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小児における QuantiFERON®TB-2G の特異度に関する検討

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Academic year: 2021

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緒 言  我が国における小児結核(0∼14歳)の罹患率は,昭和 37年では191(人口10万対)であったものが,平成15年では 1未満1)と大幅に減少している.しかし,罹患率の低い集 団の中で肺結核患者が発生した場合には,大規模な集団感 染事例2)となり得ることが考えられる.  接触者の結核感染の有無を診断するため,現在保健所の 健診ではツベルクリン反応検査(ツ反)を行っている.し かし,ツ反は結核に感染した場合だけでなく,BCG 既接種 や非結核性抗酸菌感染などでも陽性となることが報告3) れている.また,BCG 接種後のツ反は接種回数,接種から の時間経過,その後のツ反検査によるブースター現象など によって様々に変化する4).そのため,BCG 接種が広範囲 に実施されている我が国においては,既接種者でのツ反に よる結核感染の診断は困難である5,6)  近年,結核を診断するための新たな検査法(QFT: QuantiFERON®TBン2G)が開発された.QFT 検査は,結 核菌群には存在し BCG には存在しない特異タンパクを抗 原として,対象者の血液中のリンパ球(T細胞)を刺激し, 活性化されたT細胞から産生されるインターフェロンン コ7ン9)(IFNンコ)の量を測定することによって感染の有無を 判定する方法であり,BCG 接種の影響を受けずに結核感染 を診断する5)ことができるとされている.  QFT 検査については,主に成人を対象とした調査や研 究報告は見受けられるものの,小児を対象とした研究論文 や事例報告は,我が国においてはまだ少ない.そこで,ツ 反結果と当時のガイドラインにはない QFT 検査結果との

小児における QuantiFERON

®

TBン2G の特異度に関する検討

吉 岡 明 彦

倉敷市保健所 (指導:土居弘幸教授)

Specificity of QuantiFERON

®

TBン2G (QFT) in a contact

investigation in an elementary school

Akihiko Yoshioka

Kurashiki City Health Center、 Okayama 710ン0834、 Japan

Objective: To examine the specificity of QuantiFERON®TBン2G (QFT) in tuberculosis contact investigations of

children。

Methods: A schoolgirl was diagnosed with smear-positive pulmonary tuberculosis。 To determine the extent of tuberculosis infection among contact schoolchildren、 tuberculin skin tests were performed on 75 children enrolled in the school。 All the children had been vaccinated with BCG at least once。 The QFT test was then given to the 68 children who had tuberculin reactions including erythema larger than 10 ㎜ in diameter。 Written informed consent was obtained from a parent of each child。

Results: The number of infected subjects was 22 based on tuberculin skin test results。 Of the 68 contacts、 1 was positive for QFT、 2 were doubtful positive、 and the remaining 65 were negative。 During the 2ンyear follow-up、 none of the children developed tuberculosis。 Specificity was 95。6%。

Conclusions: It was confirmed that the additional use of QFT would reduce the number of indications for chemoprophylaxis cases。 The current criteria for the indication of chemoprophylaxis based on a strong tuberculin reaction are considered unreliable、 causing many subjects with strong reactions to be given unnecessary preventive medications。

原 著

岡山医学会雑誌 第120巻 December 2008, pp。 285-289

キーワード:小児肺結核(childhood tuberculosis),接触者健診(contact investigation),化学予防(chemoprophylaxis), 特異度(specificity),QuantiFERON®TBン2G

平成20年2月8日受理

〒710ン0834 岡山県倉敷市笹沖170番地 電話:086ン434ン9800 FAX:086ン434ン9805 Eンmail:hltadm@city。kurashiki。okayama。jp

