DEIM Forum 2016 G7-3
認知症の大規模データ解析による
認知症の早期発見項目の抽出
児玉 直樹
†川瀬 康裕
‡竹内 裕之
††高崎健康福祉大学健康福祉学部医療情報学科 〒370-0033 群馬県高崎市中大類町 37-1
‡医療法人社団川瀬神経内科クリニック 〒955-0823 新潟県三条市東本成寺 20-8
†E-mail: †{kodama, htakeuchi}@takasaki-u.ac.jp, ‡[email protected]
あらまし 本研究では，これまでに認知機能データベースに蓄積された CDR，VSRAD，ADAS-Jcog のデータから認知症の 早期発見項目のデータ抽出を行った．本研究の対象は，平成 27 年 1 月から 12 月までの 1 年間に物忘れを主訴としてクリニック を受診して認知機能データベースに登録された 1,362 名のうち， CDR，ADAS-Jcog，MRI 撮影の全ての実施することのできた 348 名である．認知症重症度が高くなるにつれ，Z スコアは大きな値となり，脳萎縮の割合は大きくなった．さらに，認知症重 症度が高くなるにつれ，ADAS-Jcog 合計点は高い値となった．Z スコア，脳萎縮の割合，ADAS-Jcog の 11 の下位検査項目につ いてステップワイズ法による判別分析を行った結果，CDR0.5，1，2 の 3 群を判別するのに投入された項目は，Z スコア，自発 語の換語困難，見当識，単語再認の 4 項目であった．この４項目は認知症の早期発見に有効な項目であると考えられ，定期的に フォローアップする必要があると考えられた． キーワード 認知症，大規模データ，VSRAD，ADAS，CDR
1. . は じ め に
認 知 症 疾 患 に は ア ル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症 ， 血 管 性 認 知 症 ， レ ビ ー 小 体 型 認 知 症 な ど 様 々 あ る が ， 認 知 症 の 約 半 数 は ア ル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症 と い わ れ て い る ． ア ル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症 は 発 症 の 早 期 に お い て コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 剤 な ど に よ る 薬 物 療 法 ， お よ び 脳 リ ハ ビ リ テ ー シ ョ ン も し く は 脳 活 性 化 訓 練 な ど の 非 薬 物 療 法 ， も し く は そ の 両 方 を 併 用 す る こ と に よ り ， 病 状 の 進 行 を 遅 ら せ る こ と が 可 能 で あ る た め ， 認 知 症 の 早 期 発 見 は 極 め て 重 要 で あ る ．こ れ ま で に 我 々 は ， MMSE （ Mini-mental State Examination） や CDR（ Clinical Dementia Rating） な ど の 認 知 機 能 評 価 ス ケ ー ル を 電 子 化 し ， 非 薬 物 療 法 の 効 果 判 定 を 行 う こ と が 可 能 な 認 知 機 能 デ ー タ ベ ー ス を 開 発 し ， 2007 年 4 月 よ り 医 療 機 関 に お い て 試 験 運 用 を 開 始 し た ．そ の 後 ，デ ー タ ベ ー ス の 改 良 等 を 行 い 2010 年 4 月 よ り 医 療 機 関 に お い て 運 用 を 開 始 し て い る ．こ れ ま で に MMSE は 18,700 デ ー タ ， CDR は 2,400 デ ー タ ，VSRAD は 6,900 デ ー タ が デ ー タ ベ ー ス に 蓄 積 さ れ て い る [1], [2]． 認 知 機 能 検 査 と し て 広 く 用 い ら れ て い る 検 査 と し て は MMSE と 長 谷 川 式 簡 易 知 能 評 価 ス ケ ー ル 改 訂 版 （ HDS-R） が あ る ． ど ち ら も 30 点 満 点 で ， HDS-R で は 21 点 以 上 を 正 常 ， 20 点 以 下 を 認 知 症 の 疑 い と 見 な し た 場 合 ， 感 度 と 特 異 度 は そ れ ぞ れ 0.93 と 0.86 で あ る ． MMSE や HDS-R は グ ロ ー バ ル な 認 知 機 能 評 価 バ ッ テ リ ー と し て 汎 用 性 に 優 れ て い る が ， よ り 詳 細 な 検
