制限 VS リベラル

Journal Club

貧⾎伴うAMIにおける輸⾎

制限 VS リベラル

-REALITY trial-

2021/4/27

東京ベイ・浦安市川医療センター 集中治療科

中泉 貴之

本⽇の論⽂

REALITY trial

JAMA. 2021;325(6):552-560.

背景

• 貧⾎と病態⽣理

• 貧⾎と輸⾎の有害性

• 貧⾎と各疾患における輸⾎閾値

• AMI患者における貧⾎と輸⾎

貧⾎とは

定義︓⾎液の酸素運搬能の低下

WHOの基準では

男性Hb<13 g/dl, ⼥性Hb<12 g/dl

ICU⼊室１週間後に97%の患者が貧⾎を呈する

Marino’s The ICU Book, 4^thEdition. Ann Am ThoracSoc 2014; 11:999

Extrem Physiol Med 2014; 3:4

Heart Lung. May-Jun 2010;39(3):217-25, Clinics (Sao Paulo). 2007 Aug;62(4):507-24.

DO ₂ =1.34×Hb×SaO ₂ ×CO

貧⾎における

病態⽣理・代償機構

①酸素利⽤量の変化

②⾎液粘度低下によるCO上昇

(酸素供給量の上昇)

DO

（供給）

VO

（需要）

SvO

動脈⾎酸素含有量 (CaO ₂ )=1.34 × Hb × SaO ₂ +(0.003 × PaO ₂ ) 酸素供給量 (DO ₂ )=CO × CaO ₂ × 10(ml/min)

酸素消費量(VO

)=酸素供給量(DO

)×酸素摂取率(O

ER) O

理論的には輸⾎でDO ₂ 増加

①酸素利⽤量の変化

DO

VO

O

ER

乳酸

Hct ≦ 10%

O ₂ ER 上昇で代償 VO ₂ は減少、乳酸

・ Hct 低下 ⇨ DO ₂ 減少 O ₂ ER 上昇 Hct>10% まで VO ₂ ⼀定

酸素摂取率の上昇⇨VO2⼀定

J Surg Res 1987; 42:629-634

①酸素利⽤量の変化

RBC 1~2 U

重症貧⾎ (Hb<7 g/dL) の術後患者 11 名での RBC(1~2 U) 投与 Hb 濃度と DO ₂ と VO ₂ の関係

酸素摂取率の低下⇨VO2⼀定

輸⾎で Hb DO ₂ O ₂ ER VO ₂ ⼀定

Marino’s The ICU Book, 4^thEdition.

②貧⾎による⾎液粘度(η)の低下

CO = ΔP ×

Hagen-Poiseuille

πr ⁴ 8ηl

酸素供給量(DO ₂ )を維持

(%) Hct 相対粘稠度

(⽔=1) 全体粘稠度 (cP)

0 1.4 ー

10 1.8 1.2 20 2.1 1.5 30 2.8 1.8 40 3.7 2.3 50 4.8 2.9 60 5.8 3.8

約1/2倍

Surg Gynecol Obstet 1980; 150:139-149

Documenta Geigy Scientific Tables. 7^thEd. Basel: 1966:557-558

貧⾎の有害性 vs 輸⾎の有害性

Hb1 g/dl低下する毎に 死亡率上昇

免疫反応 その他のリスク

・溶⾎反応

・発熱反応

・蕁⿇疹・アナフィラキシー

・TRALI

・GVHD

・感染・TACO

・⾼K、低Ca

・鉄過剰症

Transfusion. 2013 Oct;53(10):2327-33.

J Am Coll Cardiol. 2014;63(13):1297-1299.