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を決めた.本研究では,QFT 検査を小学生を対象とした健 診に応用することで,その感度・特異度を検討することを 目的とした. 対象と方法 1. 接触者健診  平成16年7月,学校医から,小児肺結核患者発生の届出 がなされた.初発患者に対する調査の結果,塗抹陽性肺結 核患者(ガフキー9号)で咳持続期間が約2ヵ月であった. その学校は小規模校で,給食時間には全校生徒が食堂へ集 合する.そのため,接触者健診の対象者を患者を除く全て の生徒(75名)とした.健診方法は「結核定期外健康診断 ガイドライン」4,10)に基づき,75名にツ反を実施し,ツ反発 赤長径(ツ反発赤)10㎜以上(陽性)の生徒には胸部X-p を実施した.そして,QFT 検査対象者は,ツ反発赤10㎜以 上(陽性)の生徒とした.平成15年4月1日から学校保健 法施行規則が一部改正され,小学校入学時のツ反が廃止11) された.そのため,改正後に入学した小学1・2年生は乳 児期の接種記録から,改正前の小学3年以上は乳児期およ び小学校入学時の接種記録から BCG 接種を確認した.そ の結果,小学生75名全員は少なくとも1回の BCG 接種歴 があった. 2. ツ反検査  患者登録2ヵ月後にツ反を実施した.検査には精製ツベ ルクリン(purified protein derivative:PPD)を使用し, 48時間後にツ反発赤を測定した.  患者登録3ヵ月後に QFT 検査を実施した.QFT 検査は 結核予防会結核研究所抗酸菌レファレンスセンターに依頼 した.感染の判定基準では,測定値が0.35ナ/ 以上であれ ば陽性として結核感染を疑い,0.1ナ/ ∼0.35ナ/ 未満で あれば疑陽性(判定保留)で感染リスクを考慮して総合的 に判断し,0.1ナ/ 未満であれば陰性で感染していないと されている12,13).保護者・教職員・教育委員会に対して, 新たな検査法である QFT 検査の有効性と限界を十分に説 明した上で,実施を提案し了解を得た.また,QFT 検査を 行う前に,全員の保護者から書面にて承諾を得た.小児に おける QFT の応答は,成人よりも低めに出る14)と言われ ているため,成人の基準をそのまま当てはめることは出来 ない.そこで,陰性でないものはひとまず陽性と扱い,成 人よりもより慎重な経過観察を行う必要性があった.その ため,もし疑陽性(判定保留)が出た場合には,陽性とし て扱うことを事前に決めておいた. 4. 2年間の経過観察  結核定期外健康診断ガイドライン4,10)に沿って,患者登録 2ヵ月後・6ヵ月後・1年後・2年後(平成16年9月∼平 成18年7月)に対象者全員の健診(胸部X-p)を行い,新 たな発病の有無を確認した. 結 果 1. ツ反結果  75名の結果を図1に示す.ツ反発赤が10㎜未満(陰性) は7名,10㎜以上(陽性)は68名であった.図1のツ反発 4 9 14 19 24 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79 84 89 94 99 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 25 20 15 10 5 0 人 % mm 図1 小学生75名のツ反発赤径分布 30㎜を境界とする二峰性の分布をしている