査 が 必 要 な 場 合 に は ， Alzheimerʼs Disease Assessment Scale（ ADAS） が 用 い ら れ る ． ADAS は 本 来 ， 認 知 機 能 下 位 尺 度 （ ADAS-cognitive part） と 非 認 知 機 能 下 位 尺 度 （ ADAS-non cognitive part） で 構 成 さ れ て い る が ， 日 常 診 療 の 場 面 で は ADAS-Japanese version cognitive part（ ADAS-Jcog）が 使 用 さ れ て い る ．こ の ADAS-Jcog を 含 め た 新 た な 認 知 機 能 評 価 ス ケ ー ル を 認 知 機 能 デ ー タ ベ ー ス に 蓄 積 す る た め ， デ ー タ ベ ー ス の 改 良 作 業 を 行 っ て い る ． 本 研 究 で は ， こ れ ま で に デ ー タ ベ ー ス に 蓄 積 さ れ た CDR， VSRAD と ア ル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症 評 価 ス ケ ー ル で あ る ADAS-Jcog を 用 い ，認 知 症 の 早 期 発 見 項 目 の デ ー タ 抽 出 を 行 っ た の で 報 告 す る ．
2. CDR
CDR は 臨 床 認 知 症 評 価 尺 度 と 呼 ば れ ，記 憶 ，見 当 識 ， 判 断 力 と 問 題 解 決 ，社 会 適 応 ，家 庭 状 況・趣 味・関 心 ， 介 護 状 況 の そ れ ぞ れ の 項 目 に つ い て ， 患 者 お よ び そ の 家 族 な ど か ら 聞 き 取 り 調 査 に よ り 5 段 階 の 評 価 を 行 う ． 5 段 階 と は ， CDR 0（ 正 常 ）， CDR 0.5（ 軽 度 認 知 障 害 ），CDR 1（ 軽 度 認 知 症 ），CDR 2 （ 中 程 度 認 知 症 ）， CDR 3 （ 重 度 認 知 症 ）で あ る [3]．こ の CDR は 患 者 お よ び そ の 家 族 か ら の 聞 き 取 り が 必 須 で あ る た め ， 判 定 す る た め に 多 く の 時 間 と 労 力 が か か る ．3. VSRAD
for Alzheimer’s Disease） と は ， １ mm ス ラ イ ス 厚 で 撮 影 さ れ た 三 次 元 T1 強 調 矢 状 断 画 像 か ら Voxel-Based Morphometry（ VBM）手 法 を 用 い て ，健 常 高 齢 者 の MRI 脳 画 像 デ ー タ ベ ー ス と 統 計 学 的 に 比 較 す る こ と に よ り ， 患 者 の 相 対 的 な 脳 容 積 を 評 価 す る ソ フ ト の こ と で あ る ． VSRAD の 画 像 解 析 処 理 と し て は ， ボ ク セ ル 等 大 化 を 行 い ， X， Y， Z 方 向 に 同 じ １ mm の 大 き さ と す る ． 次 に ，MRI 画 像 の 信 号 強 度 の 不 均 一 を 補 正 し た う え で ， 脳 全 体 か ら 灰 白 質 ， 白 質 ， 脳 脊 髄 液 を 自 動 的 に 分 割 す る ． 分 割 さ れ た 灰 白 質 画 像 に 対 し て ， 平 滑 化 処 理 を 行 い ，X，Y，Z 方 向 で の 大 き さ の 補 正 を 非 線 形 変 換 に よ り 行 い ， 再 度 平 滑 化 処 理 を 行 う ． こ の よ う に し て 作 成 さ れ た 灰 白 質 濃 度 画 像 に 対 し て ， 健 常 高 齢 者 の MRI 画 像 デ ー タ ベ ー ス と 比 較 す る ． 