九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
Effects of tumor necrosis factor inhibitors and tocilizumab on the glycosylated hemoglobin
levels in patients with rheumatoid arthritis;
an observational study
大塚, 友希実
http://hdl.handle.net/2324/2236069
出版情報：九州大学, 2018, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：(C)2018 Otsuka et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License
氏 名 ： 大 塚 友 希 実
論 文 名 ：E f f e c ts o f tu mo r n e c ro s i s f a c t o r i n h i b i t o rs a n d to c i l i z u ma b o n t h e g l yc o s yl a t e d h e mo g lo b i n l e v e l s i n p a t i e n t s w i t h r h e u ma t o id a r t h r i t i s ; a n o b se r v a t i o n a l s t u d y （ 関 節 リ ウ マ チ 患 者 の 糖 化 ヘ モ グ ロ ビ ン に 対 し て 腫 瘍 壊 死 因 子 阻 害 薬 お よ び
ト シ リ ズ マ ブ の 与 え る 影 響 ； 観 察 研 究 ）
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要 旨
関 節 リ ウ マ チ と 糖 尿 病 の 病 態 は 炎 症 と い う 点 で 関 連 が あ る 。 炎 症 性 サ イ ト カ イ ン に 作 用 す る 生 物 学 的 製 剤 で あ る 腫 瘍 壊 死 因 子 阻 害 薬 （tumor necrosis fa ctor inhibitors; TNFi）
と イ ン タ ー ロ イ キ ン-6 受 容 体 阻 害 薬 ト シ リ ズ マ ブ（tocilizumab; T CZ）が 、関 節 リ ウ マ チ 患 者 の 糖 代 謝 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て 検 討 し た 。TNFi ま た は TCZ が 2008 年 か ら 2015 年 の 間 に 投 与 開 始 さ れ た 関 節 リ ウ マ チ 患 者 に つ い て 、 診 療 記 録 を も と に 調 査 し た 。 生 物 学 的 製 剤 の 投 与 前 と 投 与 3 ヶ 月 後 の 糖 化 ヘ モ グ ロ ビ ン （glycosyla te d hemoglobin ; HbA1c）
が 判 明 し た 症 例 を 対 象 と し 、HbA1cの 低 下 と 治 療 の 関 連 に つ い て 検 討 し た 。 投 与 開 始 さ れ た 全 971 例 中 、HbA1c 値 が 診 療 記 録 か ら 判 明 し た TNFi 群 154 例 、TCZ 群 67 例 の 計 221 例 が 対 象 と な っ た 。TNFi 群 と TCZ 群 の 両 群 と も 投 与 1 カ 月 後 お よ び 3 ヶ 月 後 の HbA1c は 有 意 に 低 下 し て い た(TNFi, p<0.001; TCZ, p<0.001)。 ま た 、 糖 尿 病 合 併 例 、 糖 尿 病 非 合 併 例 に 分 け て サ ブ グ ル ー プ 解 析 を 行 っ た 。 糖 尿 病 合 併 例 で は TNFi 群 、TCZ 群 共 に 1 カ 月 後 お よ び 3ヶ 月 後 の HbA1cは 有 意 に 低 下 し て い た 。一 方 、糖 尿 病 非 合 併 例 で は TNFi 群 に お い て Bonferroni 法 で 補 正 す る と 統 計 学 的 有 意 差 が 出 な か っ た が 、TCZ 群 で は 1 カ 月 後 お よ び 3ヶ 月 後 の HbA1c は 有 意 に 低 下 し て い た （ 図 1） 。
両 群 に お い て 、 投 与 前 の HbA1c に 差 は 見 ら れ な か っ た が(TNFi, 6.2%; TCZ, 6.2%;
p=0.532)、 投 与 3 ヶ 月 後 の HbA1c は TCZ 群 で よ り 低 値 で あ り(TNFi, 6.1%; TCZ 5.8%;
p=0.010)、3 ヶ 月 間 の HbA1c の 変 化 量 （ ΔHbA1c） は よ り 大 き か っ た(TNFi, 0.1%; TCZ, 0.4%; p<0.001)。 糖 尿 病 合 併 例 、 糖 尿 病 非 合 併 例 で の サ ブ グ ル ー プ 解 析 で も 同 様 に 、TCZ 群 は TNFi群 と 比 較 し て 3ヶ 月 後 の HbA1c が よ り 低 値 で あ っ た 。ΔHbA1c≥0.5%を 達 成 し た こ と を 「HbA1c の 低 下 」 と 定 義 す る と 、HbA1c の 低 下 と 関 連 す る 因 子 は 、 性 別 、 投 与 前 の 糖 尿 病 診 断 、 糖 尿 病 治 療 薬 の 服 用 歴 、 入 院 歴 、 経 口 ス テ ロ イ ド の 減 量 歴 、 糖 尿 病 治 療 の 強 化 歴 、そ し て TCZ で の 治 療 で あ っ た 。多 変 量 ロ ジ ス テ ィ ッ ク 回 帰 分 析 で は TCZ は TNFi と 比 べ HbA1c の 低 下 と 有 意 に 関 連 し て い た(adjusted odd ratio= 5.59, 95% CI= 2.56- 12.2; p<0.001)。 「HbA1cの 低 下 」 の 定 義 を ΔHbA1c≥0.4%も し く は ΔHbA1c≥0.6%と 変 更 し て 同 様 の 解 析 を 行 っ た が 、い ず れ の 定 義 に 変 更 し て も TCZは TNFi と 比 べ HbA1c の 低 下 と 有 意 に 関 連 し て い た 。関 節 リ ウ マ チ 患 者 の HbA1c は TNFi お よ び TCZ開 始 後 に 有 意 に 低 下 し て い た 。TCZ は TNFi と 比 べ 関 節 リ ウ マ チ 患 者 の HbA1cを よ り 低 下 さ せ る こ と が 示 唆 さ れ る 。
図 1. TNFi も し く は TCZの 投 与 開 始 1 カ 月 後 お よ び 3ヶ 月 後 に 、HbA1c は ど の よ う な 影 響 を 受 け る か 。箱 は 四 分 位 、水 平 線 は 中 央 値 を 示 す 。ひ げ は 最 大 値 お よ び 最 小 値 を 示 す 。 HbA1c の 変 化 を Fried man 検 定 で 評 価 し 、 全 て の 6 つ の グ ル ー プ 内 で そ れ ぞ れ 有 意 差 を 認 め た 。次 に そ れ ぞ れ の HbA1c 値 を Wilcoxon符 号 付 順 位 和 検 定 で 比 較 し た 。Bonferroni 法 で 有 意 水 準 を 0.017に 補 正 し た 。*Number of missing value is 25. ** Number of missing value is 13. # Number of missing va lue is 13. ## Number of missing value is 7. ^ Number of missing value is 12. ^^ Number of missing valu e is 6.
