男性慢性閉塞性肺疾患患者の握力は全身状態を反映するか？
〜全身状態の各指標との関連および影響要因の検証〜
日髙 晴菜
1)2)，白仁田秀一
1)2)，猿渡
聡
1)2)﨑谷 亜美
1)2)，渡辺
尚
1)2) 要旨：［目的］男性の慢性閉塞性肺疾患（COPD）の握力と各指標との関連と影響要因につい て調査した。［対象・方法］外来 COPD65例を対象とした。握力との関連を調査する項目とし て，呼吸機能検査は %FVC（%forced vital capacity），FEV1.0%（forced expiratory volume in one second%），%FEV1.0（%forced expiratory volume in one second），呼吸困難感検査は mMRC（modified British Medical Research Council），栄養検査は筋量（上肢筋量，下肢筋量， 体幹筋量，全身筋量），筋力検査は MEP（Maximum Expiratory Pressure），MIP（Maximum Inspiratory Pressure），膝伸展筋力，運動耐容能検査は 6MD（6 Minute Walking Distance）， 精神検査は HADS（hospital anxiety and depression scale）の不安とうつ，生活活動範囲検査 は LSA（ Life Space Assessment Test ），認 知 機 能 検 査 は MoCA-J（ Japanese version of Montreal Cognitive Assessment）とした。解析方法は握力とその他の項目について Pearson 積率相関分析を用いて，また従属変数を握力，独立変数を %FEV1，mMRC，全身筋量， 6MD，HADS のうつ，LSA，MoCA-J としたステップワイズ法による重回帰分析にて握力の 影響因子の抽出を行った。［結果］相関分析の結果，握力は上下肢，体幹，全身筋量，MEP， MIP，膝伸展筋力，6MD，LSA，MoCA-J と相関が認められた。重回帰分析の結果は，全身 筋量と MoCA-J が握力の影響因子として抽出された。［結語］男性 COPD の握力は栄養，運 動能力，生活活動範囲，認知機能と中等度以上の関連が認められ，全身筋量と MoCA-J が影 響していることが示唆された。Ⅰ．はじめに
握力は，日常診療において簡便に実施できる 測定指標で，上肢筋力の総体値の指標として用 いられている。また，握力は，上肢筋力以外の 筋力や運動耐容能，または身体活動量との関連 性 が，一 般 高 齢 者 や 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 （COPD：chronic obstructive pulmonary disea-se）などを対象とした先行研究で報告されてい原 著
1）長生堂渡辺医院 リハビリテーション科 TEL：0955-72-2770 FAX：0955-73-5697 E-mail：[email protected] 2）NPO 法人 はがくれ呼吸ケアネット TEL：080-2794-3580 FAX：0944-88-8121 E-mail：[email protected]る1~3)。そのため，欧州，およびアジアのサル コペニア診断基準では，筋力の指標として握力 が採用されている4)。また，握力は COPD に おいても呼吸リハビリテーションの運動療法マ ニュアル必須項目として，運動能力の評価に用 いられている。さらに COPD の握力は栄養評 価と関連を示していることが報告されてお り5)，栄養評価としても望ましい評価項目とし て推奨されている。その他に，握力は一般高齢 者を対象とした認知機能に関連する指標である とされ，握力は COPD の増悪の関連因子であ るとの報告もされている6,7)。 このように握力は，COPD をはじめとして， 栄養状態や全身の筋力または運動耐容能，身体 活動量に関連する指標として，また，他にも認 知機能や精神面など様々な評価項目と関連し， 全身状態を反映する検査であると考えられてい る。 しかし，これらの報告は日本人と人種の異な るものを対象としており，日本人 COPD にお ける握力の有用性についての検討は不十分であ ると考えられる。そこで本研究は，本邦におけ る COPD の握力と呼吸機能，呼吸困難感，栄 養状態，筋力，運動耐容能，精神機能，生活活 動範囲，認知機能との関連を明らかにし，加え て影響要因について検証することを目的とし た。
Ⅱ．対象と方法