1942年〜

Hb 10 g/dL Hct 30%

TRICC trial FOCUS trial

TRISS trial TRICS3 trial

2000年〜

7~8 g/dL 以下で輸⾎

貧⾎の治療⽬標

輸⾎制限 vs ⾮制限 予後変わらず

Hb>7 g/dlで⾎⾏動態が安定し出⾎のないICU患者において

RBC輸⾎は⾏わない

Circulation. 2005;111(16):2042-2049

AMIにおける

貧⾎と死亡率の関係

【研究デザイン】16のTIMI trialの後ろ向きコホート研究

【対象】AMIで⾎栓溶解療法を受けた患者41637名

【⽅法】⼊院時における各Hb値で30⽇死亡率を⽐較

STEMI NSTEMI

AMI+貧⾎で死亡率

FOCUS trial

アメリカ・カナダの 多施設 RCT

N Eng J Med 2011; 365: 2453-62

P ⼤腿⾻⾻折術後3⽇以内にHb<10g/dlとなった50歳以上で

⼼⾎管系疾患もしくは⼼⾎管系リスクを持つ患者(n=2016)

I 輸⾎制限群(Hb<8g/dl 必要時輸⾎)

C 輸⾎⾮制限群(Hb≧10g/dl 維持)

O 30⽇後、60⽇後における死亡率

⼼⾎管リスクをもつ患者の輸⾎⽬標

⼼⾎管系疾患(63%)

CAD(40%)、CHF(17%)、

CVD(23%)、PAD(11%)

⼼⾎管系リスク

HT(81%)、DM(25%)、⾼コレステロール⾎症(35%)、

Cre>2(8%)、喫煙(11%)、慢性肺疾患(19%) etc..

⼼⾎管リスク患者は輸⾎制限でもよさそう 30⽇以内のAMI患者は除外されている

30⽇、60⽇後の死亡率は有意差なし

⼼イベントの発⽣率も有意差なし

N Eng J Med 2011; 365: 2453-62

AMI患者を対象とした

輸⾎制限 vs 輸⾎⾮制限の Pilot RCT

• CRIT Trial

• MINT Trial

Am J Cardiol. 2011;108(8):1108-1111.

Am Heart J. 2013;165(6):964-971.

P 発症から72時間以内にHct≦30%となった 21歳以上のAMI患者(n=45)

I 輸⾎制限群(Hct<24%で輸⾎⇨24­27%を維持)

C 輸⾎⾮制限群(Hct<30%で輸⾎⇨30-33%を維持)

O 院内死亡率/AMI発症/⼼不全の複合アウトカム

【研究デザイン】

2003~2009年 アメリカの多施設 Pilot RCT

Am J Cardiol. 2011;108(8):1108-1111.

CRIT Trial

Am J Cardiol. 2011;108(8):1108-1111.

・輸⾎されたRBC単位 制限群1.6±2.0 U

⾮制限群2.5±1.3 U

・新規⼼不全/⼼不全増悪 が⾮制限群で有意に多い

・輸⾎関連有害事象なし

ベースHct:27％

ランダム化後Hct(p<0.001) 制限群27.9% ⾮制限群30.6%

p=0.07

8

2

1

8

3

活動性出⾎や⼈為的ミスのため

制限群の

21%

Hct≧24

p=0.03

P 18歳以上で症候性冠動脈疾患に対してCAGを要し た貧⾎(Hb<10g/dl)を伴う患者(n=110)

I 輸⾎制限群(貧⾎症状がある⇨輸⾎⽬標は症状改善) Hb<8g/dlなら輸⾎してもよい

C 輸⾎⾮制限群(Hb≧10g/dl 維持)

O 死亡/AMI発症/緊急再潅流療法の複合アウトカム

【研究デザイン】

2010~2012年 アメリカの多施設 Pilot RCT(8施設)

Am Heart J. 2013;165(6):964-971.

MINT Trial

MINT Trial

・死亡率が⾮制限群で有意に低い(p=0.032)

・死亡率/AMI発症/緊急再灌流療法の複合アウトカムも 低い傾向(p=0.054)

輸⾎されたRBC単位

制限群0.49 U ⾮制限群1.58 U

⾮制限群で有意に年齢低い

(

74

vs

67

)

CRIT Trial (2011)

(restrictive vs liberal) MINT Trial（2013）

(restrictive vs liberal) 対象患者 AMI患者(Hct≦30) 症候性冠動脈疾患患者(Hb<10)

(ACS、安定性冠動脈疾患13%）

対照 Hct<24%で輸⾎ 貧⾎症状ありで輸⾎

(治療を要する強⼼症、頻脈、⾎圧低下)

