Linezolid 投与後に意識障害を伴う低ナトリウム血症を発症した 急性骨髄性白血病の 1 例
1）松阪中央総合病院内科，2）三重大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学
鈴木 圭
１）２）大石 晃嗣
２）伊野 和子
１）菅原由美子
１）関根 隆夫
１）（平成 19 年 6 月 12 日受付）
（平成 19 年 9 月 18 日受理）
Key words : linezolid, Hyponatremia, Renal Salt-Wasting Syndrome (RSWS)
序 文
Linezolid は既存のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌
（Methicilin resistant staphylococcus aureus : MRSA）
に対する薬剤と比較して，1）優れた組織移行性，2）
経口剤の存在，3）投与量設定の腎機能非依存性，4）
血中濃度測定が不要，などの臨床的な利点があり，近 年広く使用されている．しかし，造血障害や消化器症 状などの有害事象も報告されている１）．今回われわれ は，急性骨髄性白血病例に対する化学療法施行後に発 症した MRSA による菌血症に対し，linezolid を投与 したところ，低ナトリウム血症と意識障害を発症し，
linezolid の中止と積極的なナトリウム補充で軽快した 症例を経験したので報告する．
症 例 患者：75 歳男性．
主訴：意識レベル低下，全身倦怠感．
既往歴：胆石胆嚢炎のため胆嚢摘出術．
現病歴：平成 18 年 3 月，左側頭部痛にて近医受診 し，この時の血液検査で白血球増加を指摘され当院紹 介となった．精査の結果，急性骨髄性白血病（FAB : M4）と診断された．寛解導入療法を 2 コース施行し たが部分寛解にとどまったため，enocitabin と dauno- mycin による再寛解導入療法を施行した．再寛解導入 療法開始 7 日目に白血球数が 600!µL と低下し，38.9℃
の発熱をきたしたため，血液培養を施行後に ceftaz- idime（4.0g!日）と clindamycin（1,200mg!日）の 投 与を開始した．血液培養からは MRSA が検出され，中
心静脈カテーテル（central venous catheter : CVC）挿 入部に発赤がみられたことから，CVC からの血流感 染（catheter-related blood stream infection : CRBSI）
と考えられた．血小板数も著減しており CVC 抜去後 の再挿入は困難と考えられたため，CVC を抜去せず clindamycin を albekacin（400mg!日）に変更し，fos- fomycin（4.0g!日）を追加し加療した．Albekacin 投 与 5 日後においても発熱が持続したため，ceftazidime と albekacin の投与を中止し，更に linezolid（1,200mg
!日）を追加投与した．Linezolid を投与して 3 日後か ら解熱傾向を示し，CVC 挿入部の発赤も軽快し，CRP 値も 23.2mg!dL から 10.8mg!dL に低下し，血液培養 も陰性化した．ところが，linezolid 投与 8 日目から，
全身倦怠感ともにトイレ歩行ができず，家族を認識で きないなどの軽度の見当識障害（Japan coma scale : JCS 2）が出現した．意識障害以外はバイタルサイン に著変はみられず，頭痛，下痢，嘔吐といった症状も 見られなかった．下肢に浮腫はなく，項部硬直，反射 異常など神経学的異常所見や，その他の理学所見上も 異常はみられなかった．頭部 CT で意識障害の原因と なる器質的疾患は指摘できなかった．中心静脈圧は 5 cm H2O と低値で，体重は linezolid 投与前と比較して 2kg 減少していたが，尿量は 2,300mL!日と保たれて いた．腹部超音波検査では下大静脈径の虚脱が見られ，
体重減少や中心静脈圧の低下もあることから脱水傾向 が疑われた．また，この時の末梢血血液学的所見（Ta- ble 1）で は，血 清 Na が 119mEq!L と linezolid 投 与 開始以前の 138mEq!L よりも短期間で著明に低下し ており，低 Na 血症が見当識障害，全身倦怠感の原因 と考えられた．甲状腺機能及び副腎機能は正常であっ たが，推定クレアチニンクリアランスは入院時の 103 症 例
別刷請求先：（〒514―8507）三重県津市江戸橋 2 丁目 174 番 地
三重大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学 鈴木 圭
Table 1 Resultsoflaboratory teston day 8 afterlinezolid administration showing marked hyponatremia with excessive urinary sodium excretion
Endocrinology Biochemistry
Blood cellcount
μIU/mL 1.66 TSH
μg/L 47,994 U-β2MG
g/dL 6.0 TP
