軸 性キラル化合物を用いる有機化合物の 絶対配置決定法

博 士 （ 農 学 ） 福 士 幸 治

学 位 論 文 題 名

軸 性キラル化合物を用いる有機化合物の 絶対配置決定法

― MNCB お よ び MBNC 法 （軸 性 キラ リ ティ一法）に ついて―

学位論文内容の要旨

  

キ ク 科 の 帰化 植 物 で ある オ オ ハ ンゴ ン ソウ(Rudbeckia laciniataL． ）より 、植物の （発 芽 ）成 長 阻 害 活性 を 有 す る3成 分、 既 知 物質igalan（1）お よび新 規なセ スキテル ペン2種 、 を 得た 。 新 規 化合 物 は 、 水酸 基 周 辺 の立 体 障 害 が大 き い ニ 級ア ル コ ー ルprelacinan−

7

―

01(2)

お よ び 三級 ア ル コ ール

lacinan

−

8

―

01(3)

で、こ れらは 従来の 誘導体 化、NMR解 析法で は 絶 対 配 置 を 決 定 す る こ と が 困難 で あ っ た。 そ の 解 決策 を 模 索 し、 軸 性 キ ラル 化 合 物 利 用の着想を得、2ー（2 ーmethoxy―1 ーnaphthyl）―3，5―dichlorobenzoic acid(MNCB，4）およ び2 ‑methoxy−1，

11

−binaphthyl―2−carboxylic acid(MBNC,5）を用いるキラルアルコール お よ び ア ミ ン の 絶 対 配 置 、 さ らに ア ミ ン 類の 光 学 純 度の 決 定 法 を確 立 し 、 この 方 法 で 上 記アルコールの絶対配置が決定できた。

H3 OH

C

  

この方法の説明のためこれ以降MNCBエステルを用レヽることにする。理想化した構造の 特徴として以下のこと があげられる。

1

）

MNCB

部 分 の ナ フ タ レ ン 環 と ベ ン ゼ ン 環 を 含 む 面 は 直 交 す る 。

2

）MNCBエステルにおけるカルピニルプロ卜ン、エステルカルボニルおよびべンゼン環が

  

同一平面（この平面をCB平面と名付ける）にあり、アルコール部分がナフタレン環に面

    

してレヽる。

Fig. 1  (A) Configurationalcorrelation model for the (aS)‑MNCB derivatives. CB and border planes are sho Ha and Hb are on the left and right sides of the CB plane, respectively. Ha', Hb' and carbinyl proton are under the  border plane. (B) and (C) Views of the (aS)‑ and (aR)‑MNCB esters drown from the direction shown by the outlined arrow in (A).

8aS‑ iiaR

  

ナフ タレ ン環 の異 方 性効 果に より 、MNCBエス テル のHa，

Ha

，Hbおよ び

Hb

．の化学シフト が も 七 の ア ル コ ー ル よ り 高 磁 場 と なる 。ま た

(aS)

−MNCBエ ス テル にお ける

Ha

の 化 学シ フト は 対 応 す る

(aR)

ー

MNCB

エ ス テ ル の それ より 高 磁場 にな る。 逆 の関 係が

Hb

に つい て も成 り立 つ

(Fig. 1B)

。 そ こ で 化 学 シ フ 卜 差 を △

6(ppm)=8 aS‑6 aR

と 定 義 す る と 、

CB

平 面 の 左 側 の プ ロ ト ン の △

6

値 が 正 と な り 、 右 側 の △

6

値 が 負 と な る 。 こ の 原 理 を

Fig lB

と

lC

に 示 し た 。 ナ フ タ レ ン 環 の

1

と

8

の 炭素 原子 と エス テル のア ル コキ シ酸 素を 含む 平 面を 境界 平 面 と 名 付 けFig. 1A−

C

に 点線 で 示し た。 境界 面の 下 にあ るHa ，

Hb

． の △6値 は 、理 想的 な 立 体 配 座 か ら の 微 妙 な ず れ に よ って 強く 影 響を うけ るの で 正、 負の いず れに な るえ ゝは 予 想 で き な い 。 し か し な が ら 、 カ ル ピ ニ ル プ ロ 卜 ン も 同 様 な 影 響 を 受 け て い る は ず で あ り 、 規 則 に 合 わ な い プ ロ 卜 ン の △

6

の 符 号 は カ ル ビ ニ ル プ ロ 卜 ン の △

6

の 符 号 と 一 致 す る 傾 向 に あ る 。 こ れ ら の 条 件 が 満 た さ れ た と き モ デ ル

C

は 問 題と して いる 化合 物 の絶 対配 置 を示 して いる こと に なる 。

  