比 較 す る に あ た り ， 健 常 高 齢 者 の 画 像 デ ー タ ベ ー ス の 平 均 画 像 と 標 準 偏 差 画 像 を 用 い ， 脳 局 所 ご と に 個 々 の 患 者 の 灰 白 質 濃 度 が 健 常 高 齢 者 の 平 均 濃 度 か ら 何 標 準 偏 差 離 れ て い る か を 表 す Z ス コ ア を 算 出 す る ． つ ま り ， Ｚ ス コ ア ＝ （ 健 常 高 齢 者 の 平 均 ボ ク セ ル 値 － 患 者 の ボ ク セ ル 値 ） ／ 健 常 高 齢 者 の 標 準 偏 差 で あ る ． Ｚ ス コ ア 2.0 と は ， 平 均 値 か ら 標 準 偏 差 の 2 倍 を 超 え た も の と い う こ と に な り ， 危 険 率 5％ で 統 計 学 的 有 意 差 が あ る と 評 価 で き る ． 認 知 症 ， 特 に ア ル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症 に お い て 特 異 的 に 灰 白 質 容 積 が 減 少 す る 部 位 は ， 海 馬 お よ び 扁 桃 体 ， 嗅 内 皮 質 を 中 心 と す る 内 側 側 頭 部 で あ り ， こ れ ら の 容 積 低 下 が 認 知 症 の 早 期 よ り 認 め ら れ て い る ． そ の た め ， 内 側 側 頭 部 に 関 心 領 域 が 設 定 さ れ て お り ，こ の 領 域 内 の 萎 縮 の 程 度（ Z ス コ ア の 平 均 値 ） を 算 出 し て い る ．
4. ADAS
ADAS は ア ル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症 患 者 に 特 徴 的 な 認 知 お よ び 非 認 知 機 能 の 障 害 を 評 価 す る こ と を 目 的 に 開 発 さ れ た 尺 度 で あ る [4]．ア ル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症 の 認 知 機 能 障 害 の 進 行 や 薬 物 な ど に よ る 治 療 の 効 果 を 検 出 す る 示 標 と し て 有 用 で あ る と 同 時 に ， ア ル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症 の ス ク リ ー ニ ン グ 法 と し て も 有 用 で あ る こ と が 示 さ れ ， 国 際 的 に も 広 く 使 用 さ れ て い る ． 記 憶 ， 言 語 ，行 為・構 成 の 3 領 域 に 関 す る 計 11 の 下 位 検 査 項 目 か ら 構 成 さ れ て お り ，70 点 満 点 で ，得 点 が 高 い ほ ど 認 知 機 能 障 害 が 強 い こ と を 示 し て い る ．11 の 下 位 検 査 項 目 と は ，単 語 再 生 ，口 頭 言 語 能 力 ，言 語 の 聴 覚 的 理 解 ， 自 発 語 の 換 語 困 難 ， 口 頭 命 令 ， 物 品 呼 称 ， 構 成 行 為 ， 観 念 運 動 ，見 当 識 ，単 語 再 認 ，教 示 の 再 生 能 力 で あ り ， 検 査 時 間 は 約 60 分 ， 15 点 は MMSE の 26 点 相 当 で あ る と 考 え ら れ て い る ．ADAS は 学 習 効 果 に 関 わ る こ と が な い の で ， 継 続 的 に 複 数 回 施 行 す る こ と が 可 能 で あ り ， 得 点 の 変 化 に よ っ て 認 知 機 能 の 変 化 を 評 価 す る の に 適 し て い る [5]．5. 対 象 お よ び 方 法
本 研 究 の 対 象 は ， 平 成 27 年 1 月 か ら 12 月 ま で の 1 年 間 に 物 忘 れ を 主 訴 と し て ク リ ニ ッ ク を 受 診 し て 認 知 機 能 デ ー タ ベ ー ス に 登 録 さ れ た 1,362 名 の う ち ， CDR， ADAS-Jcog， MRI 撮 影 の 全 て の 実 施 す る こ と の で き た 348 名 で あ る ． CDR 別 対 象 者 数 を 表 1 に 示 す ． な お ， CDR は 半 年 に 1 度 ，VSRAD お よ び ADAS-Jcog は 1 年 に 1 度 検 査 を 実 施 し た ．