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赤の度数分布が,集団感染において観られる典型的な「二 峰性分布」15)のため,ツ反発赤30㎜以上の22名に感染が示唆 された. 2. QFT 検査結果  検査を実施した68名の結果は,陽性(0.376ナ/ )が1 名,疑陽性(0.326ナ/ と0.124ナ/ )が2名,陰性(0.1 ナ/ 未満)が65名であった. 3. 2年後の接触者健診結果  平成18年7月に最後の健診を終了し,68名の胸部X-p に おいて異常が無く,新たな発病者は見出されなかった.そ の結果,小児における QFT の特異度を求めると表1より 95.6%(カットオフ値を0.1ナ/ )となったが,感度は求 めることが出来なかった. 考 察  小児結核の罹患率が大幅に低下した現在では,児童・生 徒に対して一律にツ反・BCG 接種を行う意味が失われて きた.このため,結核予防法施行令の改正に伴って,平成 15年4月1日から小・中学校入学時のツ反並びに BCG 接 種が廃止11)となった.また,平成18年12月に結核予防法が 廃止され感染症法に統合されたため,「定期外健診」という 用語は用いられなくなり平成19年度から「接触者健診」を 用いることになったが,健診の対象や内容は変わってはい ない.  結核集団感染10)とは同一の感染源が,2家族以上にまた がり,20人以上に結核を感染させた場合をいう.本事例は, 初感染結核に対する化学予防の適応基準(表2)の但し書 きにある「最近の感染が強く疑われる場合」16)という条件を も十分に充たしていた.そのため,ツ反発赤30㎜以上を化 学予防対象者とすると,22名がその対象となった.  QFT 検査とは,全血を抗原で刺激し,感作されたT細胞 から放出される INFンコ を酵素免疫抗体法(ELISA)で測 定する方法である.第一世代(QFT TB)ではその抗原に ツ反で用いる PPD を使用し,第二世代(QFT TBン2G)で は PPD に含まれる多くのタンパクのうち2つの結核特異 抗原(ESATン6と CFPン10)8,9)を用いている.つまり,第一 世代は PPD を使用するため,BCG の影響は避けられな い.しかし,第二世代は BCG には存在しない結核特異抗 原を使用するため,BCG 接種の影響を受けずに結核感染を 診断できることになった.  そこで本事例では,ツ反発赤10㎜未満(陰性)の7名は, 結核に感染していないと判断し,QFT 検査から除外した. そのため,感染の可能性があるツ反発赤10㎜以上(陽性) 68名を対象に QFT 検査を行った.また,日本結核病学会 予防委員会による「クォンティフェロン TBン2G の使用指 針」14)では,集団感染が疑われる接触者健診において,ツ反 発赤10㎜以上で QFT 検査を行うことを推奨している.  表3よりツ反発赤30㎜以上の22名中,QFT 検査では疑陽 性1名を認め,陽性率は4.54%であった.ツ反発赤10∼30 ㎜未満の46名は,QFT 検査では陽性1名,疑陽性1名で, 陽性率は4.35%であった.その結果,両者の QFT 陽性率 に有意差は認められなかった.また,QFT 陽性・疑陽性の 3名を表4に示した.初発患者と別学年で,3名ともすべ て4年生であった.接触の度合いを考慮すると初発患者と 同学年の生徒の方がリスクが高く,特定の4年生のみに感 染させたとは考えにくい.この3名に対して再調査を行っ たが,濃厚接触歴は見出せなかった.そこで,この3名は 本事例以前の感染であると結論づけた.以前の感染であれ ば,化学予防は行わず胸部X-p で経過観察することを決定 した.  QFT 検査の感度・特異度は,結核感染をほとんど受けて いないと思われる若年健常者と喀痰結核菌培養陽性の活動 性結核患者とを対象として求められた.判定のための基準 値(カットオフ値)を0.35ナ/ とすると感度は89.0%,特 異度は98.1%12,17)と報告されている.ツ反を BCG 未接種集 団に対して行った場合,その感度は98%,特異度は99%18) と報告されている.よって,感度はツ反に劣るものの特異 度はツ反と遜色がなく,特異度に基づいて判断が必要とさ れる場合,つまり,化学予防を行うかどうかの判断をしな    小児におけるクォンティフェロンの特異度:吉岡明彦   表1 小児における QFT の特異度 発病者 あり なし 計 陽性 0 3 3 陰性 0 65 65 計 0 68 68 カットオフ値を0.1ナ/ とした場合 表2 初感染結核の適応基準 BCG 未接種 BCG 既接種 塗抹陽性患者 との接触 あり ツ反発赤10㎜以上 ツ反発赤30㎜以上 なし (再検査では20㎜以上)ツ反発赤30㎜以上 ツ反発赤40㎜以上  平成元年2月「初感染結核に対する INH 投与について」 事例の場合,塗抹陽性患者との接触があり,BCG 既接種のため ツ反発赤30㎜以上が適応となる. かつ最近の感染が 強く疑われる場合

