
トリウム水和物（2g/日）使用。
投与中止
4 日後
アルブミン低下、びらん面積が全体の
30％を超え、ライエル症候群と
診断。ステロイド中止。γグロブリン、アルブミン投与。セファゾリ
ンナトリウム水和物をメロペネムに変更。
投与中止
6 日後
血小板数低下。ガベキサートメシル酸塩（1000mg/日）投与。
投与中止
11 日後
γグロブリン中止。
投与中止
14 日後 ガベキサートメシル酸塩からダルテパリンナトリウム（2500 単位/日）
に変更。内科に転棟。
投与中止
16 日後 胸部 X 線でも胸水貯留。利尿剤その他治療を行うも、突然呼吸不全と
なり死亡。
女性・
80 歳代
使用理由
（合併症）
肺腺癌
（脳転移、骨転移、
下肢蜂巣炎）
既往歴
骨粗鬆症
投与量
（投与期間）
250mg/日
（161 日間）
併用薬
フェノバルビタール、アンピシリンナトリウム・クロキサシリンナトリウム水和物、ウルソ
デスオキシコール酸、ファモチジン、補中益気湯、リセドロン酸ナトリウム水和物、アルフ
ァカルシドール、ヘパリン類似物質、アルプロスタジルアルファデクス
臨床
検査
値
検査項目（単位）
投与
152 日後
体温 （℃）
36.4
白血球数 （
/mm
3）
10400
ＣＲＰ （
mg/dL） 14.8
＿：発現日
[症例概要･肝不全]（国内自発報告）
患者
経過及び処置
性別・年齢
本剤投与約
8 カ月前
非小細胞肺癌と診断された。
胸部に放射線療法施行（総照射量
66Gy、本剤投与約 6 カ月前ま
で）
。
本剤投与約
6 カ月前
カルボプラチン
+パクリタキセルによる化学療法開始（合計 2 サ
イクル）
。
本剤投与約
3 カ月前
ゲムシタビン塩酸塩単剤による化学療法開始（合計
2 サイクル）。
本剤投与開始
本剤投与開始。
投与
3 日後
消化管症状（食欲低下、下痢）発現。
投与
12 日後
食欲不振悪化のため、補液開始。
投与
13 日後（投与中止日） 肝不全発現。
全身倦怠感、苦痛のため、ステロイド点滴。
本剤中止。
投与中止
1 日後
意識障害、肝不全、多臓器不全。
ウリナスタチン、ガベキサートメシル酸塩、ステロイド、血小板
輸血施行。
投与中止
2 日後
永眠。死因：急性肝不全を疑う。
剖検なし。
男性・80 歳代
使用理由
（合併症）
非小細胞肺癌
（前立腺癌、腎細胞癌）
既往歴
陳旧性心筋梗塞
投与量
（投与期間）
250mg/日
（13 日間）
併用薬
カルボシステイン、アンブロキソール塩酸塩、トラネキサム酸、プレドニゾロン、ナ
プロキセン、ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩、ビフィズス菌、タンニン酸アルブミ
ン、硝酸イソソルビド、プラバスタチンナトリウム、フマル酸第一鉄、ジゴキシン
臨床
検査
値
の
推
移
検査項目（単位）
投与
1 日前
投与
2 日後
投与
5 日後
投与
8 日後
投与
12 日後
投与中止
1 日後
白血球数 （/mm
3）
14000 14300 12800 14600 19500 13600
赤血球数 （
×10
4/mm
3）
312 295 279 299 339 367
ヘモグロビン （
g/L）
9.2 8.8 8.3 8.9
10.0 10.9
ヘマトクリット （%）
29.6 27.9 26.3 28 32.0 33.1
血小板数 （×10
4/mm
3）
14.9 13.1 13.6 14.2 13.7 1.3
総蛋白 （
g/dL）
5.4
― 5.0 ― 5.4 ―
ＡＳＴ［ＧＯＴ］ （
IU/L）
87 66 72 67 74 370
ＡＬＴ［ＧＰＴ］ （IU/L）
95 71 78 83
102 192
ＬＤＨ （
IU/L）
1252 908 1285 955 1049 3480
ＡＬＰ （
IU/L） 973
1065
1120
1435
2074
1769
γ－ＧＴＰ （IU/L）
349 362 367 452 636 549
総ビリルビン （mg/dL）
1.1 0.9 1.0 1.4 ― 12.4
血清クレアチニン（
mg/dL）
0.6 0.7 0.7 0.8 0.8 1.6
ＢＵＮ （
mg/dL）
16.4 21.2 20.8 25.5 33.9 64.9
Ｎａ （
mEq/L）
140.9 138.3 138.9 138.6 138.0 132.1
Ｋ （mEq/L）
4.9 5.2 5.2 4.8 5.1 6.5
Ｃｌ （
mEq/L）
104.3 105.0 102.6 102.0 101.1 97.8
Ｃａ （
mEq/L）
9.4
―
―
―
― 10.9
ＣＲＰ （
mg/dL）
13.17 12.2 12.5 10.0 11.44 11.31
＿：発現日
[症例概要･消化管穿孔]（国内自発報告）
患者
経過及び処置
性別・年齢
本剤投与約
3 年 2 カ月前 左肺野部肺癌（腺癌）に対し精査の上、手術施行。
胸腔内播種を認めたため、HCT 施行（ネダプラチン 50mg+蒸留
水
500mL）するが、cT4N0M0 として、試験開胸で終わる。
本剤投与約
