自治医科大学アレルギー・リウマチ科
総 説
高齢発症関節リウマチの治療
大西佐知子，岩 本 雅 弘，簔 田 清 次Management of Elderly-onset Rheumatoid Arthritis
Sachiko ONISHI, Masahiro IWMOTOand Seiji MINOTA Jichi Medical University Division of Rheumatology and Clinical Immunology(Received January 8, 2010) summary
In addition to population-growth in the elderly, development of new therapeutic agents for rheumatoid arthritis (RA) contributes to an increase in the number of elderly patients with RA. It is also reported that the age of RA onset is going higher. Elderly-onset RA (EORA) is deˆned as RA developing after the age of 60 years. In RA patients, sig-niˆcant damage can be detected radiographically within the ˆrst 2 years after the initial presentation of symptoms; therefore, appropriate treatment should be administered at the earliest. Meanwhile, caution should be exercised in prescribing disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) to elderly patients because the associated risk of ad-verse eŠects and toxicity is elevated in the elderly. However, excessive caution may prevent elderly patients from being implemented the ideal therapy. Compared to young patients with RA, patients with EORA are less frequently treated with biological agents or multiple DMARDs treatment and more frequently treated with prednisone. Some patients with EORA do not receive optimal treatment during the early stage of RA, when the disease is highly active and joint destruc-tion rapidly progresses. EORA should be treated with appropriate DMARDs instead of corticosteroids in order to maintain the risk of infection minimal and the patients' physical function maximal.
Key words―elderly-onset rheumatoid arthritis; disease modifying antirheumatic drugs; biologics
抄 録