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ければならない場合には有用である.QFT 検査は日本に おいても,ツ反に代わる結核診断法として用いられるよう になってきている.今回の結果を踏まえて小児における QFT の特異度を求めると,カットオフ値を0.35ナ/ とし た場合では,陽性は1名となり特異度は98.5%(成人の場 合は98.1%)となる.0.1ナ/ とした場合では,陽性は3 名となり表1より特異度は95.6%(成人の場合は92.0%) となる.68名という限られた人数ではあるが,小児の場合 においても成人の特異度と遜色がないことが分かった.つ まり,小児においても QFT 検査は有用であった.  2年以上経過した現在でも新たな発病者は見出されてお らず,集団感染は否定し得た.保護者の自分の子供が結核 に感染しているのではないか,という不安を取り除くこと は非常に難しい.本事例では,初発患者から検出された結 核菌が INH・SM 耐性菌のため,「結核医療の基準」19)に従 いリファンピシン(RFP)で化学予防を行うことになる. さらに,RFP は汗や涙などの体液が赤くなることや,肝障 害・顆粒球減少や出血傾向などの副作用がある.そのため, 不必要な化学予防を行うことは,対象となった児童や保護 者に多大な不利益をもたらすという点からも,化学予防に は INH 以上に慎重な判断が求められる.なお,QFT 検査 は平成18年1月1日から保険適用が認められているが,採 血後12時間以内に処理を行わなければならないことやコス トの問題などにより,検査機関は現在でも限られており, 今後の普及・改良が待たれる.  BCG 接種率が95%を超える20,21)我が国において,ツ反の みで化学予防の適応を決めてしまうことには多くの問題点 がある.また,QFT の成人基礎データをそのまま小児に当 てはめて良いものかどうかは議論の余地がある.特に,免 疫系が未熟な乳幼児の基礎データはまだ揃っていない.  QFT 検査の適応年齢については,今のところ十分な知 見がないが,日本結核病学会予防委員会では QFT 検査の 使用指針14)として,5歳以下の小児についてはこの判定基 準は適用しないこととしている.また,12歳未満の小児に ついては,全般に反応は成人よりも低値となることを念頭 に結果を慎重に解釈する必要があるとしている.そのため 本事例では,もし疑陽性が出た場合には,陽性として扱う ことを事前に決めておいた.なお,QFT 検査では結核に感 染しているかどうかが判るだけで,感染の時期を特定する ことはできない.しかし,我が国の結核罹患率が24.8(人 口10万対)(2003年)1)であり,特に小児では罹患率が1未 満のため,ほとんどの小児は未感染であると推定される. そのため,BCG 既接種の小児における結核感染の判定に, QFT 検査は有用な手段となり得ると考える.しかし,対象 者が68名と限られているため,報告例が今後増加すること によりさらなる検討が必要である.また,ツ反と QFT 検 ツ反 発赤長径 QFT 計(人) 陽性(人) (0.35ナ/ 以上) (0.1∼0.35ナ/ )疑陽性(人) (0.1ナ/ 未満)陰性(人) 10∼19㎜ 1 1 22 24 20∼29㎜ 0 0 22 22 30㎜∼ 0 1 21 22 計 1 2 65 68 表4 QFT 検査陽性・疑陽性者の特徴,接触歴および主な所見 No (ナ/ )QFT 長径(㎜)ツ反発赤 (患者と同 or 別)学年 接触歴 主な所見 1 (陽性)0.376 17 別 給食時・ 掃除斑 自覚症状(−),胸部X-p(−)(疑陽性)0.326 35 別 給食時 自覚症状(−),胸部X-p(−)(疑陽性)0.124 15 別 給食時 自覚症状(−),胸部X-p(−)

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査の両者を上手く併用すれば,結核に感染していないにも かかわらず,単にツ反強陽性ということで今まで行われて きた不必要な精密検査や化学予防を省くことができるよう になる.小児に対する QFT 報告例は少なく,今のところ 特異度を議論した論文は見当らない.今後さらにデータが 蓄積されれば,小児における感度・特異度が議論されてい くと予想される.また,小児潜在性結核(初感染結核)に 対する発病予防措置(化学予防)の新たな判定基準が確立 されることを期待したい. 結 論  日本では BCG が広範囲に行われている.そのため,BCG 既接種者では個人レベルで,ツ反を用いて感染の有無を判 断することは困難であると言われている.本事例において, 感染をツ反で判定した場合は,ツ反発赤30㎜以上の22名が, QFT 検査で判定した場合は3名が発病予防措置の対象者 となった.総合的に判断し,この3名は胸部X-p のみで経 過観察することになった.ツ反発赤10㎜以上の68名を胸部 X-p で2年間経過観察したが,新たな発病者は見出されな かった.小児における QFT 検査の妥当性や診断基準の設 定・採血時期等の課題は残されているものの,QFT 検査は BCG 既接種の小児における集団感染を判定する上でも有 用であった.しかし,対象者が68名と限られているため, さらなる検討が必要である. 謝   辞  対策委員会及び健診に際し,ご協力いただいた独立行政法人国立病 院機構東広島医療センター呼吸器科部長の重藤えり子先生をはじめ, 結核予防会結核研究所抗酸菌レファレンスセンター,教育委員会,学 校関係者など,各機関の皆様方には深謝致します.  また,稿をまとめるにあたり,貴重なご助言をいただきました岡山 大学名誉教授青山英康先生には心より感謝申し上げます. 文   献 1) 結核の統計2004,厚生労働省健康局結核感染症課監修,結核予防 会,東京(2004) p 45. 2) 高知市結核集団感染報告書(平成12年3月),高知市保健所地域 保健課,高知市(2000) pp 4ン9.