こ の 方 法 は 水 酸 基 の 周 り の 立 体 障 害 が 大 き い 化 合 物 に も 適 用で き、 ま た13CNhIRに おい て も 一 般 的 な 二 級 ア ル コ ー ル で 利 用 で き る こ と が 明 ら か に な った 。特 に 、13C NMRに おけ る 本 法 の 適 用 は 、 ポ リ ア セ チ レ ン 系 ア ル コ ー ル の よ う な 分 子 内 で 水 素 原 子 の 分 布 が 片 寄 っ た化 合物 の絶 対配 置 決定 に威 カを 発揮 す るこ とが 期待 さ れる 。

  

さ ら に 、

MNCB

お よ び

hIBNC

エ ス テ ル に お い て は 、

Fig.2

に 示 すよ うに 、エ ステ ル の酸 部 分 の メ 卜 キ シ プ ロ 卜 ン と ア ル コ ー ル 部 分 の プ ロ 卜 ン と の 間 で の核 オー バー ハウ ザ 一効 果

(NOE)

が ジ ア ス テ レ オ マ ー で 異 な る こと が 予想 され た。 実際 に 、NOE実 験に よっ てIも、 元 の ア ル コ ー ル の 絶 対 配 置 が 決 定 で き る 例 を 見 い だ し た 。

      Fig. 2 Conrigurational correlation        models for MNCB and MBNC esters       of a secondary alcohol aod possible and       NOE correlations.

esters

  

こ れら の酸 とキ ラル 二 級ア ミン との ア ミド の溶 液中 での 安 定配 座を

Fig. 3A

，Bに示 した 。 こ の 配 座 は

NOE

実 験 に よ り 確 認 さ れ 、 エ ス テ ル の と き と 同 様 の 方 法

(Fig. 3C)

で 元 の ア ミ ン の 絶 対 配 置 を 決 定 で き る こ と が 判 明 し た 。 以 下 に この アミ ドの 構 造上 の特 徴を あげ る 。

― 4551

o                         m   c J n  

O Z

1

）

MNCB

部 分 の ナ フ タ レ ン 環 と べ ン ゼ ン 環 そ れ ぞ れ を 含 む 面 は 直 交 す る 。

2

） lrINCBアミドでは‑CO−NH−CH一原子が同一平面（この平面をアミド平面と名付ける）にあり、

  

−

C

（ ＝

0

） −

N

（ −

H

） ― と −

N(‑H

） ―

C

（ −

H

） 一 結 合 は

s

−

trans

で あ る 。

3

） ア ミ ド 平 面 は 、 ベ ン ゼ ン 環 に 対 し ア ミ ド の プ ロ ト ン が

MNCB

部 分の メ トキ シ基 の酸 素 原

  

子 と 水 素 結 合 が で き る 方 向 に 傾 い て い る 。 従 っ て 、 ア ミ ン 部 分 は ナ フ ク レ ン 環 に 面 し

  

ている。

  

両 ジ ア ス テ レ オ マ ー 間 で 、 ア ミ ド の 方 が エ ス テ ル の 場 合 に 較 ベ ナ フ タ レ ン 環 に よ る 遮 蔽 の 違 い の 度 合 い が 大 き い と 予 想 さ れ 、 実 際 、 対 応 す る エ ス テ ル に 較 ベ △

6

値 が 大 き か った。

  Hiyano

ら は 、

MBNC

の ジ ア ス テ レ オ マ ー エ ス テ ル お よ び ア ミ ド の 順 相

HPLC

に おけ る 溶出 順 序 が 、

MBNC

エ ス テ ル と シ リ カ ゲ ル と の 吸 着 モ デ ル

(Fig.4

） に よ り 説 明 でき ると 報 告し て い る 。 す な わ ち 、 シ リカ ゲ ル側 にか さ高 い 置換 基を 有す る(aR)一MBNCエ ステ ルの 方 が移 動度が大きいことが期待され る。2−Butanol，3‑me thyl−2−butanol，3｜3―dime thyl−2―bu

tanol

と な る に 従 っ て 、 そ の ジ ア ス テ レ オ マ ー エ ス テ ル 間 の シ リ カ ゲ ル

TLC

上 での 分 離も よ く な る 傾 向 に あ り 、 報 告 さ れ て い る 溶 出 順 序 と 今 回 考 案 し た 方 法 を 用 いて 得ら れ たア ル コ ー ル の 絶 対 配 置 が 一 致 し た こ と か ら も 、 こ の モ デ ル が 支 持 さ れ た 。

  