1．研究デザインと研究セッティング 研究デザインは，診療記録からの後方視的横 断研究とし，研究セッティングは，呼吸器疾患 専門外来を有するクリニックのリハビリテー ション室とした。調査期間は，2016年 4 月〜 2016年11月までの 7 ヶ月とした。 2．対象 対象は，外来通院をしている病状安定期の男 性 COPD65例 （ 年 齢：76.0 ± 8.2 歳，%FEV 1.0：59.7 ± 22.9％，BMI：22.5 ± 3.8kg/m2 ） とした（表 1 ）。包含基準は，男性で60歳以上 とし，除外基準は，COPD 以外の呼吸器疾患 を有する者，重篤な内科的合併症を有する者， 肢体機能障害を有する者，認知症を有する者， 測定項目に欠損のある者とした。 3．方法 測定指標として，主要測定指標は握力とし， 説明測定指標として，呼吸機能検査は %FVC （ %forced vital capacity ），FEV1.0%（ forced expiratory volume in one second%），%FEV1.0 （%forced expiratory volume in one second），呼 吸 困 難 感 検 査 は mMRC（ modified British Medical Research Council），栄養検査は筋量 （上肢筋量，下肢筋量，体幹筋量，全身筋量），
筋力検査は MEP（Maximum Expiratory Pre-ssure ），MIP（ Maximum Inspiratory Pressu-re），膝伸展筋力，運動耐容能検査は6MD（6 Minute Walking Distance），精神検査は HADS （hospital anxiety and depression scale）不安と うつ，生活活動範囲検査は LSA（Life Space Assessment Test），認知機能検査は MoCA-J （Japanese version of Montreal Cognitive
Asse-表 1 対象の身体特性（n ＝65) 年齢（歳) 76.0±8.2 BMI（kg/m2 ) 22.5±3.8 FVC（ml) 2358.6±621.3 %FVC（％) 73.0±15.8 FEV1（ml) 1496.3±577.3 %FEV1.0（％) 59.7±22.9 FEV1.0%（％) 62.8±16.5 CAT（点) 14.9±8.3 GOLD 病期分類（人) Ⅰ：15 Ⅱ：27Ⅲ：18 Ⅳ：5 HOT 処方率（％) 16.9 平均±標準偏差
FVC：forced vital capacity
FEV1.0：forced expiratory volume in one second CAT：COPD assessment test
ssment）とした。 握力の測定は，デジタル式握力計（竹井機器 工業製）を使用した。測定肢位は立位で，左右 の上肢を体側に垂らした状態で最大握力を 2 回 ずつ測定し，その最大値を測定値とした。 呼吸機能検査と MEP または MIP の測定は MINATO 医科学株式会社製の原子式診断用ス パイロメーターオートスパイロ AS507を用い て，MEP，MIP ま た は %FVC，%FEV1 を 測 定した。それぞれ 2 回以上測定し，最大値を測 定値とした。 栄養検査である体組成の測定は，Innerscan dual RD-800（タニタ社）を使用し，生体電気 インピーダンス法にて測定した。装飾品や時 計，財布などを外し，裸足で行った。続いて， 測定台の上で立位となり，両足を電極上に置 き，両手でグリップの電極を把持した状態で， 測定終了まで静止立位を保持し，上肢，下肢， 体幹部および全身筋量，脂肪量の測定を行っ た。 膝伸展筋力はハンドヘルドダイナモメーター （mTas，アニマ社）を用いた。端座位で下腿遠 位部の前面にセンサーパッドを当て，下腿の後 方に位置するプラットホームの支柱と固定用ベ ルトを膝関節が90度屈曲位となるように長さを 調節し連結した。測定では等尺性膝伸展運動を 最大努力にて行わせた。左右交互に 2 回測定 し，最大値を測定値とした。 6MD の測定は，呼吸リハビリテーションマ ニュアル―運動療法―第 2 版に記載されている 方法に従って実施した。対象者には，時間内に できるだけ長く歩行するように指示をした5)。 LSA の測定は日本理学療法士協会が厚生労 働省から平成17年度〜19年度に「老人保健事業 推進等補助金事業」の交付を受け開発したアセ スメントセットのうちの 1 つである。合計点数 は120点で，点数が高いほど生活範囲が広く外 出頻度が多いことを表している。個室面談方式 で測定した8)。その他，アンケートも同様に個 室にて行った。 