高齢者人口の増加に加え，治療薬の改良により関節リウマチの予後が改善し，高齢の関節リウマチ患者が増加し ている．関節リウマチ発症年齢も高年齢化しており，特に 60 歳以上で発症した関節リウマチを，高齢発症関節リ ウマチ（elderly-onset rheumatoid arthritis : EORA）と呼ぶ．関節リウマチは発症 2 年以内に骨破壊が始まること が多く，早期に適切な治療を開始することが必要である．一方，高齢者は身体機能が低下するため，薬による副作 用を高率に生じ，また副作用が重症化し回復に時間がかかる．このため若年者より慎重に薬物投与を検討する必要 がある．しかし，慎重になりすぎるあまり，理想とする治療から離れてしまうことも多い．事実，高齢者に対して は抗リウマチ薬の多剤併用率や生物学的製剤使用率は低く，メトトレキサートの平均使用量も少ないが，副腎皮質 ステロイドの使用頻度は高い．このため EORA では，活動性が高く骨破壊が最も進行する発症早期に適切な治療 が受けられない可能性がある．EORA 患者の ADL の低下を防ぎ感染のリスクを減らすためには，抗リウマチ薬を 適切に使用することで疾患活動性を十分にコントロールし，副腎皮質ステロイドを減量・中止することが重要であ る． I. は じ め に 厚生労働省が公表した 2008 年の簡易生命表によ ると，日本人女性の平均寿命は前年を 0.06 歳上回 って 86.05 歳，男性も前年を 0.1 歳上回って 79.29 歳となり，男女ともに過去最高を記録した．また， 65 歳まで生存する割合が男性で 86.6，女性では 93.4，75 歳まで生存する割合は男性が 71.2， 女性は 86.0，90 歳 まで生 存する割 合は男 性が 21.1，女性は 44.8であった1)．平均寿命は今後 もさらに延びていくことが予想されている2)．高齢 者人口の増加（図 1）に加え，治療薬の改良や副作 用監視の改善により関節リウマチの予後が改善さ れ，高齢の関節リウマチ患者は増加している．当院 通院中の関節リウマチ患者 617 名中 65 歳以上の 患者は 206 名（33），75 歳以上は 58 名（9.4）
図 1 高齢者人口の推移（昭和 25 年～平成 21 年）（総務省統計局ホームページ文献 32 より引用) 図 2 関節リウマチ発症年齢分布 ■大阪大学病院通院患者（1960 年～1965 年）□七川リウマチセンター 通院患者（1985 年～1990 年）（Imanaka T, et al. 文献 3 より引用） で あ っ た ． 関 節 リ ウ マ チ 発 症 年 齢 に 関 し て も ， Imanaka らの報告3)によると，1960～65 年では平均 発症年齢が 37.5 歳だったのに対し，1985～90 年で は 46.9 歳と高年齢化している（図 2）． 60 歳 以上 で 発症 し た関 節 リウ マチ を 高齢 発 症 関節リウマチ（elderly-onset rheumatoid arthritis : EORA ） と 呼 び ， 16～ 59 歳 で 発 症 す る 成 人 発 症 関 節 リ ウ マ チ （ adult-onset rheumatoid arthritis : AORA）と区別をしている．EORA を 65 歳以上と 定義する場合もある．関節リウマチは発症 2 年以 内に骨破壊が始まる4)ため，早期に適切な治療を 開始することが必要である．近年関節リウマチの治 療は大きく変遷し，メトトレキサートが関節リウマ チ の 標 準 的 治 療 薬 と 位 置 づ け ら れ5)， ACR 2008 Recommendations6)では，高活動性の早期関節リウ マチには生物学的製剤の早期使用が推奨されてい る．一方，高齢者は身体機能が低下し，他疾患合併 も多く，治療に関してはより慎重に検討し副作用を 観察しなければならない．本稿では高齢者の特徴を ふまえ，EORA の治療に関して解説する．
II. 高齢発症関節リウマチの特徴 1. 男女比 EORA では男性患者の比率が高いという報告が 多い．Inoue ら7)の報告では，60 歳以上で発症した 関節リウマチ患者の男女比が 11.4 であったのに 対し，60 歳未満発症の患者では男女比が 13.5 で あり有意差を認めた．海外の報告でも，Turkcapar ら8)の報告では 65 歳以上で発症した関節リウマチ 患者の男女比が 11.48 であったのに対し，65 歳 未満発症の患者では男女比が 12.85 であった． 2. 初発症状 EORA では，手指・足趾関節炎が少なく，膝・ 肩関節などの大関節炎が多い傾向にある7,8)．急性 の経過で発症する頻度が高い9)．