3 年 1 カ月前 化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル）2 クール行うも NC。
以後、外来フォロー。
本剤投与約
3 カ月前
癌性胸膜炎に対し、胸膜癒着術施行。
本剤投与開始
本剤投与開始。
投与
7 日後
外来受診。下痢気味。センノシド併用していたため中止を指示。
ビフィズス菌整腸剤を下痢が軽快しないときに内服するよう指
示。
投与
10 日後（投与中止日） 水様性下痢、38℃発熱出現。自己判断にて本剤内服中止。
投与中止
5 日後
下痢が続き、食事がとれず力が入らない。
投与中止
6 日後
0 時頃まで
意識状態に問題はなかったと家族談。
4 時頃より
手足の冷汗著明となる。
9 時
同居中の家族が患者の反応が鈍いことに気付き、救急車で来院。
9 時 10 分頃
意識障害、血圧低下、低酸素血症あり。即時入院。
12 時
腹部
CT にて腸管穿孔判明。
14 時 45 分
手術施行。横行～下行結腸切除、人工肛門造設。
下行結腸に穿孔あり。腹腔内膿性滲出液貯留。
術中～術後ショック状態で経過。
術後、人工呼吸管理の上、全身管理を継続し、状態改善。
手術創の感染をきたし、開放創となっているものの、人工呼吸管
理から離脱。
リハビリを実施。
投与中止約
3 カ月後
穿孔性腸膜炎は軽快。
女性・70 歳代
使用理由
（合併症）
非小細胞肺癌
（高血圧）
既往歴
S 状結腸切除、
白内障
投与量
（投与期間）
250mg/日
（11 日間）
併用薬
ニフェジピン、アロチノロール塩酸塩、センノシド、ブロチゾラム、テガフール・ウ
ラシル、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストール、モルヒネ硫酸塩、プロクロ
ルペラジンマレイン酸塩
臨床
検査
値
の
推
移
検査項目（単位）
投与
49 日前
投与中止
6 日後
投与中止
8 日後
投与中止
46 日後
白血球数 （
/mm
3）
6200 14700 21400 8200
赤血球数 （
×10
4/mm
3）
408 441 427 314
ヘモグロビン （g/L）
12.4 13.1 12.9 10.3
ヘマトクリット （
%）
37.7 39.4 38.9 31.6
血小板数 （
×10
4/mm
3）
35.0 30.9 10.7 38.1
ＰＴ （秒）
― 18.8 ―
―
総蛋白 （
g/dL）
7.4 5.1 4.8 ―
アルブミン （
g/dL）
4.4 2.2 2.7 2.9
ＡＳＴ［ＧＯＴ］ （IU/L）
19 33 73 16
ＡＬＴ［ＧＰＴ］ （
IU/L）
7 20 55 11
ＬＤＨ （
IU/L）
197 229 261 167
ＡＬＰ （IU/L）
298 377 355 353
γ－ＧＴＰ （IU/L）
13 22 22 44
総ビリルビン （
mg/dL）
0.6 0.7 1.4 0.3
直接ビリルビン （%）
67 86 86 67
総コレステロール（mg/dL）
230 52 66 149
[症例概要･消化管穿孔]（国内自発報告）
患者
経過及び処置
性別・年齢
本剤投与開始
本剤投与開始。
投与
4 日後
嘔吐、下痢が出現し、患者は自己判断で本剤中止とした。
投与
14 日後（投与中止日） 再診時、本剤投与中止。
対症療法行うも症状あまり改善せず。
投与中止
13 日後
食欲なく、入院。
茶色水様便が頻回にあり、腹部圧痛（
2+）。
投与中止
16 日後
夜より腹痛が出現。
投与中止
17 日後
腹痛増強。筋性防衛も出現。X 線にて腹腔内の遊離ガス(+)。
胃カメラでは異常なし。
患者本人は手術を希望せず、抗生剤にて保存的に治療。
投与中止
18 日後
症状はゆっくりと軽快。
投与中止
25 日後
症状はほぼ消失するも、血便(+)。
転帰：不明
女性・70 歳代
使用理由
（合併症）
肺腺癌
（間質性肺炎、高血圧）
既往歴
肺炎
投与量
（投与期間）
250mg/日
（15 日間）
併用薬
コデインリン酸塩
臨床
検査
値
の
推
移
検査項目（単位）
投与
9 カ月前
投与中止
8 日後
投与中止
13 日後
投与中止
17 日後
投与中止
21 日後
投与中止
28 日後
白血球数 （/mm
3）
7820 8390 4650 1010 3680 6130
赤血球数 （×10
4/mm
3）
― 400
354
318
333 323
ヘモグロビン （
g/L）
12.6 11.3 9.5 8.7 9.1 8.8
ヘマトクリット （
%）
― 33.3
29.4
26.3
27.5 26.8
血小板数 （×10
4/mm
3）
40.1 32.6 24.4 16.7 28.9 54.2
ＰＴ （
%）
―
―
― 48.1 56 ―
総蛋白 （
g/dL）
8.7
― 5.5 4.9 4.8 6.6
ＡＳＴ［ＧＯＴ］ （IU/L）
24
― 7 7 95 38
ＡＬＴ［ＧＰＴ］ （
IU/L）
15
― 9 4 75 34
ＬＤＨ （
IU/L）
601
― 194 164 206 260
ＡＬＰ （IU/L）
―
― 225 137 536 474
γ－ＧＴＰ （IU/L）
―
― 32 24 204 128
総ビリルビン （
mg/dL）
―