MoCA-J と は，軽 度 認 知 機 能 低 下 の ス ク リーニングツールであり，多領域の認知機能 （注意機能，集中力，実行機能，記憶，言語， 視空間認知，概念的思考，計算，見当識）につ いて評価する検査である。合計得点が30点満点 であり，26点未満が MCI とされている9)。 4．統計学的分析方法 握力と説明測定指標の相関は，Pearson 積率 相関分析を用いて行った。また握力の影響要因 の 分 析 は，従 属 変 数 を 握 力，独 立 変 数 を %FEV1，mMRC，全 身 筋 量，6 MD，HADS （うつ），LSA，MoCA-J としたステップワイ ズ法による重回帰分析で分析した。有意水準は 5 ％ と し，統 計 解 析 ソ フ ト は IBM 社 製 SPSSver21.0を用いた。 5．倫理的配慮 倫理的配慮はヘルシンキ宣言に則り，対象患 者に不利益とならないよう使用データを匿名化 保管し，個人情報保護に努めるとともに，情報 の漏洩防止を徹底した。また，本研究の実施に あたり各患者に説明するとともに，評価結果の 使用について口頭にて同意を得た。
Ⅲ．結 果
主要測定項目と説明測定指標の測定値は，表 2 に示す通りであった。 握 力 と 説 明 測 定 指 標 の 相 関 の 結 果 は， mMRC（r ＝−0.26），上肢筋量（r ＝0.66）， 下肢筋量（r ＝0.50），体幹筋量（r ＝0.62）， 全身筋量（r ＝0.62），MEP（r ＝0.46），MIP （r ＝0.41），膝伸展筋力（r ＝0.47），6MD（r ＝0.51），HADS（不安）（r ＝−0.27），HADS （うつ）（r ＝−0.25），LSA（r ＝0.44），MoCA-J（r ＝0.50）に有意な相関が認められた（表 3 ）。 握力の影響要因の分析は，従属変数を握力，独立変数を %FEV1.0，mMRC，全身筋肉量， 6MD，HADS（うつ），LSA，MoCA-J とした ステップワイズ法による重回帰分析を実施した 結 果，握 力 ＝ − 3.922 ＋ 0.526 × 全 身 筋 量 ＋ 0.514× MoCA-J の有意な回帰式が得られ， （R2 ＝0.451），全身筋量（b＝0.502）・MoCA-J（b＝0.279）が影響要因として抽出された （表 4 ）。 表 2 測定指標の測定値 握力（kg) 30.2±7.2 %FVC（%) 73.0±15.8 %FEV1.0（%) 59.7±22.9 mMRC（scale) 1.6±0.9 上肢筋量（kg) 4.1±0.8 下肢筋量（kg) 13.9±3.8 体幹筋量（kg) 24.0±3.0 全身筋量（kg) 42.6±6.9 MEP（cmH2O) 79.6±36.0 MIP（cmH2O) 46.8±22.9 膝伸展筋力（kgf) 35.9±14.1 6MD（m) 369.2±127.1 HADS 不安（点) 4.6±3.5 HADS 抑うつ（点) 5.9±3.5 LSA（点) 97.1±20.6 MoCA-J（点) 22.9±3.9 平均±標準偏差
FVC：forced vital capacity
FEV1.0：forced expiratory volume in one second mMRC：modified British Medical Research Council MEP：Maximum Expiratory Pressure
MIP：Maximum Inspiratory Pressure 6MD：six-minute walk distance
HADS：hospital anxiety and depression scale LSA：Life-Space Assessment
MoCA-J：Japanese version of Montreal Cognitive Assessment 表 3 握力と説明測定指標の相関 相関係数 p 値 %FVC（%) -0.11 0.36 %FEV1.0（%) -0.20 0.11 mMRC（scale) -0.26 p ＜0.05 上肢筋量（kg) 0.66 p ＜0.01 下肢筋量（kg) 0.50 p ＜0.01 体幹筋量（kg) 0.62 p ＜0.01 全身筋量（kg) 0.62 p ＜0.01 MEP（cmH2O) 0.46 p ＜0.01 MIP（cmH2O) 0.41 p ＜0.01 膝伸展筋力（kgf) 0.47 p ＜0.01 6MD（m) 0.51 p ＜0.01 HADS 不安（点) -0.27 p ＜0.05 HADS うつ（点) -0.25 0.05 LSA（点) 0.44 p ＜0.01 MoCA-J（点) 0.50 p ＜0.01 FVC：forced vital capacity