Hb<8g/dlなら輸⾎してもよい

⽐較 Hct<30%で輸⾎ Hb≧10g/dl 維持 介⼊初⽇の

Hct/Hb値 Hct 27.5 vs 26.9 Hb 9.0 vs 9.1

患者背景 年齢︓

70

vs 76

74

vs 67

(p=0.004)

アウトカム 死亡率/AMI発症/⼼不全 死亡率/AMI発症/緊急再灌流療法

⼼不全発症率死亡率 8% vs 5% (p=1.0)

8% vs 38%(p=0.03) 13% vs 1.8% (p=0.032) 13% vs 3.6%(p=0.093)

PCI施⾏率 54% vs 57% 47.3% vs 63.6% (全体 55.5%) 輸⾎単位 1.6±2.0 U vs 2.5±1.3 U 0.49 U vs 1.58 U

AMIにおける

輸⾎なし vs 輸⾎あり or 輸⾎制限 vs ⾮制限 観察研究を含めたメタ解析

(MINT trialは含んでいない)

JAMA Intern Med. 2013;173(2): 132-139.

全死亡率とAMI発症率

輸⾎⾮制限群 輸⾎制限群

輸⾎⾮制限群 輸⾎制限群

AMI

まとめ

• AMI＋貧⾎では死亡率が⾼い

• AMIリスクがある患者では制限群でも良さそう

• AMI患者の２つのPilot RCTでは相反する結果

AMI患者において 適切な輸⾎の閾値は

どこなのか︖

本⽇の論⽂

REALITY trial

JAMA. 2021;325(6):552-560.

論⽂のPICO

P Hb 7-10 g/dlのAMI患者

I 輸⾎制限群(Hb≦8で輸⾎)

C 輸⾎⾮制限群(Hb≦10で輸⾎)

O Primary Outcome: 30 ⽇時点の主要な⼼⾎管イベント

（MACE）

METHODS

Study Design

• フランス、スペインの35病院

• 研究期間︓2016年3⽉〜2019年11⽉

• 多施設Open-label RCT

• ⾮劣性試験

Inclusion criteria

• 18歳以上

• ⼊院前48時間以内にAMIを発症

• Hb値が7­10 g/dl

研究への参加はAMIで⼊院中のどのタイミング

でも考慮可能

Exclusion criteria

• ランダム化時にショック

（SBP<90 mmHgでLOS症状あり or 強⼼薬を要する）

• PCI/CABG後のAMI

• ⽣命を脅かす出⾎または活動性の⼤量出⾎

(本研究者の判断)