― 0.4 0.7 0.7 0.5
直接ビリルビン （mg/dL）
―
― 0.3 0.4 0.5 0.3
ＢＵＮ （mg/dL）
― 19.9
16.6
15.9 7.2 9.7
血清クレアチニン（
mg/dL）
― 1.0 0.7 0.7 0.5 0.6
血中尿酸 （mg/dL）
― 9.2 4.3 3.4 2.5 2.1
Ｎａ （mEq/L）
― 139
136
135
134 136
Ｋ （
mEq/L）
― 4.0 3.9 3.9 3.9 5.7
Ｃｌ （
mEq/L）
― 107
101 97 101 96
ＣＲＰ （mg/dL）
9.59
―
― 27.96 6.42 3.55
＿：発現日
【警告】 1. 本剤による治療を開始するにあたり、患者に本剤の有効性・安全性、息切れ 等の副作用の初期症状、非小細胞肺癌の治療法、致命的となる症例がある こと等について十分に説明し、同意を得た上で投与すること。 2. 本剤の投与により急性肺障害、間質性肺炎があらわれることがあるので、胸 部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与 を中止し、適切な処置を行うこと。 また、急性肺障害や間質性肺炎が本剤の投与初期に発生し、致死的な転帰 をたどる例が多いため、少なくとも投与開始後4週間は入院またはそれに準ず る管理の下で、間質性肺炎等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行 うこと。 3. 特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎の合併 は、本剤投与中に発現した急性肺障害、間質性肺炎発症後の転帰において、 死亡につながる重要な危険因子である。このため、本剤による治療を開始す るにあたり、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺 炎の合併の有無を確認し、これらの合併症を有する患者に使用する場合には 特に注意すること。（「慎重投与」の項参照） 4. 急性肺障害、間質性肺炎による致死的な転帰をたどる例は全身状態の良悪 にかかわらず報告されているが、特に全身状態の悪い患者ほど、その発現率 及び死亡率が上昇する傾向がある。本剤の投与に際しては患者の状態を慎 重に観察するなど、十分に注意すること。（「慎重投与」の項参照） 5. 本剤は、肺癌化学療法に十分な経験をもつ医師が使用するとともに、投与に 際しては緊急時に十分に措置できる医療機関で行うこと。（「慎重投与」、「重 要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照） 【禁忌】（次の患者には投与しないこと） 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 【原則禁忌】（次の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合 には慎重に投与すること） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の 項参照） 【効能・効果】 手術不能又は再発非小細胞肺癌 ＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ 1. 本剤の化学療法未治療例における有効性及び安全性は確立していない。 2. 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。 【用法・用量】 通常、成人にはゲフィチニブとして250mgを1日1回、経口投与する。 ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ 日本人高齢者において無酸症が多いことが報告されているので、食後投与が望 ましい。（「重要な基本的注意」の項参照） 【使用上の注意】 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) 急性肺障害、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性 肺炎またはこれらの疾患の既往歴のある患者［間質性肺炎が増悪し、致死的 となる症例が報告されている。］ (2) 全身状態の悪い患者［全身状態の悪化とともに急性肺障害、間質性肺炎の 発現率及び死亡率が上昇する傾向がある。］ (3) 肝機能障害のある患者［本剤投与中に肝機能検査値の上昇がみられている （「副作用」の項参照）。また、本剤の血中濃度の上昇がみられるとの報告があ る（「薬物動態」の項参照）。］ 2. 重要な基本的注意 (1) 本剤を投与する際は、日本肺癌学会の「ゲフィチニブ使用に関するガイドライ ン」等の最新の情報を参考に行うこと。 (2) 急性肺障害、間質性肺炎等の重篤な副作用が起こることがあり、致命的な経 過をたどることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸状態、咳 及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部Ｘ線検査を行うこと。