ADAS-Jcog は 十 分 に ト レ ー ニ ン グ を 受 け た 者 が 実 施 し ，CDR は 神 経 内 科 専 門 医 が 判 断 し た ． ま た ， MRI 装 置 は Siemens 社 製 の Magnetom （ 1.5T） を 使 用 し た ． MRI 画 像 は VSRAD 撮 像 推 奨 条 件 （ 3DT1 強 調 水 平 断 画 像 ） に よ り 撮 影 し た ． 表 1 初 診 時 CDR 別 対 象 者 数 本 研 究 で は ，CDR 別 に VSRAD か ら 得 ら れ る Z ス コ ア お よ び 脳 萎 縮 の 割 合 ， ADAS-Jcog の 11 の 下 位 検 査 項 目 に つ い て 検 討 す る と と も に ， ス テ ッ プ ワ イ ズ 法 に よ る 判 別 分 析 に よ り 認 知 症 を 判 別 す る の に 有 効 な 項 目 の 抽 出 を 行 っ た ． な お ， CDR0 お よ び CDR3 は 対 象 者 数 が 少 な か っ た の で ， 本 研 究 で は CDR0.5， 1， 2 の 3 群 の 判 別 分 析 を 行 っ た ． ス テ ッ プ ワ イ ズ 法 （ 変 数 増 減 法 ）の 投 入 有 意 確 率 は 0.05，削 除 有 意 確 率 は 0.10 と し た ． 結 果 は 平 均 値 ±標 準 偏 差 で 示 し た ．6. 結 果
CDR 別 の Z ス コ ア の 結 果 を 図 1 に 示 す ．認 知 症 重 症 度 が 高 く な る に つ れ ， Z ス コ ア は 大 き な 値 と な っ た ． つ ま り ， 認 知 症 が 進 行 す る に し た が っ て ， 認 知 症 に お い て 特 異 的 に 萎 縮 す る と い わ れ て い る 海 馬 傍 回 領 域 が 萎 縮 し て い る こ と を 示 し て い る ．ま た ，CDR 別 の 脳 萎 縮 の 割 合 （ ％ ） を 図 2 に 示 す ． 認 知 症 重 症 度 が 高 く な る に つ れ ， 脳 萎 縮 の 割 合 は 大 き く な っ た ． つ ま り ， 認 知 症 が 進 行 す る に し た が っ て ， 脳 全 体 ， 特 に 灰 白 質 が 萎 縮 し て い る こ と を 示 し て い る ． CDR 対 象 者 数 0 3 0.5 86 1 192 2 59 3 8次 に ， CDR 別 の ADAS-Jcog 合 計 点 の 結 果 を 図 3 に 示 す ．認 知 症 重 症 度 が 高 く な る に つ れ ， ADAS-Jcog 合 計 点 は 高 い 値 と な っ た ． 認 知 症 が 進 行 す る に し た が っ て ， 認 知 機 能 が 低 下 し て い る こ と が 示 さ れ た ． ま た ， ADAS-Jcog と Z ス コ ア と の 関 係 を 示 し た も の を 図 4 に ， ADAS-Jcog と 脳 萎 縮 の 割 合 と の 関 係 を 示 し た も の を 図 5 に 示 す ． 図 4 お よ び 図 5 よ り ， ADAS-Jcog と Z ス コ ア お よ び 脳 萎 縮 の 割 合 は 相 関 が 高 い こ と が 分 か る ． 図 1 CDR 別 の Z ス コ ア 図 2 CDR 別 の 脳 萎 縮 の 割 合 図 3 CDR 別 の ADAS-Jcog 合 計 点 図 4 ADAS-Jcog と Z ス コ ア と の 関 係 図 5 ADAS-Jcog と 脳 萎 縮 と の 関 係 Z ス コ ア ，脳 萎 縮 の 割 合 ，ADAS-Jcog の 11 の 下 位 検 査 項 目 に つ い て ス テ ッ プ ワ イ ズ 法 に よ る 判 別 分 析 を 行 っ た 結 果 ， CDR0.5， 1， 2 の 3 群 を 判 別 す る の に 投 入 さ れ た 項 目 は ，Z ス コ ア ，自 発 語 の 換 語 困 難 ，見 当 識 ， 単 語 再 認 の 4 項 目 で あ っ た ． な お ， 正 準 判 別 関 数 係 数 を 表 2 に 示 す ． 表 2 正 準 判 別 関 数 係 数
7. 考 察