3) Shinnic TM、 Jones V:Molecular approaches to the diagnosis of tuberculosis;in Tuberculosis:pathogenesis、 protection、 and control、 BR Bloom (ed)、 ASM Press、 Washington (1994) pp 517 ン530. 4) 森  亨:保健所における結核対策強化の手引きとその解説,結 核予防会,東京(2000) pp 33ン34. 5) 原田登之,森  亨,宍戸眞司,樋口一恵,関谷幸江:集団感染 事例における新しい結核診断法 QuantiFERON®TBン2G の有効 性の検討.結核(2004) 79,637ン643.

6) Brock I、 Weldingh K、 Lillebaek T:Comparison of tuberculin skin test and new specific blood test in tuberculosis contacts。 Am J Respir Crit Care Med (2004) 170,65ン69.

7) Andersen P、 Andersen AB、 Sorensen AL:Recall of long-lived immunity to Mycobacterium tuberculosis infection in mice。 J Immunol (1995) 154,3359ン3372.

8) Berthet FX、 Rasmussen PB、 Rosenkrands I:A Mycobacterium tuberculosis operon encoding ESATン 6 and a novel low-molecular-mass culture filtrate protein (CFPン10)。 Microbiology (1998) 144,3195ン3203.

9) Arend SM、 Andersen P、 van Meijgaarden KE:Detection of active tuberculosis infection by T cell responses to early-secreted antigenic target 6-kDa protein and culture filtrate protein 10。 J Infect Dis (2000) 181,1850ン1854. 10) 厚生省保健医療局疾病対策課結核・感染症対策室長通知:結核 定期外健康診断ガイドライン,平成4年12月8日健医感発第68号 (1992). 11) 文部科学省スポーツ・青少年局長通知:学校保健法施行規則の 一部改正等について,平成15年1月17日14文科ス第371号(2003). 12) 原田登之,樋口一恵,関谷幸江,Rothel J,木藤 孝,森  亨: 結核菌抗原 ESATン6および CFPン10を用いた結核感染診断法 QuantiFERON®TBン2G の基礎的検討.結核(2004) 79,725ン735. 13) 樋口一恵:QuantiFERON®TBン2G による結核感染診断,医学図 書出版,東京(2005) pp 39ン43. 14) 日本結核病学会予防委員会:クォンティフェロン®TBン2G の使 用指針.結核(2006) 81,393ン397. 15) 青木正和:結核集団感染,結核予防会,東京(1998) pp 62ン63. 16) 厚生省保健医療局疾病対策課結核・感染症対策室長通知:初感 染結核に対する INH の投与について,平成元年2月28日健医感 発第20号(1989).

17) Mori T、 Sakatani M、 Yamagishi F:Specific detection of tuberculosis infection:an interferon-コ-based assay using new antigens。 Am J Respir Crit Care Med (2004) 170,59ン64. 18) Huebner RE、 Schein MF、 Bass JB Jr:The tuberculin skin test。

Clin Infect Dis (1993) 6,968ン975.

19) 結核医療の基準とその解説,厚生省保健医療局エイズ結核感染症 課監修,結核予防会,東京(1996) pp 146ン149. 20) 徳地清六:新 BCG 接種の理論と実際,結核予防会,東京(2002) pp 106ン109. 21) 高山直秀,崎山 弘,岡部信彦,平山宗宏:結核予防法改正前の 全国 BCG ワクチン累積接種率.日児誌(2006) 110,14ン16.    小児におけるクォンティフェロンの特異度:吉岡明彦  

参照

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