また、 し作用が減弱するおそれがある。（「相互作用」及び「有効成分に関する理化 学的知見」の項参照） (7) 臨床試験において無力症が報告されているので、本剤投与中の患者には自 動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意するよう指導すること。 (8) 非臨床試験において本剤によるQT延長の可能性が示唆されていることから、 必要に応じて心電図検査を実施すること。（「その他の注意」の項参照） 3. 相互作用 in vitro試験において、本薬は薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP3A4）で代謝 されることが示唆されているので、本酵素の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する 場合には、注意して投与すること。CYP3A4活性を阻害する薬剤との併用により、 本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、 CYP3A4誘導剤との併用により、本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する可 能性がある。 一方、本薬はin vitro試験においてCYP2D6を阻害することが示唆されているので、 CYP2D6により代謝される他の薬剤の血中濃度を増加させる可能性がある（本剤 とメトプロロールの併用では、メトプロロールのAUCは平均で35%増加した）。 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 CYP3A4誘導剤 フェニトイン、 カルバマゼピン、 リファンピシン、 バルビツール酸系薬物、 セイヨウオトギリソウ （St.John'sWort、セント・ジ ョーンズ・ワート）含有食 品等 本剤の血中濃度が低 下し、作用が減弱する おそれがある。本剤とリ ファンピシンを併用 し たとき、本剤のAUCが 単独投与時の約17% に減少した。 本剤の代謝には主 にCYP3A4が関与 しているため、左記 薬 剤 の よ う な CYP3A4誘導剤と の併用で、本剤の 代謝が亢進し血中 濃度が低下する可 能性がある。 CYP3A4阻害剤 アゾール系抗真菌剤（イ トラコナゾール等）、 マクロライド系抗生物質 （エリスロマイシン等）、 リトナビル、 硫酸インジナビルエタノ ール付加物、 塩酸ジルチアゼム、 塩酸ベラパミル等 グレープフルーツジュース 本剤の血中濃度が増 加し、副作用の発現頻 度及び重症度が増加 するおそれがある。本 剤とイトラコナゾールを 併用したとき、本剤の AUCが約80%増加し た。 本剤の代謝には主 にCYP3A4が関与 しているため、左記 の よ う なCYP3A4 阻害剤等との併用 で、本剤の代謝が 阻害され血中濃度 が増加する可能性 がある。 プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール等 H2-受容体拮抗剤 塩酸ラニチジン等 著しい低胃酸状態が 持続することにより、本 剤の血中濃度が低下 するおそれがある。制 酸剤を用いて約6～7 時間にわたり胃内pHを 5以上で維持したとこ ろ 、 本 剤 のAUC が 約 50%減少した。 本 剤 の 溶 解 性 が pHに依存すること から、胃内pHが持 続的に上昇した条 件 下 に お い て 、 本 剤 の 吸 収 が 低 下 し、作用が減弱す るおそれがある。 ワルファリン INR上昇や出血があら わ れ た と の 報 告 が あ る。本剤とワルファリン を併用する場合には、 定期的にプロトロンビ ン時間又はINRのモニ ターを行うこと。 機序は不明。 4. 副作用 第II相国際共同臨床試験（本剤250mg/日投与群）において、日本人副作用評 価対象例51例中50例（98.0%）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹32例 （62.7%）、下痢25例（49.0%）、そう痒症25例（49.0%）、皮膚乾燥17例（33.3%）等 であった。 また、本試験における外国人副作用評価対象例52例中38例（73.1%）に副作用 が認められ、主な副作用は、発疹16例（30.8%）、下痢16例（30.8%）、皮膚乾燥11
改訂後の「使用上の注意」
2) 重度の下痢（1%未満）：重度の下痢があらわれることがあるので、このような 症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。 3) 脱水（1%未満）：下痢、嘔気、嘔吐又は食欲不振に伴う脱水があらわれること があるので、このような症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行 うこと。なお、脱水により腎不全に至った症例も報告されていることから、必要 に応じて電解質や腎機能検査を行うこと。