認 知 症 の 診 断 に つ い て は ，症 状 や 認 知 機 能 検 査 ，MRI な ど の 画 像 検 査 な ど の 結 果 を 総 合 的 に 判 断 し ， 診 断 を 下 し て い る ． 認 知 症 の 診 断 は 現 在 に お い て も 熟 練 し た 医 師 の 主 観 に 頼 る 部 分 が 多 い た め ， 経 験 の 短 い 医 師 に と っ て 診 断 は 難 し い ． そ の た め ， 認 知 症 の 客 観 的 診 断 手 法 に 関 す る 研 究 が 数 多 く な さ れ て い る ． 我 々 は 医 師 0.000 0.500 1.000 1.500 2.000 2.500 3.000 3.500 4.000 4.500 5.000 CDR0 CDR0.5 CDR1 CDR2 CDR3 0.000 2.000 4.000 6.000 8.000 10.000 12.000 14.000 CDR0 CDR0.5 CDR1 CDR2 CDR3 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0 CDR0 CDR0.5 CDR1 CDR2 CDR3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 60 Z スコア ADAS-Jcog 0 5 10 15 20 0 10 20 30 40 50 60 脳萎縮の割合（％） ADAS-Jcog 項 目 関 数 1 関 数 2 Z ス コ ア 0.280 ‐ 0.175 換 語 困 難 0.490 2.545 見 当 識 0.223 ‐ 0.005 単 語 再 認 0.292 ‐ 0.154 （ 定 数 ） ‐ 2.044 0.603の 負 担 軽 減 と 認 知 症 の 診 断 支 援 を 目 的 と し た 認 知 機 能 デ ー タ ベ ー ス を こ れ ま で に 開 発 し て き た ． 現 在 ま で に MMSE は 18,700 デ ー タ ，CDR は 2,400 デ ー タ ，VSRAD は 6,900 デ ー タ が デ ー タ ベ ー ス に 蓄 積 さ れ て い る ． こ の 蓄 積 さ れ た デ ー タ を 解 析 す る こ と で ， 認 知 症 の 早 期 診 断 ， さ ら に は 認 知 症 の 進 行 予 測 が 可 能 に な る も の と 考 え ら れ る ． 今 後 ， ADAS-Jcog や WMS-R， MoCA な ど の 詳 細 な 認 知 機 能 検 査 デ ー タ も デ ー タ ベ ー ス に 蓄 積 す る 予 定 で あ り ， 認 知 症 の 診 断 精 度 が 更 に 上 が る も の と 考 え ら れ る ． CDR 別 Z ス コ ア で は ，CSR0 で 1.077±0.481，CDR0.5 で 1.950±0.982，CDR1 で 2.679±1.326，CDR2 で 3.105 ±1.357， CDR3 で 3.018±1.483 で あ り ， 認 知 症 の 症 状 が 進 行 す る に し た が っ て 海 馬 傍 回 萎 縮 が 大 き く な っ て い る も の と 考 え ら れ る ．ま た ，CDR 別 脳 萎 縮 の 割 合 で は ， CSR0 で 3.48±2.11，CDR0.5 で 6.13±3.49，CDR1 で 7.44±3.72，CDR2 で 9.26±3.56，CDR3 で 9.49±4.02 で あ り ， 認 知 症 の 症 状 が 進 行 す る に し た が っ て 脳 萎 縮 が 進 行 す る も の と 考 え ら れ た ．こ の こ と か ら ，MRI 画 像 か ら 得 ら れ る Z ス コ ア お よ び 脳 萎 縮 の 程 度 は 認 知 症 状 の 進 行 を 推 測 す る こ と が 可 能 な デ ー タ で あ る と 考 え ら え る ． さ ら に ， Z ス コ ア お よ び 脳 萎 縮 の 割 合 は ADAS-Jcog と の 相 関 も 高 い ．こ れ ま で の 我 々 の 研 究 で は MMSE と Z ス コ ア お よ び 脳 萎 縮 の 程 度 と の 関 係 を 示 し た [6]． MMSE よ り も ADAS-Jcog は 詳 細 な 認 知 機 能 検 査 デ ー タ で あ り ， 同 様 の 結 果 に な っ た も の と 考 え ら れ る ． 