/μL 200 WBC
ng/dL 1.40 fT4
ng/L 1.9 CEA
g/dL 2.9 Alb
% 0 neutro
μg/dL 15.3 cortisol
U/mL 7 CA19-9
mg/dL 24 BUN
% 0 eos
pg/mL 23.2 ACTH
ng/mL 2.3 PA
mg/dL 0.73 Cr
% 85 lymph
IU/L 12.2 ADA
IU/L 10 AST
% 15 mono
IU/L 13 ALT
/μL 257×104 RBC
IU/L 88 LDH
g/dL 7.6 Hb
IU/L 106 ALP
% 22.60 Ht
mEq/L 119 Na
/μL 1.5×104 Plt
mEq/L 3.8 K
Urinalysis Immunology
mEq/L 8.1 Ca
Coagulation
7 pH
mg/dL 10.8 CRP
mg/dL 92 Glu
s 14.3 PT
± glucose
mg/dL 1,670 IgG
mg/dL 2.5 UA
s 36.8 aPTT
± protein
mg/dL 300 IgA
mL/min 68 Ccr
mg/dL 301 Fbg
－ occultblood
mg/dL 63 IgM
S-osmotic μg/dL
3.0 FDP
mOsm/kg 271
pressure
% 63 ATIII
mEq/day 143 U-Na
U/L 39.3 NAG
Table 2 Differentialdiagnosticfeaturesofhyponatremia RSWS SIADH
＋
－ Dehydration
＋
－ Renalinsufficiency
＋＋
Excessive urinary sodium excretion ± versussodium intake
→ or↑ ifdehydrated
↑ ADH
drug,nephritis tumor,infection,drug
Likely cause
sodium supply fluid restriction
Treatment
mL!min よ り 68mL!min に 低 下 し，尿 中β2- microgloblin は 47,994µg!L と著明に上昇し，N-acetyl- β-D-Glucosamidase（NAG）も 39.3U!L と高値を示し ていることから尿細管レベルでの腎障害が示唆され た．血清浸透圧は 271mOsm!kg とやや低値であった．
この間は経口摂取が不可能であったため，維持液を中 心に 2,000mL!日の輸液をしており，Na は経静脈的に 98mEq!日と十分量投与されていた．低 Na 血症をき たしているにもかかわらず，尿中 Na 排泄 量 は 143 mEg!日と高値であった．この間利尿剤の使用はな かった．以上より，低 Na 血症の原因としては，syn- drome of inappropriate antidretic hormone secretion
（SIADH）や RSWS が疑われた．RSWS でも 脱 水 傾 向が強い場合 ADH は高値を示すことも多く，鑑別に は必ずしも有用でない２）．RSWS では，1）脱水が存 在し体重減少がみられること，2）腎機能障害を認め ること，3）Na 摂取に比較して明らかに尿中 Na 排泄 量が多いこと，などが SIADH との鑑別に重要であり
（Table 2）２），本例ではこれら全てを満たすことから，
低 Na 血 症 の 原 因 と し て SAIDH は 否 定 的 で あ り RSWS と考えられた．RSWS の原因として投与期間
からみて linezolid が最も疑われた．そこで，linezolid を中止するとともに，CRBSI に対しては fosfomycin を継続し，albekacin の再投与で治療を継続した．低 Na 血症に対しては SIADH の治療である水分制限を 行わず，積極的な高張食塩水の点滴を行った．これら の処置により血中 Na 値は徐々に上昇し，意識障害は 2 日後には完全に回復し，全身倦怠感も改善した．Line- zolid 中止後も尿中 Na 排泄量は高値のまま約 2 週間 程度継続したが，その後徐々に低下し，それとともに 血清 Na 値も正常化した（Fig. 1）．その後患者は経口 摂取も可能となり血清 Na 値は正常に維持された．急 性骨髄性白血病は，その後の治療により完全寛解と なったが，平成 19 年 2 月に再発し，再度 enocitabin と daunomycin による化学療法を行い，感染症併発時 には clindamycin，ceftazidime の投与を行ったが，い ずれの期間にも低 Na 血症は認められなかった．
考 察
今回，急性骨髄性 白 血 病 に 対 す る 化 学 療 法 後 の MRSA に よ る 菌 血 症 に 対 し て，linezolid を 投 与 後 RSWS による低 Na 血症を発症した症例を経験した．
linezolid を投与数日後から血清 Na 低下を来し，line-
Fig. 1 Clinicalprofile ofa patientwith renalsalt-wasting syndrome treated with a sodium supplement.