関節外症状として は ， 体 重 減 少 ， 筋 肉 痛 ， リ ウ マ チ 性 多 発 筋 痛 症 （ polymyalgia rheumatica : PMR ） 様 症 状 は EORA に多く，Sj äogren 症候群や間質性肺炎の合併は成人 発症に多い8)． このため，高齢者では PMR と EORA を区別す ることは難しい．94 例の PMR を 12 ヶ月観察した 報告では，19 例が関節リウマチと診断され，PMR と最終診断されたのは 65 例であった10)．また， Pease らの報告では，はじめ「関節炎を伴う PMR」 と診断された 20 例中 9 例が 2 年後 EORA と診断さ れ，「PMR 様症状のある EORA」と診断された 27 例のうち 5 例は PMR と最終診断された11)． 3. 検 査 赤血球沈降速度や CRP などの炎症所見は EORA の方が強く，慢性炎症に伴う貧血は EORA でより 多く認められる7～9)． リウマトイド因子（rheumatoid factor : RF）の 頻度に関しては，EORA は AORA よりも陽性率が 低いとする報告が多い6,9)．一方，60 歳以上の健常 人では 12が RF 陽性と報告されている12)．この ため，PMR と EORA の鑑別に RF は有用ではない といわれている10,11)． 近年，抗 CCP 抗体が関節リウマチに対する高い 特異性を持つことから診断上重要視されている． Lopez-Hoyos らは，EORA では 64.7が抗 CCP 抗 体陽性であったのに対し，PMR および健常高齢者 では抗 CCP 抗体陽性者は認めなかったため，抗 CCP 抗体が EORA と PMR の鑑別に有効であると 報告している13)．また，AORA 患者の抗 CCP 抗体 陽性率は 92.7であり，EORA では AORA 患者に 比べ抗 CCP 抗体陽性率も低いことが示された13)． EORA の特徴をまとめると，◯症状が非典型で 自己抗体も陰性のことが多い，◯急性発症で活動性 が高い，といえる． III. 高齢者の特徴 EORA では，高齢者の特徴を十分理解して治療 方針を検討する必要がある．治療上考慮すべき高齢 者の特徴を列記する． 1. 腎機能が低下し薬物排泄遅延が認められる． クレアチニンクリアランスを予測する Cockcroft-Gault の計算式【Ccr＝(140－年齢)×体重/(72×血 清クレアチニン）（女性は×0.85）】を用いると，高 齢で低体重の女性では，血清クレアチニンが 1.0～ 1.3 mg/dl でも Ccr は 30 ml/min 以下となることが わかる．血清クレアチニン値は筋肉量を反映し，特 に関節リウマチ患者では筋肉量が低下していること から，血清クレアチニン値以上に Ccr が低下して いる．血清クレアチニン値が正常範囲でも，年齢・ 体格を考慮し薬物投与量を決定する． 2. 代 謝 機 能 が 低 下 ， 特 に 薬 物 代 謝 酵 素 で あ る CYP450 の活性が低下する． 3. 総水分量や筋肉量の減少により薬物の分布容積 が減少し，血中濃度が増加しやすい．また脂肪の相 対的増加がみられ脂溶性薬物では蓄積をきたしやす い． 4. 血清アルブミン濃度の減少により遊離薬物濃度 が増加する． 5. 一人で多くの疾患を持っているため，多剤併用 （薬物相互作用）の機会が増加する． 6. 免疫能が低下する． 高齢であること自体が感染症の罹患率および死亡 率を増加させる因子である．関節リウマチによる免 疫異常や治療薬による免疫抑制がさらに感染症のリ スクを増大させる． 上記高齢者の特徴からわかるように，高齢者は薬 による副作用を高率に生じ，また副作用が重症化し やすく，回復に時間がかかる．このため若年者より 慎重に薬物投与を検討する必要がある． IV. 高齢発症関節リウマチの初期治療 1) 抗リウマチ薬 一般的に，高齢者に対しては抗リウマチ薬の多剤