こ れ ら の 酸は 、 キ ラ ル溶 媒 和 法 にも 利 用 で きる こ と が 明 ら か にな っ た 。 すな わ ち 、 これ ら の 酸 と キ ラ ル ア ミ ン との 塩 に お いて 、 ア ミ ンの プ ロ 卜 ン は ア ミ ド の と きと 同 様 に 強く 高 磁 場 シフ ト し 、 ラ セ ミ 体 で は 分 離し た シ グ ナル を 与 え た。 こ れ ら の シ グ ナ ル の 積 分比 か ら ア ミン の 光 学 純度 が 決 定 で き る こ と を 実 証し た 。 ま た、 シ グ ナ ルの パ タ ー ン か ら ア ミ ン の 絶 対 配 置 決 定 が 可 能 で あ る こ と を 示 唆 さ れ た

(Fig.5

） 。

  Lacinan

―8−01(3)はprelacinan−

7

−01(2)の炭 素骨格 からWagner−Meerwein転位を経て生 合 成 さ れ る

(Scheme1

） と 考え ら れ て きた が 、 こ れま で 同 一 の植 物 か ら 両骨 格 を 有 する 化 合 物 が 得 ら れ た例 が な く 、本 研 究 に より 化 合 物 レベ ル で こ の生 合 成 ル ー卜 の 存 在 が支 持 さ れたこ とにな る。

(known compd.)

〔 ヨ

     ノ〆 パヅ

    Schemel Hypothetic biogenesis of lacinane‑type sesquiterpenes.

  

従 来 の

C

― 中 心 性 キラ ル 試 薬 に比 べ 今 回 検討 し た 軸 性キ ラ ル 試 薬は 、 そ の 誘導 体 の 立 体 配 座 が 安 定 し て お り試 薬 か ら の異 方 性 効 果も 強 く 現 れる 。 ま た 、NOE相 関 が 絶対 配 置 の 決 定 に 利 用 で き る よ う に な っ た 意 義 は 極 め て 大き い 。 本 法は 、 い ろ いろ な 天 然 有機 化 合 物 や そ れ ら の 誘 導 体 の 絶 対 配 置 を 決 定 で き る だけ で な く 、ジ ア ス テ レオ マ ー の 分割 を 原 理 と す る 光 学 活 性 ア ル コ ー ル の 調 製 に も 利 用 可 能 で あ る 。

―457− ―

学 位 論 文 審 査 の要 旨

学 位 ． 論 文 題 名

軸 性 キ ラ ル 化 合 物 を 用 い る 有 機 化 合 物 の 絶 対 配 置 決 定 法

‑MNCB およびMBNC 法（軸性キラリティ一法）について―

  

本 論 文 は 和 文 で 記 さ れ 、 図

253

、 表

43

、 引 用 文 献

107

を含 み 、 総頁 数

322

か ら な り 、 内 容 は

9

章 に 分 け ら れ 、 さ ら に 英 文 概 要 が 付 し て あ る。 ほ か に参 考 論 文12編 が提出されている。

  

ア ミ ノ 酸 、 糖 、 脂 質 な ど の 生 体 成 分、 お よ び植 物 や 微生 物 の 二次 代 謝 産物 の ほ と ん ど が キ ラ ル 化 合 物 で あ る。 生 物 活 性や 機 能 を論 じ る 場合 、 そ れら の 絶 対配 置 や 光 学 純 度 を 明 ら か に す る 必要 が あ る 。著 者 は キク 科 の 帰化 植 物 オオ ハ ン ゴン ソ ウ （

Rudbeckia laciniata L.)

より 植 物 成長 阻 害 物質 を 探 索す る 過 程 で、

3

成 分、

既 知 物質

igalan

（

1

） お よび 新 規 セ スキ テ ル ペン

2

種 を見い だした 。これら は水酸基 周 辺 の立 体 障 害が 大 き い二 級ア ルコー ル

prelacinan‑7‑ol (2)

および 三級アル コール

lacinan‑8‑ol (3)

で 、 従 来の 誘 導 体化 、

NMR

解 析 法で は 絶 対配 置 を 決定 す る こ とが 困 難 であ っ た 。そ こ で 著者 は、 立体配 座の安定 な軸性 キラル化 合物に 着目し、

2

｜．

methoxy‑l

，

1

．‑binaphthyl‑2‑carboxylic acid (MBNC，

4

）および新規軸性キラル化合 物

2‑(2

｜

‑methoxy‑l

｜‑naphthyl)‐3，

5‑dichlorobenzoic acid (MNCB

，5）を用いて、キラ ル な ア ル コ ー ル お よ び ア ミ ンの 絶 対 配 置、 さ ら にア ミ ン の光 学 純 度の 決 定 法の 確 立を目指して本研究に着手した。

  