• 過去30⽇以内に輸⾎歴がある

• 悪性⾎液疾患

• AMIで⼊院中のどのタイミングでもランダム化

• 1:1でランダム割り付け

• 各施設の研究者が、中央の安全なウェブベース の専⽤⾃動ランダム化システムを使⽤

• 各施設毎に2­6通りの範囲で層別されたブロッ クでランダム化した

• 割り付けの盲検化は治療の性質上不可能

• アウトカムの評価者は盲検化された

Randomization & Blinding

Intervention

輸⾎制限群 輸⾎⾮制限群

Hb≦8 g/dlで輸⾎

輸⾎後の⽬標Hb8-10 g/dl Hb≦10 g/dlで輸⾎

輸⾎後の⽬標Hb≧11 g/dl 以下①-③の場合はいつでも輸⾎を⾏っても良い

①⼤量の明らかな活動性出⾎

②著明なHb低下が予想され、Hb値結果を待つ時間がない

（⼤量出⾎の疑いがある）

③ランダム化後に発症した出⾎によるショック

当初のプロトコールでは7g/dLを基準としたが、最初の患者を組

み⼊れる前にプロトコール遵守率を最⼤化するため8g/dLに変更

Intervention

AMI+Hb値:7­10 g/dl

⼊院後ならいつでも組み⼊れ可 退院 or 30⽇後まで

輸⾎制限 vs ⾮制限 戦略を継続

30⽇後に訪問 or 電話/メールで フォロー

6、12ヶ⽉後に電話/メールで フォロー

Outcomes

<Primary outcomes>

• 30⽇以内の主要⼼⾎管イベント（MACE）

・全死亡数 ・⾮致死性脳卒中数

・⾮致死性の再発性⼼筋梗塞数

・虚⾎による緊急再灌流療法数

Outcomes

<Secondary outcomes>

• 30⽇/1年以内のMACEの各構成要素の発⽣率

• 輸⾎関連の有害事象

・溶⾎反応 ・菌⾎症 ・多臓器不全

・ARDS ・急性⼼不全 ・急性腎不全

・重症アレルギー反応

サンプルサイズ計算

先⾏研究 ¹⁾²⁾ から

・30⽇以内のMACEの発⽣率

・輸⾎制限群︓11％ ・輸⾎⾮制限群︓15％

・⾮劣性マージンを相対リスク1.25と設定 ^＊

・α＝0.025, power＝80%, 1:1のランダム割り付け

・プロトコール遵守違反を5%と設定

必要なサンプルサイズ 630 ^{名（各群315名）}

1)JAMA. 2012;308(10):998-1006、2)Heart. 2012;98(9): 699-705、3)Circulation. 2005;111(16):2042-2049

＊⼤規模観察研究

Hb<11.0g/dl で ΔHb-1.0g/dl 毎に MACE のオッズ⽐が 1.45

＊本研究で２群間に Hb 1g/dl 程度の差が出ると予想

Statistical analysis

Primary outcome

⽚側97.5%CIを相対リスク1.25として⾮劣性を評価

・95%CIはwald検定を⽤いて推定

・⾮劣性の場合は、輸⾎制限群の優位性についても調査 (両側95%CI、p<0.05を有意とした）

▪サブグループ解析

サブグループと輸⾎戦略の相互作⽤はロジスティック回

帰分析を⽤いて検証

Statistical analysis

Secondary outcome

・２群間差や95％CIは、W ald検定を⽤いた

・⽣存期間︓K aplan-Meier 曲線、log-rank検定で⽐較

・ハザード⽐と95%CI︓Cox⽐例ハザードモデルで評価

⽐例ハザード仮説は注⽬変数と時間の相互作⽤で検討

・MACEの無い患者のデータは30⽇で打ち切り

・Adverse eventは両側95%CIで治療効果の点推定値 を記載

統計ソフト︓ AS version 9.4 および R version 3.6.3

RESULT

666⼈がランダム化割り付け

•

668⼈が登録 ^２⼈除外・同意書紛失 ・同意撤回

342⼈が輸⾎制限群

・328⼈がプロトコール遵守

・13⼈がHb>8で輸⾎された

・1⼈が⽬標Hb到達後も輸⾎

324⼈が輸⾎⾮制限群

・323⼈がプロトコール遵守

・1⼈が最初に輸⾎を受けず

342⼈⇨ITT解析

327⼈⇨per protocol解析

324⼈⇨ITT解析

322⼈⇨ per protocol解析

患者背景①

背景因⼦に差なし 平均年齢は77歳 男性が58%

50%でDMあり

・⼊院期間の中央値は両群ともに7⽇

・ICU⼊室は制限群 16.4% vs ⾮制限群 17.3%

患者背景②

Ø ⼼疾患の既往

・ACS 36%

・PCI 34%

・CABG 13%

・CHF 12%

Ø 慢性貧⾎ 18%

Ø ⼊院/輸⾎を要する

出⾎の既往 6.5%

患者背景③

Ø AMIのタイプ

・NSTEMIが2/3

・STEMIが1/3

Ø ⼊院からランダム化 までは1.75⽇

Ø ⼊院後ランダム化前 に認めた活動性出⾎

12.8%

Ø 出⾎部位︓

刺⼊部>消化器 Ø 出⾎原因︓

誘因なし>⾎管内操作

⼊院中のAMI マネージメント

・ほとんどの患者がCAG施⾏ (制限81.9%, ⾮制限79.3%)

・約2/3でAMIに対してPCI or CABGを施⾏

受診から⼊院後24時間の内科治療

・ほとんどの患者で DAPT

・２群間で治療内容

に差なし

Hb値の推移と輸⾎量

・⼊院時/ランダム化時のHb値は２群間で有意差なし (⼊院時Hb 10 g/dl、ランダム化時Hb 9 g/dl)