次 に ， Z ス コ ア ， 脳 萎 縮 の 割 合 ， ADAS-Jcog に お け る 11 の 下 位 検 査 項 目 に つ い て ス テ ッ プ ワ イ ズ 法 に よ る 判 別 分 析 を 行 っ た 結 果 ， CDR0.5， 1， 2 の 3 群 を 判 別 す る の に 投 入 さ れ た 項 目 は ， Z ス コ ア ， 自 発 語 の 換 語 困 難 ， 見 当 識 ， 単 語 再 認 の 4 項 目 で あ っ た ． 小 森 ら の 研 究 で は ， ア ル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症 患 者 に お い て ADAS は 記 憶 や 言 語 に 関 す る 側 頭 葉 機 能 や 視 空 間 認 知 や 行 為 に 関 係 す る 側 頭 葉 機 能 の 低 下 に 高 い 感 度 を 示 す こ と が 示 さ れ て い る [7]．本 研 究 に お い て も ADAS-Jcog に お け る 記 憶 や 言 語 に 関 す る 項 目 が 判 別 分 析 で 抽 出 さ れ て お り ，同 様 の 結 果 で あ る と 考 え ら れ る ．以 前 の 我 々 の MMSE の 研 究 で は ，MMSE 下 位 項 目 で あ る 計 算 ，想 起 の 項 目 が 認 知 症 の 早 期 発 見 に 有 効 で あ る と 報 告 し た [6]． 本 研 究 で は ADAS-Jcog の 自 発 語 の 換 語 困 難 ， 見 当 識 ， 単 語 再 認 の 3 項 目 の 他 に 海 馬 傍 回 領 域 の 萎 縮 の 程 度 で あ る Z ス コ ア も 有 効 な 項 目 と し て 抽 出 さ れ て い る ． こ の 4 項 目 は 認 知 症 の 早 期 発 見 に 有 効 な 項 目 で あ る と 考 え ら れ ， 軽 度 認 知 障 害 患 者 は 認 知 症 へ 移 行 す る 可 能 性 が 高 い た め ， こ の 4 項 目 を 定 期 的 に フ ォ ロ ー ア ッ プ す る な ど の 対 応 が 必 要 で あ る と 考 え ら れ る ．
謝 辞
本 研 究 の 一 部 は 日 本 学 術 振 興 会 科 学 研 究 費 補 助 金 基 盤 研 究 （ C） 26350902 に よ り 行 わ れ た ．参 考 文 献
[1] 児 玉 直 樹 ，川 瀬 康 裕 ： 認 知 機 能 デ ー タ ベ ー ス の 開 発 と そ の デ ー タ 解 析 に よ る 軽 度 認 知 障 害 と 認 知 症 の 鑑 別 ， 医 学 と 生 物 学 ， vol.153, pp.7-13, 2009 [2] 児 玉 直 樹 , 川 瀬 康 裕 ： 介 入 効 果 判 定 の た め の 認 知 機 能 デ ー タ ベ ー ス の 開 発 , 日 本 早 期 認 知 症 学 会 論 文 誌 , vol.1, pp.29-33, 2007[3] Morris JS: The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurology, Vol.43, pp.2412-2414, 1993
[4] Mohs RC: The Administration Manual for the Alzheimerʼs Disease Assessment Scale, 1994 Revised Edition.
[5] 本 間 昭 ，福 沢 一 吉 ，塚 田 義 男： Alzheimer's Disease Assessment Scale（ ADAS） 日 本 語 版 の 作 成 ． 老 年 精 神 医 学 , vol.3, pp.645-655, 1992 [6] 児 玉 直 樹 ， 川 瀬 康 裕 ， 竹 内 裕 之 ： 医 療 機 関 の 大 規 模 デ ー タ 処 理 に よ る 認 知 症 の 早 期 診 断 ，第 6 回 デ ー タ 工 学 と 情 報 マ ネ ジ メ ン ト に 関 す る フ ォ ー ラ ム ， DEIM Forum 2014 F6-3， 2014 [7] 小 森 賢 治 郎 ， 池 田 学 ， 田 邉 敬 貴 ： 地 方 の 神 経 心 理 学 ． 総 合 臨 床 ， vol.51, pp.59-66, 2002