併用率や生物学的製剤使用率は低く，メトトレキ サート（MTX）の平均使用量も少ないが，副腎皮 質ステロイドの使用頻度は高い14)．ADL の低下を 防ぎ感染のリスクを減らすためには，抗リウマチ薬 を適切に使用することで疾患活動性を十分にコント ロールし，副腎皮質ステロイドを減量・中止するこ とが理想である．各抗リウマチ薬の特徴を下記に記 載する． a. ブシラミン 日本で開発された抗リウマチ薬であり，日本人に おける臨床試験により有効性が報告されている15)． 販売開始当初は 300 mg/日が投与されていたが， 300 mg/日では副作用頻度が上昇することが明らか になり，現在は 50～100 mg/日より始めて最大 200 mg/日まで漸増して使用する方法が推奨されている． 50 mg/日や 50 mg 隔日投与で良好な効果が得られ る人もいる．効果発現には 1～3 ヶ月かかる． 比較的多い副作用としては，消化器症状（食欲不 振，嘔吐，下痢），皮疹・掻痒感（投与開始後 2 週 ～3 ヶ月），黄色爪（長期使用例)16)があげられる． また，腎障害（たんぱく尿）が数にみられ，多く は続発性膜性腎症である17)．開始後 6 ヶ月以内の発 症が多く，用量依存性に発症する．原因薬剤中止に より改善するが寛解には平均 9～12 ヶ月，長いと 2 ～3 年かかる17)．ステロイド投与が必要な例もあ る．定期的に尿検査を行い，たんぱく尿が出現した ら休薬する． 少ないが重篤な副作用としては間質性肺炎，骨髄 抑制（投与開始 1 ヶ月前後で発現）があげられる． 間質性肺炎は，高齢者，RF 高値，有効例に多いと いわれている18)． 2) サラゾスルファピリジン 他の抗リウマチ薬（メトトレキサート，Dペニ シラミン，金製剤）と比較して有効性，臨床効果に は大きな差はないと報告されている19,20)．効果発現 は比較的早く，開始後 1 ヶ月で効果が認められる例 もある．海外では 0.5 g/日より開始して 2 g/日まで 増量するのが一般的であるが，これに対して日本で は 1 g/日までの増量しか認められていない． 副作用は全体の 30に生じるが，一般に軽症な ことが多い．9 割が投与開始 3 ヶ月以内に出現す る．主な副作用としては，消化管障害（胃痛，食欲 不振），皮膚障害（湿疹，発疹，掻痒感，光線過敏 症）があげられる．アレルギーの頻度はやや高くな るものの，他の抗リウマチ薬と比較し腎機能障害例 でも比較的安全に使用できる． 一方，臨床試験において高齢者では消化器系，肝 臓系及び腎臓系の副作用の発現率が高い傾向が認め られた．高齢者では少量（0.5 g/日）から開始し， 患者の状態を観察しながら慎重に増量する． 3) メトトレキサート MTX は，高い有効率・継続率，骨破壊進行抑制 効果，生活機能改善効果，生命予後の改善，心筋梗 塞の発症率減少効果により関節リウマチ治療の中心 的役割を果たしている5)．高齢者への投与に関して は，7.515.0 mg/週投与の場合，65 歳以上と若年 者で効果・毒性に差はなかったと報告されている21)． しかし，MTX は用量依存性に起こる副作用があ り，高齢者は上述の通り薬物血中濃度が増加しやす い．リウマトレックスの適正使用状況によると， 死亡症例は 60 歳以上が 90，70 歳以上が 55を 占め，感染症死亡例では 60 歳以上が 89，70 歳以 上が 64，血液障害（骨髄抑制など）死亡例では， 60 歳以上 91，70 歳以上 59であった． また用量依存性副作用ではない間質性肺炎でも， 死亡例の 91が 60 歳以上，52が 70 歳以上であっ た．MTX による間質性肺炎の危険因子として「高 齢，糖尿病，既存の肺疾患」が報告されている22)． このように，高齢者に投与する場合は生命にかか わる重篤な副作用に注意が必要である．投与は少量 から開始し，副作用のチェックをこまめに行いなが ら漸増する．副作用は投与開始後あるいは増量後の 半年以内に起こることが多いため，増量直後は特に 副作用に注意を払う． 用量依存性副作用（肝酵素上昇，血球減少，口内 炎，消化器症状など）は同時に起こることがあるた め，口内炎が出たら他の生命にかかわる副作用にも 注意を向け，重篤な副作用の早期発見に心掛ける． 用量依存性副作用の予防として葉酸投与（5 mg を MTX 最終投与後 24 時間で投与する）が行われる． 日本では MTX の保険適応量が少なく，全例に投与 すべきかは議論があるが，70 歳以上の高齢者や腎 機能低下例など副作用の危険因子をもつ例には投与 すべきと考える． また，高齢者は感冒で脱水を生じやすく，腎機能 低 下 へ と 容 易 に 進 行 す る ． 腎 機 能 が 低 下 す る と MTX の重篤な副作用が生じやすい．食事摂取がで きなくても薬は規則正しく飲んでいる患者もいるた め，風邪，食欲不振，全身倦怠感出現時には内服を 中止するよう，十分な服薬指導が重要となる．