・⼊院中Hb最低値、退院時Hbは制限群で有意に低い

・輸⾎率は制限群 35.7% vs ⾮制限群 99.7%

・輸⾎単位数は制限群で55%減った

Primary outcome -30⽇以内のMACE-

・制限群11% vs ⾮制限群14%

でMACE発⽣率は⾮劣性

・施設効果を考慮した感度分析 でも同様に⾮劣性

・優越性試験では有意差認めず

（p=0.21)

Primary outcome

〜サブグループ解析〜

いずれのサブグループでも

30⽇以内のMACEは有意差なし

Secondary outcome

全死亡数, 再発⼼筋梗塞数, 脳卒中数, 緊急再灌流療法

２群間で有意差なし

Adverse event

有害事象の発⽣率は２群間で有意差なし

DISCUSSION

• 輸⾎制限群は⾮制限群と⽐較して、30⽇以内の MACE発⽣率は⾮劣性であり、全死亡数、脳卒 中数、再発性⼼筋梗塞数、緊急再灌流療法も有 意差がなかった

• 輸⾎制限群でMACEは少ない傾向にあったが有 意差はなかった

• 本研究は、Pilot studyを除くと

AMI患者において輸⾎制限群が⾮制限群に対し

て⾮劣性かを研究した最初のRCT

・ITT/per protocol解析の両⽅で輸⾎制限群 の⾮劣性を⽰した⇨結果に⼀貫性あり

・追跡不能になった患者がいない

・輸⾎のデメリット(医療資源/運送/副作⽤)を 考慮すると輸⾎制限戦略のメリットが⽰唆

本研究の特徴

• 中規模の研究であり、輸⾎制限vs⾮制限の優位 性は評価するには検出⼒不⾜

• ⾮劣性マージンの1.25は臨床的に重⼤な害をも たらす可能性があり、⼤きすぎるかもしれない

本研究で⾮制限群のMACE14%であり、18％

増加までが⾮劣性となる

⇨臨床的に許容できない可能性

• 現在⼤規模RCT進⾏中（MINT trial）

LIMITATION

• 研究の性質上盲検化ができない

⇨アウトカムの評価者は盲検化された

• ⼊院中のHb値でいつでもinclusionされる

⇨サブグループ解析で貧⾎・活動性出⾎の有無に 関わらず、主要アウトカムは不変

• ⻑期的アウトカムは評価していない

⇨現在追跡調査中(QOL/費⽤対効果の評価)

LIMITATION

貧⾎・出⾎・希釈など背景の異なる患者群が混在

• 貧⾎を伴うAMI患者において、輸⾎を制限する 戦略は⾃由に輸⾎をおこなう戦略と⽐較して30

⽇以内の⼼⾎管イベントの発⽣において⾮劣性

• ただし信頼区間の設定には臨床的に重⼤な有害 性がある

CONCLUSION

• ランダム化は問題なし

• 盲検化は研究特性上できないため、⾮盲検は limitation

• ⾮劣性マージン 25% は⼤きすぎる可能性あり

• サンプルサイズは予定通り

• ITT /per protocol解析で結果が⼀致

• プロトコール遵守率は、輸⾎制限群で 96% 、⾮

制限群で 99% である

• サブグループ解析で結果は変わらなかった

【内的妥当性】

• ⽩⼈が⼤多数、アジア⼈がほとんど含まれてい ない。

• 平均年齢77歳

• 慢性貧⾎18%

• １⼈あたりのRBC単位︓2.8 U⇨⽇本での4.7U

• 39％でヘパリン使⽤、ほぼ全ての患者でDAPT

• ほとんどの患者がCAG施⾏

(制限81.9%, ⾮制限79.3%)

• 約2/3でAMIに対してPCI or CABGを施⾏

【外的妥当性】

• 循環動態が安定し、活動性の⼤量出⾎のない、

AMI患者においては、医療資源・体制的にも輸

⾎制限戦略がよさそう。

• ただしHb値だけが輸⾎判断の因⼦ではないため 合併症や臨床症状、貧⾎の進⾏スピードなど患 者の背景を加味して判断が必要と思う。

• 本研究は実臨床のマネジメントを後押しするも のとなったと考える

私⾒