4) 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（1%未満）、 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（1%未満）、多形紅斑（1% 未満）：中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑があらわれ ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中 止するなど適切な処置を行うこと。 5) 肝炎（1%未満）、肝機能障害（10%以上）、黄疸（1%未満）、肝不全（1%未 満）：肝炎、AST（GOT）、ALT（GPT）、LDH、γ-GTP、Al-P、ビリルビンの上昇 等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全に至った症例も報 告されているので、本剤投与中は1～2ヵ月に1回、あるいは患者の状態に応じ て肝機能検査を実施するなど観察を十分に行い、重度の肝機能検査値変 動が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。（「重 要な基本的注意」の項参照） 6) 血尿（1%未満）、出血性膀胱炎（1%未満）：血尿、出血性膀胱炎があらわれ ることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な 処置を行うこと。 7) 急性膵炎（1%未満）：急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行 い、腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 8) 消化管穿孔（1%未満）、消化管潰瘍（1%未満）、消化管出血（1%未満）：消 化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血があらわれることがあるので、観察を十 分に行い、異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検 査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。 (2) その他の副作用 10%以上 1～10%未満 1%未満 全身 無力症、疲労、倦怠 感 皮膚 発疹、そう痒症、皮 膚乾燥、皮膚亀裂、 ざ瘡等の皮膚症状 爪の障害 脱毛、皮下出血、皮 膚血管炎 眼注1) 結膜炎、眼瞼炎、角 膜びらん注2)、眼乾燥注 3) 消化器 下痢 嘔 気 、 嘔 吐 、 食 欲不振、口内炎 口内乾燥注3) 血液 白血球減少、血小板 減少 肝臓 肝 機 能 障 害 （AST （GOT ） 上 昇 、 ALT （GPT）上昇等） 過敏症 血管浮腫、蕁麻疹 その他 鼻 出 血 、INR 上 昇注 4)、出血注4)、クレアチ ニ ン 上 昇 、 蛋 白 尿 、 発熱 注1) 眼に異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置 を行うこと。 注2) 症状は可逆的である。異所性睫毛に伴い起こる場合もある。 注3) 他の乾燥症状（主に皮膚症状）に関連して起こる場合もある。 注4) ワルファリンとの併用時にこれらの症状があらわれたとの報告がある。（「相互 作用」の項参照） 発現頻度は特別調査「イレッサ錠250プロスペクティブ調査」から算出した。なお、 本調査で認められなかった副作用については１%未満に記載した。 5. 高齢者への投与 本剤の臨床試験成績から、65歳以上と65歳未満で血漿中濃度及び副作用発現 率並びにその程度に差はみられていない。しかし、一般に高齢者では生理機能が 低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。 6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を 上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合は、本 剤投与によるリスクについて患者に十分説明すること。［妊婦及び授乳婦にお ける使用経験はない。動物実験で胎児重量の減少（ウサギ）、生存出生児数 の減少（ラット）及び出生児の早期死亡（ラット）が認められている。］ (2) 授乳中の婦人に投与することは避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中 止させること。［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。］ (3) 本剤投与中の婦人には妊娠を避けるよう指導すること。 7. 小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない （使用経験がない）。 8. 