得 ら れ た 成 果 を 主 と し て

MNCB

エ ス テ ル を 用 い て 説 明 す る と 、 以 下 の 通 り で あ る 。

Fig.1

く

A

） に 示 さ れ る よ う に、

MNCB

部 分 のナ フ タ レン 環 と べン ゼ ン 環を 含 む 面 は 直 交 す る 。

MNCB

エ ス テ ル に お け る カ ル ビ ニ ル プ 口 ト ン 、 ユ ス テ ル カ ル ボ ニ ル お よ び ぺ ン ゼ ン 環 が 同 一 平面 （ こ の 平面 を

CB

平 面 と 名づ け る 。） に あ り、 ア ル コ ー ル部 分 が ナフ タ レ ン環 に 面 して い る 。 二級 ア ル コー ル と のエ ス テ ル1ま 、 カル ビ ニ ル 以 外 の ア ル コ ー ル 部 分の プ ロ ト ンは 元 の アル コ ー ルよ り 大 きく 高 磁 場シ フ ト し て い る が 、 両 ジ ア ス テ レオ マ ー ・ エス テ ル にお い て 、ア ル コ ール 部 分 のプ ロ 卜 ン は

CB

平 面 を 挟 ん で 対 面 す る ナ フ タ レ ン 環 か ら の 遮 蔽 の 強 弱 が 逆 転 し て お り

也 民

士

純 耿

哲

谷 原

原

水 市

田

授 授

授

教 教

教

査 査

査

主 副

副

を明らかにレた。なお、ナフタレン環の 1 ｜と 81 の炭素原子とエステルのアルコキ シ酸素を含む平面を境界平面と名づけFig ．1 （A ）〜（C ）に点線で示した。境界平面の 下にあ るプ口トン 1 ま規則に合わないが、カルビニルプロトンの△6 の符号と一致 する傾 向にあった。また、この原理は 1 ℃ NMR における化学シフト差にも当てはま り 、 一 般 的 な 二 級 ア ル コ ー ル に 対 し て 適 用 で き る こ と が 分 か っ た 。    次 に 、 MBNC およ び MNCB エステルに おいて、 Fig.2 に示した ように、 エステル の酸部 分のメトキシプロトンとアルコール部分のプ口トンとの間での核オーバー ハウザ ー効果 (NOE) が 両ジアス テレオマ ーで異なることに注目レた。すなわち、

メトキ シプロト ンとの N ○ E が Ha 、 Hb のど ちらとの 間に存在 するかによって絶対 配置が 決定できると考え、実際に数種のアルコールのエステルについて N ○E 差ス ペクト ルを測定 したとこ ろ予想通 り NOE が観測され、絶対配置の解析に利用でき ることを実証した。

   著者｜ま既知の化合物を用いて、上述の事柄がよく当てはまることを確かめた上 で、 prelacinan‑7‑ol （ 2 ）のMBNC および MNCB エステル、ならびにlacinan‑8‑ol （ 3 ） の MNCB エス テ ル につ い て NMR の 解 析を 行 い、 二 級ア ルコール 2 および三 級アル コール 3 の絶対配 置を構造 式に示す ように決 定した。 これらの絶 対配置はNOE 実 験の結 果からも 支持され た。ラシ ナン型のセスキテルペンは Wagner‑Meerwein 転 位を経 て生合成 される (Scheme1 ） と考えら れてきた が、これ まで同一の植物か ら両骨 格を有する化合物が得られた例がなく、本研究によりはじめて化合物レベ ルでこの生合成経路の存在が支持されたことになる。

   著者は さらにこれら軸性キラル試薬を用いキラルなアミンをアミドに誘導する か、ま たはアミ ンとの塩 において NMR の解析から絶対配置の決定、ならびに光学 純度の 決定ができることを示レた。このように軸性キラリティー法は、いろいろ な天然 有機化合物やそれらの誘導体の絶対配置を決定できるばかりでなく、ジア ステレオマーの分割を原理とする光学活性アルコールの調製にも利用できるなど、

その応 用範囲は広い。本試薬はすでに他の研究グループによっても用いられ好成 績を収 めており、さらに広く利用されるものと思われる。本研究は天然生理活性 物質の 研究手法の面でブレークスルーを為し遂げたもので、天然物化学、農薬化 学、生態化学の発展に寄与するところが大きい。

   よって 審査員一同は、別に行った学力確認試験の結果と合わせて、本論文の提

出者福 士幸治は 博士（農 学）の学 位を受け るに十分 な資格があ るものと認定レ

た。

NOE

厂

CH3.

(A) wefak.oNrnoNOE (B)    NOE

      Fig. 2 Configurational correlation        models for MNCB and MBNC esters       of a secondary alcohol aod possible and      NOE correlations.

esters

丶     / 〆

／ ヽ ダ

H3 OH

Scheme l Hypothetic biogenesis of lacinane‑type sesquiterpenes.