表 1 インフリキシマブおよびエタネルセプトの本邦市販後全例調査ける感染症のリスク因子（関節リウマチ（RA）に対する TNF 阻害療法施行ガイドライン（改訂版） 文献 25 より引用) 肺炎のリスク因子 重篤な感染症のリスク因子 インフリキシマブ 高齢・男性・stage III 以上・既存肺疾患 高齢・既存肺疾患・ステロイド薬併用 エタネルセプト 高齢・既存肺疾患・ステロイド薬併用 高齢・既存肺疾患・非重篤感染症合併・class III 以上・ステロ イド薬併用 4) タクロリムス EORA に対するタクロリムスの有効性と安全性 に関しては日本からの報告がある23)．65 歳以上の EORA57 人を対象とし，タクロリムスを 1.5 mg/日 から開始，副作用がなければ 3 mg/日まで増量可能 とした．28 週観察した結果，50が ACR20 を達成 し，副作用は感染症が 10 人（風邪 7 人，上気道炎 3 人）のみで重篤な感染症はなかった．54 人中 1.5 mg/日を投与継続された患者は 25 人であったが， ACR20 達成率は 53.3と十分な治療 効果を示し た．このことから，タクロリムスは EORA に有効 かつ安全性が高いことが示された． 副作用は感染症，腎障害，高 K 血症，糖尿病， 肝障害などがあげられる．保険適応上，高齢者は少 量（11.5 mg/日）から開始し，3 mg/日まで増量 できる． 5) 生物学的製剤 現在日本では，インフリキシマブ，エタネルセプ ト，アダリムマブ，トシリズマブの 4 種類の生物学 的製剤が使用できる．インフリキシマブの市販後調 査 5000 例では，投与時年齢は平均 55.1 歳（15～89 歳）であり，60～69 歳が 28.7，70 歳以上が 11.4 を占めていた24)． 関節リウマチ（RA）に対する TNF 阻害療法施 行ガイドライン（改訂版)25)によると，インフリキ シマブ・エタネルセプトいずれも，肺炎・重篤な感 染症のリスク因子に「高齢」があげられている（表 1）．また，ニューモシスチス肺炎に関しては，「高 齢」・既存の肺疾患・副腎皮質ステロイド併用がリ スク因子であると報告されている26)． 一方，高齢者への生物学的製剤投与の有効性・安 全性に関する報告はいくつかまとめられている．65 歳以上 の RA 患 者 344 人 と 65 歳未満 の RA 患 者 1227 人に抗 TNF 製剤を投与したコホート研究で は，治療継続率と DAS28 スコアの改善率で両者に 差はなかった27)．また，65 歳以上の RA における 重症感染症を，MTX 群と抗 TNF 製剤＋MTX 群で 比較した研究では，重症感染症のリスクは両群間で 差はなかった28)． 高齢であることだけで，生物学的製剤投与を躊躇 する理由にはならないが，高齢者への投与に際して は，全身状態を把握し適応を十分検討する必要があ る．投与開始後は，インフルエンザワクチン，肺炎 球菌ワクチンの接種，早期副腎皮質ステロイド減量 など，感染症の予防に努めることが推奨される．ま た，入院施設のある病院との連携強化も重要である． 2. 副腎皮質ステロイド EORA は急性発症で炎症が強い例が多く，強力 な抗炎症作用を有する副腎皮質ステロイド投与が症 状の速やかな改善をもたらすのに適している．ま た，高齢者では腎障害，肝障害，胃腸障害など，非 ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）や抗リウマチ薬を 使用し辛い合併症を持つ例が多い．このような合併 症のある高齢者では，副腎皮質ステロイドの方が NSAIDs や抗リウマチ薬より安全に使用できる． しかし，高齢者では免疫が低下しており，感染症 が問題となる．関節リウマチの患者が肺炎で入院す る頻度は，年齢があがるごとに上昇し，10 歳上昇 するごとに 30リスクが増える29)．また，副腎皮 質ステロイド使用も高リスクであり，肺炎で入院す るリスクは，プレドニゾロン（PSL）5 mg/日以下 で 1.4 倍，510 mg で 2.1 倍，10 mg 以上で 2.3 倍 であった29)．65 歳以上の関節リウマチ患者を対象 と し て 重 症 感 染 症 の リ ス ク を 調 べ た 報 告 で は ， MTX 投与群と比較し菌血症・肺炎・骨髄炎を合併 する頻度は，PSL 20 mg 以上で 5.32 倍，1019 mg で 2.86 倍，69 mg で 1.64 倍であった28)．このよう に副腎皮質ステロイドは用量依存性に感染のリスク が増加する． その他，高齢者では副腎皮質ステロイド使用で骨 粗鬆症が進行し骨折のリスクが増加するなど，長期 使用すると様々な副作用を生じやすい．副腎皮質ス テロイドは，抗リウマチ薬が治療効果を示すまでの