FEV1.0：forced expiratory volume in one second mMRC：modified British Medical Research Council MEP：Maximum Expiratory Pressure
MIP：Maximum Inspiratory Pressure 6MD：six-minute walk distance
HADS：hospital anxiety and depression scale LSA：Life-Space Assessment
MoCA-J：Japanese version of Montreal Cognitive Assessment
表 4 握力における影響要因（ステップワイズ法による重回帰分析）
MoCA-J：Japanese version of Montreal Cognitive Assessment
b 標準化 b p 値 偏相関係数 VIF (定数) −3.922
全身筋量 0.526 0.502 p ＜0.01 0.521 1.229 MoCA-J 0.514 0.299 p ＜0.01 0.322 1.229
Ⅳ．考 察
握力は簡便に測定可能な測定指標として広く 用いられ，一般高齢者を対象に栄養状態や運動 能力，さらには認知能力などの様々な項目と関 連することが認められている。しかし，日本人 COPD における握力の有用性についての検討 は不十分であることから，本邦の COPD にお ける握力と呼吸機能，呼吸困難感，栄養状態， 筋力，運動耐容能，精神機能，生活活動範囲， 認知機能との関連を検証し，その影響要因につ いて今回検証した。 相関分析の結果，握力は上下肢，体幹，全身 の 各 筋 量，MEP，MIP，膝 伸 展 筋 力，6MD， LSA，MoCA-J において中程度以上の相関で あった。また，重回帰分析の結果，全身筋量と MoCA-J が握力の影響因子として抽出された。 一方で握力は呼吸機能，呼吸困難感，HADS の不安・うつとは相関係数が0.3未満の弱い相 関であった。 握力と全身筋量また各筋量に関連性がみら れ，影響要因にも全身筋量が抽出された。筋量 測定はサルコペニアの診断基準からも栄養状態 を反映する指標である4)。また，握力も同様に 栄養状態を測定する評価として用いられ5)， COPD の握力と全身筋量は栄養状態に関連す る検査であることから，中程度以上の相関が認 められたと考えられる。また，握力と膝伸展筋 力ならびに呼吸筋力との関連性も認められた。 奥住らは握力が総合的な筋力と関連しているこ とを報告している10)。また，上述しているよ うに握力は栄養指標となることから，握力は全 身の筋力と関連することが考えられる。先行研 究において宮崎ら7)は本研究と同様に COPD の握力と膝伸展筋力に中程度以上の相関があっ たと報告している。また，呼吸筋力において， 上肢の筋力の他に体幹や頸部の筋群も含まれて おり，握力は上肢筋力以外にも体幹・頸部筋力 と関連することが考えられた。本研究を通じ て，COPD の握力は上肢筋力の指標にとどま らず，全身筋力の指標となることが示唆され， 加えて，栄養状態の指標となることも示唆され た。 一方，6MD や LSA も握力と中程度以上の相 関が認められた。握力は栄養の側面から全身の 筋力と関連し，特に膝伸展筋力は歩行様式の運 動耐容能の重要な因子であることからも，握力 と 6MD に関連が認められたと考えられる。そ のため，先行研究においても，握力の低下は歩 行速度の低下や連続歩行距離の低下と関連して いることや11)，6MD と関連している報告もさ れている12)。また，握力は全身筋力や運動耐 容能または歩行能力と関連するため，握力は生 活活動範囲とも関連することが考えられる。 本研究において，全身筋量と同様に認知能力 検査である MoCA-J が影響因子として抽出さ れ，COPD の握力は認知能力と関連があるこ とが認められた。握力と認知能力の関連につい て，手掌での把持動作や手指での巧緻動作にお ける運動課題は，中枢神経系や脳白質の働きと 関連することが認められている13)。また先行 研究においても，握力の低下が認知機能の低下 を促進させる報告14)や，Schure ら15)による COPD を対象とした報告においても，認知機 能低下群は握力が低下していることを認めてい るなど，握力と認知能力との関連の報告は多 く，本研究においても COPD の握力と認知能 力に先行研究と同様，関連性のあることが示唆 された。 他方の考察として，認知症疾患診療ガイドラ イン2017では，認知症発生要因の一つに，低た んぱくなどの低栄養状態が，軽度認知障害や認 知症のリスクを高めることをエビデンスレベル 2C として認定している16)。