適用上の注意 薬剤交付時： PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシー トの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞 炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］ 9. その他の注意 (1) 海外で実施された化学療法歴のない進行非小細胞肺癌患者を対象とした2 つの臨床試験において、本剤とビノレルビンとの併用により、重症の好中球減 少や発熱性好中球減少がみられ、臨床試験が中止された。また、日本におい ても、本剤とビノレルビンとの併用で重篤な好中球減少、白血球減少、血小 板減少が報告されている。 (2) 国内で実施した特別調査「イレッサ錠250プロスペクティブ調査」における多 変量解析の結果、喫煙歴有、全身状態の悪い患者、本剤投与時の間質性肺 炎の合併、化学療法歴有が急性肺障害、間質性肺炎の発現因子として報告 されている。また、全身状態の悪い患者、男性が予後不良因子（転帰死亡）と して報告されている。 (3) 国内で実施した「非小細胞肺癌患者におけるゲフィチニブ投与及び非投与 での急性肺障害・間質性肺炎の相対リスク及び危険因子を検討するための コホート内ケースコントロールスタディ」において、本剤の急性肺障害・間質性 肺炎発症の化学療法に対する相対リスクは、治療法間の患者背景の偏りを 調整したオッズ比（調整オッズ比）で3.23（95%信頼区間：1.94-5.40）であっ た。 (4) 国内で実施した1又は2レジメンの化学療法治療歴を有する、進行/転移性 （IIIB期/IV期）又は術後再発の非小細胞肺癌患者を対象に本剤（250mg/日 投与）とドセタキセル（60mg/m2 投与）の生存期間を比較する第III相製造販 売後臨床試験において、全生存期間の中央値は、イレッサ群で11.5ヵ月、ドセ タキセル群で14.0ヵ月であり（ハザード比：1.12、95.24％信頼区間：0.89－ 1.40）、全生存期間における本剤のドセタキセルに対する非劣性は示されなか った。 (5) 海外で実施された１～２レジメンの化学療法歴のある再発又は進行非小細胞 肺癌患者を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検第III相比較臨床試 験において、 腫瘍縮小効果では統計学的に有意差が認められたが、対象患 者 全 体 （HR=0.89 ， p=0.09 ， 中 央 値 5.6 ヵ 月 vs 5.1 ヵ 月 ） 、 腺 癌 患 者 群 （HR=0.84，p=0.09，中央値6.3ヵ月 vs 5.4ヵ月）で生存期間の延長に統計学 的な有意差は認められなかった。 (6) 非臨床の一般薬理試験において、本薬が心電図検査でQT間隔の延長を示 す可能性のあることが以下のように示唆されている。イヌプルキンエ線維を用 いた刺激伝達試験（in vitro系）において、本薬は濃度依存的に再分極時間を 延長させた。またhERG（ヒト電位依存性カリウムチャンネルのαサブユニットを コードする遺伝子）を発現させたヒト胚腎細胞を用いたin vitro試験において、 本薬は遅延整流性カリウム電流を濃度依存的に阻害し、心筋の再分極阻害 を示唆する結果が得られた。さらにイヌのテレメトリー試験では心電図には統 計学的に有意な変化は認められなかったが、個体別にQTc間隔の投与前値と 投与後2時間の値を検討した結果、5mg/kg投与群の6例中1例、50mg/kg投 与群の6例中2例に10%を超えるQTc間隔の延長が認められた。 (7) イヌを用いた反復投与毒性試験の心電図検査では、回復性のあるPR間隔の 延長及びII度の房室ブロックが単発的かつ少数例に認められた。 (8) ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、投与量及び投与期間に依 存すると考えられる角膜における異常（半透明化、混濁及び角膜上皮の萎縮 等）がみられた。これらのうち、角膜混濁はイヌにおいてのみ認められたものの、 回復試験終了時においても正常には回復しなかった。また、ラット角膜創傷モ デルにおいて、創傷治癒を遅延させるものの、創傷治癒を完全には妨げない という以下の報告もある。［溶媒対照群では創傷誘発後84時間までに完全治 癒したのに対し、本薬投与群（40及び80mg/kg/日）では、創傷誘発後108また は136時間後に治癒したが、創傷誘発後84時間以降は、溶媒対照群及び本 薬投与群において、角膜上皮の損傷面積に統計学的な有意差は認められな かった。］ (9) ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、皮膚（痂皮形成等）、腎臓 （腎乳頭壊死等）及び卵巣（黄体数減少等）における所見が認められた。これ らの所見は、本薬のEGFRチロシンキナーゼ阻害作用に起因した所見と考えら れる。 (10)2年間がん原性試験において、ラットの高用量（10mg/kg/日）投与群で有意な 肝細胞腺腫（雌雄）と腸間膜リンパ節血管肉腫（雌）の発生増加が認められ た。また、マウスの高用量（90mg/kg/日、125mg/kg/日を22週目から減量）投与 群（雌）で有意な肝細胞腺腫の発生増加が認められた。