表 2 NSAID 潰瘍のリスク因子（Lanza, et al. 文献 31 より 引用) リスク因子 相対リスク 年齢（60 歳以上) 5.52 消化管潰瘍の既往 4.76 大量投与（常用量の 2 倍以上) 10.1 ステロイドの併用 4.4 抗凝固薬の併用 12.7 橋渡し的役割として使用し，可能な限り漸減中止を 目指す．減量後 1 週間は関節痛，体の違和感がある が多くは一過性である．それでも投与を継続しなけ ればいけない例では，投与方法を工夫し（例PSL 5 mg 分 1 より 5 mg 分 2 投与の方が朝のこわばりが 少ない）可能な限り減量する． 3. 非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs） 高齢者においても副作用で最も多いのは消化管障 害である．日本リウマチ財団の報告によると，3 カ 月以上 NSAIDs を内服している関節炎患者の 15.5 に胃潰瘍，1.9に十二指腸潰瘍を認め，胃びら んなどを含めると 6 割以上に何らかの病変が認めら れた30)．上部消化管障害のリスクファクターとして 60 歳以上であることがあげられているが（表 2)31)， 経口副腎皮質ステロイド投与，消化性潰瘍の既往， 抗凝固薬投与など EORA ではその他多くのリスク を持っている可能性がある．NSAID 起因性胃潰瘍 は無症候が 4 割であるため，発見が難しい． 他の合併症としては，腎機能障害があげられる． NSAIDs を投与すると，プロスタグランディン合成 阻害により腎血流の低下が生じやすく，薬剤排泄が 遅延し糸球体・尿細管障害がおこる．半減期の長い NSAIDs で生じやすい．また，近年心血管系の合併 症が問題となり，2005 年 4 月アメリカ食品医薬品 局（FDA）は，全ての NSAIDs に対して添付文書 に心血管系のリスクについても記載するよう勧告し た．高齢者は心血管系有害事象のリスクを有してい るため，長期使用においては心血管系イベントに留 意する必要がある． NSIADs は薬物相互作用も多く，併用薬に注意が 必要である．例えば，ワルファリンとの相互作用で 出血時間が延長したり，SU 剤（トルブタミド）と の相互作用で低血糖が生じたりする．また，ニュー キノロンとの併用による痙攣の報告は高齢者に多い． 高齢者に対する NSAIDs の選択は，消化管障害 が少ない薬物（Cox2 選択的阻害薬など），血中濃 度半減期が短い薬物，腎からの活性体排泄が少ない 薬物（スリンダクなど）が考慮される．しかし，す べてを満足する NSAIDs はなく，個人が有するリ スクを考慮し選択する．高齢者では NSAIDs 減量 （常用量の 1/2～2/3）を考慮し，腎機能・貧血など の副作用に注意を払い，積極的な胃潰瘍予防（プロ トンポンプ阻害剤，ミソプロストールの併用）に努 める． V. お わ り に 高齢者は薬による副作用を生じやすく，副作用が 重症化しやすいことから，治療薬を慎重に検討する 必要がある．しかし，慎重になりすぎるあまり，理 想とする治療から離れてしまうことも多い．特に EORA では，活動性が高く骨破壊が最も進行する 発症早期に適切な治療が受けられない可能性がある． EORA 患者の QOL, ADL 低下を防ぐためには，高 齢者の特徴をふまえた上で，副作用を十分モニター しながら積極的に抗リウマチ薬を使用すべきであ る．同時に，EORA を含めた高齢患者への抗リウ マチ薬使用症例を収集することで，高齢者に対する 抗リウマチ薬の標準的治療確立を目指すのが今後の 課題と考える． 文 献 1) 平成 20 年簡易生命表の概況について 厚生労 働 省 ホ ー ム ペ ー ジ http: // www.mhlw.go.jp / toukei/saikin/hw/life/life08/index.html 2) 日本の将来推計人口（平成 18 年 12 月推計） 国立社会保障・人口問題研究所 http://www. ipss.go.jp / syoushika / tohkei / suikei07 / katei. html
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