筋量を合成するた んぱく質は脳の老化防止や脳内神経回路を形成 する役割を果たしていることから16)，握力の 低下は全身筋量の低下またはたんぱく質の低下と関連し，認知能力を低下させる要因になると 考えられている。本研究において，握力の影響 因子として全身筋量に関連が認められたことか ら，これらの先行研究の理論が，握力の影響因 子として MoCA-J が抽出されたものと考える ことができる。 その他に，握力は全身の筋力や運動耐容能ま たは生活範囲と関連したことも認知能力に影響 を与えていると考えられた。筋力や運動耐容能 は神経ニューロンおよびグリア細胞の機能的変 化を及ぼすことや脳への酸素化能力を高め，脳 中枢または前頭葉に関連する実行機能に栄養効 果をもたらし，脳神経栄養因子の刺激，海馬の 容積の増加，脳血流量の増大，空間記憶の強 化，脳組織損失の減少などの変化により，認知 能 力 に 関 連 し て い る こ と が 実 証 さ れ て い る17~19)。さらに，COPD の呼吸筋力の向上が 血液の酸素化に影響し，低酸素血症を改善させ ることにより脳の酸素化の改善が予測され，認 知能力の向上に関与している可能性も示唆され ている20)。このように認知能力に関連するこ れらの項目と握力の関連が認められていること も，握力が認知能力に関連しやすい要因になっ ていると考えられた。 握力と呼吸困難感検査である mMRC に相関 が認められなかった理由として，COPD の主 な呼吸困難感の原因は，動的肺過膨張であ る5)。先 行 研 究 に お い て，動 的 肺 過 膨 張 は %FEV1.0と関連が認められたと報告してい る21)。本研究では，握力と動的肺過膨張に関 連する %FEV1.0と相関が認められなかったた め，握力と呼吸困難感の関連が低かったと考え られる。また，握力と %FEV1.0の関連におい て先行研究の報告では関連していることも散文 されている22)が，筋力と %FEV1.0が関連す る機序において理解できていない。また，先行 研究による本邦の COPD の握力においても， 我々の結果と同様に握力と %FEV1.0の関連は 認められなかったと報告している7)。加えて， 近年，%FEV1.0については COPD の重症度に 反映することはなく，独立した因子であるとの 見解がグローバルスタンダードであり，本邦に おける COPD の握力が %FEV1.0と関連が低 くなることも容易に推測できる。 握力と HADS の相関については，COPD の うつも呼吸困難感や QOL と関連していると報 告されている23)。そのため，呼吸困難感と関 連が低かった握力と HADS の不安・うつも関 連性が低かったと考えられる。さらに，不安や うつの原因は多因子であり，行動的，社会的， 生物学的要因が含まれると考えられている。 COPD を対象とした大規模コホート研究にお いても，うつの決定因子として，疲労の増加， QOL 検査である SGRQ スコアの高さ，若年 層，女性，心血管疾患の既往歴，現在の喫煙状 況が有意に関連していたと報告されている24) ことからも握力との相関が低かったと考察でき る。 本研究を通じて，COPD の握力は，栄養状 態，筋力，運動耐容能，精神機能，生活活動範 囲，認知機能と関連があることが示唆され，特 に全身筋量と認知機能（MoCA-J）が影響因子 となることが示唆された。改めて，握力は簡便 な検査であるにも関わらず，全身状態を反映す る検査であることが分かった。
Ⅴ．引用文献
1）Lauretani F, Russo CR, Bandinelli S,et al. : Age-associated changes in skeletal mus-cles and their effect on mobility : an operational diagnosis of sarcopenia. J Appl Physiol, 2003, 95 : 1851-1860.
2）Dourado VZ, Antunes LC, Tanni SE, et al. : Relationship of upper-limb and thoracic muscle strength to 6-min walk distance in COPD patients. Chest, 2006, 129 : 551-557.
3 ）P Hassmén, N KoivulaMood. : physical working capacity and cognitive perfor-mance in the elderly as related to physical activity. Aging Clin Exp Res, 1997, 9(2) : 136-142.