zolid を中止して約 2 週間後に尿中 Na 排泄量の明ら かな減少が認められており，これは一般的な薬剤性腎 障害の回復過程として矛盾のないものであることか ら３），本例の RSWS の原因として linezolid が最も考え られた．
本例における低 Na 血症の原因として linezolid 以外 にも，1）他の抗菌薬，2）化学療法，3）白血病浸潤，
4）感染症，5）輸液の影響や経口摂取低下などが考え られる．しかし，以下の理由によりこれらが原因となっ た可能性は低いと考えられる．1）RSWS 発症後に fos- fomycin と albekacin の両方が使用されていたが，こ れらの薬剤は linezolid を中止後も継続して使用され ていたにも関わらず低 Na 血症の改善が見られ，clin- damycin と ceftazidime は白血病再発後にも再投与も されているが，これらの際には低 Na 血症は認められ なかった．2）化学療法による RSWS はプラチナ製剤 に多く報告され，投与後数日での発症が多いが２）４）〜６）， 本例では化学療法終了後 15 日目で RSWS を発症して おり，enocitabin と daunomycin は初回および再発時 の寛解導入療法に複数回使用されているが，この際に は低 Na 血症は見られなかった．3）白血病の経過中 に電解質異常が出現する報告もあり，その場合白血病 細胞の腎浸潤が原因とされているが７），本例では化学 療法終了後 15 日目で最も白血球数が少ない時期であ り，その後寛解に入っていることから，この時期に白 血病細胞が腎浸潤するとは考えにくい．4）感染症が 悪化した際に低 Na 血症を来すことがあるが８），この
原因は SIADH であることが多い９）〜１１）．また，髄膜炎 が低 Na 血症の原因となることもある１２）１３）．しかし，本 例では髄膜炎を示唆する所見はなく，SIADH も否定 的であり，感染症も軽快傾向であった．5）さらに，患 者は輸液により 97mEq!日と十分量の Na が投与され ており，経口摂取の低下が低 Na 血症の直接の原因と なった可能性も低い．
Linezolid の有害事象としては血小板減少，貧血な どの造血障害や，消化器症状などの報告が主である が１），われわれが検索し得た限り，著しい低 Na 血症 のために投与を中止した症例や，RSWS を来した症 例の報告はなく，本例が linezolid 投与後に RSWS を 来した最初の報告例であると考えられる．どのような 機序で linezolid 投与後に RSWS による低 Na 血症が 生じたかは明らかではないが，これまで RSWS 発症 の原因の一つとして腎尿細管障害が指摘されており４）， 造血障害をはじめとする linezolid の他の有害事象も 腎障害を有する例で頻度が高い１４）．本例においても腎 尿細管障害が認められている．これは先行した化学療 法により生じた微細な腎尿細管障害が，linezolid 投与 によりさらに増悪し，RSWS を発症させた可能性が ある．従って，本例のように強力な化学療法後に line- zolid が投与された場合 RSWS 発症の危険性が高まる と考えられる．RSWS は SIADH と臨床検査所見が類 似し鑑別は困難なことも多い．SIADH に対しては水 分制限を行うが，RSWS では積極的な Na 補充療法を 行うこととなるなど，治療方法は大きく異なるため慎
重に鑑別する必要がある．RSWS は早期に診断し Na 補充を行い，原因薬剤を中止することで病態は改善す るが，SIADH と誤診し水制限を行うと病態を悪化さ せる可能性がある．従って，強力な化学療法後などに，
linezolid 投与により感染症治療を行う場合には，血清 Na 値と尿中 Na 値を適宜測定し，RSWS の発症にも 留意するべきであると考えられ，今後の症例の蓄積が 重要である．
文 献
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Marked Hyponatremia with Consciousness Disturbance Probably Caused by Linezolid in a Patient with Acute Myeloid Leukemia
Kei SUZUKI１）２）, Kohshi OHISHI２）, Kazuko INO１）, Yumiko SUGAWARA１）& Takao SEKINE１）
1)Internal medicine, Matsusaka Chuo Hospital,
2)Department of Hematology and Oncology, Mie University Graduate School of Medicine
We report the case of a 75-year-old man with acute myeloid leukemia who developed hyponatremia af- ter linezolid administration. Because induction therapy did not achieve complete remission for this man, we initiated re-induction therapy with enocitabin and daunomycin. Seven days after chemotherapy, the patient experienced a catheter-related blood stream infection (CRBSI) due to methicilin resistant staphylococcus aureus (MRSA). When treatment with albekacin and fosfomycin was in effective, linezolid was administrated intravenously and he became afebrile. On day 8 after linezolid administration, however, he reported general fatigue and slight consciousness disturbance. His serum sodium concentration was 119mEq!L and his uri- nary sodium excretion rose to 143mEq!day, although intravenous sodium intake was 98mEq!day. Because of the sufficiency of urine volume and weight loss, we surmise that inappropriate ADH secretion (SIADH) syndrome was unlikely. We diagnosed renal salt wasting syndrome (RSWS) based on calculation of the amount of sodium intake and the amount of sodium excreted from the kidneys. After linezolid was discon- tinued and aggressive treatment with sodium supplement begun, his consciousness cleared as his low serum sodium level rose. This is, to the best of our knowledge, the first case reported on the development of RSWS after linezolid treatment. Although the process remains unclear, our case suggests that linezolid may induce RSWS after intensive chemotherapy.
〔J.J.A. Inf. D. 82：38〜42, 2008〕