4 ）Alfonso JC, Jean PB, Jurgen MB, et al. : Sarcopenia : European consensus on definition and diagnosis. Age and Ageing, 2010, 39 : 412-423. 5）日本呼吸ケア・リハビリテーション学会呼 吸リハビリテーション委員会ワーキンググ ループ，日本呼吸器学会呼吸管理学術部 会，日本リハビリテーション医学会呼吸リ ハビリテーションガイドライン策定委員 会・他：呼吸リハビリテーションマニュア ル―運動療法―第 2 版．照林社出版，東 京，2012．
6）SA Clouston, P Brewster, D Richards, et al. : The dynamic relationship between physical function and cognition in longitudinal aging cohorts. Epidemiol Rev, 2013, 35(1) : 33-50. 7）宮崎慎二郎，北山奈緒美，林野収成・他： 男性 COPD 患者における握力と各指標お よび増悪入院との関連．日本呼吸ケア・リ ハビリテーション学会誌，2020，29(1)： 125-130． 8）公益社団法人日本理学療法士協会-日本理 学療法士学会：E-SAS. http://jspt.japanpt. or.jp/esas/index.html. 9 ）鈴 木 宏 幸，藤 原 佳 典：日 本 語 版 MoCA （MoCA-J）教示マニュアル，Instruction manual of Japanese version of Montreal Cognitive Assessment ( MoCA-J ). https: //www.mocatest.org/pdf_files/instruction s/MoCA-Instructions-Japanese_2010.pdf. 10）奥住秀之，古名丈人，西澤 哲・他：静的 平衡機能と筋力との関連―高齢者を対象と し た 検 討．Equilibrium Res，2000，59： 574-578．
11）Lauretani F, Russo CR, Bandinelli S,et al. : Age-associated changes in skeletal muscles and their effect on mobility : an operational diagnosis of sarcopenia. J Appl Physiol, 2003, 95 : 1851-1860.
12）Dourado VZ, Antunes LC, Tanni SE, et al. : Relationship of upper-limb and thoracic muscle strength to 6-min walk distance in COPD patients. Chest, 2006, 129 : 551-557. 13）CM Günther, A Bürger, M Rickert, et al. : Grip strength in healthy caucasian adults : reference values. J Hand Surg, 2008, 33 (4) : 558-565.
14）Alfaro-Acha, SA Snih, MA Raji, et al. : Handgrip strength and cognitive decline in older Mexican Americans. J Gerontol Ser A Biol Med Sci, 2006, 61(8) : 859-865. 15）MB Schure, S Borson, HQ Nguyen, et al. :
Associations of cognition with physical functioning and health-related quality of life among COPD patients. Respiratory Medicine, 2016, 114 : 46-52. 16）認知症疾患診療ガイドライン作成委員会： 認知症疾患診療ガイドライン2017．監修 日本神経学会，編集 認知症疾患診療ガイ ドライン委員会，株式会社医学書院，東 京，2017．
17）Phillips C, Baktir MA, Srivatsan M, et al. : Neuroprotective effects of physical activity on the brain : a closer look at trophic factor signaling. Front Cell Neurosci, 2014, 8 : 170.
18）Etnier J, Johnston R, Dagenbach D, et al. : The relationships among pulmonary func-tion, aerobic fitness, and cognitive function-ing in older COPD patients. Chest, 1996,
116 : 953-960.
19）Erickson KI, Prakash RS, Voss MW, et al. : Aerobic fitness is associated with hippo-campal volume in elderly humans. Hippo-campus, 2009, 19 : 1030-1039.
20 ）Neves L, Chiappa A, Da Silva V, et al. : Comparative effects of inspiratory muscle training and resistance training on respiratory and skeletal muscle strength in COPD : responses of the a pulmonary rehabilitation program. Eur Respir J, 2014, 44 : 598.
21）野添匡史，間瀬教史，村上茂史・他：慢性 閉塞性肺疾患における動的肺過膨張の程度 と呼吸機能・換気様式との関係．理学療法 学，2011，38：74-83．
22）ZY Wu, YX Han, ME Niu, et al. : Handgrip strength is associated with dyspnoea and functional exercise capacity in male patients with stable COPD. Int J Tuberc Lung Dis, 2019, 23(4) : 428-432. 23）原 千陽，佐 藤 英 夫，村 松 周 子・他： COPD におけるうつ病性障害合併とうつ 治療による呼吸困難の改善．日本呼吸ケ ア・リハビリテーション学会誌，2016，26 (2)：291-296．
24）Nicola AH, Hana M, Nicholas WL, et al. : E Determinants of depression in the ECLIPSE chronic obstructive pulmonary disease cohort. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183(5) : 604-611.
