この記事はクリエイティブ・コモンズ［表示 - 非営利 - 継承 4.0 国際］ライセンスの下に提供されています。 https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.ja © 2021 日本小児外科学会 I は じ め に 出生時体重 1,500 g 未満の極低出生体重児（very low birth weight：VLBW）の出生数は増加傾向である．また 新生児・周産期医療の進歩により，その救命率は著しく 改善している1)2)．これらより生存している VLBW の絶 対数は増加し，その長期予後が問題とされるようになっ てきた3)．精神発達遅滞（mental retardation：MR）の発 生頻度は，成熟児を多く含む新生児外科疾患症例では 21％，VLBW の新生児外科疾患症例では 30％，また非外 科症例の超低出生体重児では 15％と報告されている1)4)-6)． このように，VLBW における新生児期の手術は長期神 経学的予後に関わる重要な因子であり，MR なく就学年 齢になり，健常児と同等に生活している群においてもそ の影響が予想される．そこで新生児期の手術が VLBW の長期神経学的予後に及ぼす影響について，自験例を用 いて検討した． 1 獨協医科大学第一外科 2 群馬県立小児医療センター外科 3 東京大学小児外科 4 群馬県立小児医療センター新生児科 責任著者：西 明 〒377-8577 群馬県渋川市北橘町下箱田 779 番地 群馬県立小児医療センター外科
新生児期の手術が極低出生体重児の長期神経学的予後に
及ぼす影響
山口 岳史
1,2，西 明
2，鈴木 完
2,3，谷 有希子
1,2，
丸山 憲一
4，土岡 丘
1，小嶋 一幸
1 要 旨 【目的】極低出生体重児（VLBW）の出生数は増加傾向であり，またその救命率は改善傾向で ある．近年はその長期予後が問題とされるようになってきている．長期神経学的予後に関わる因 子として，今回我々は新生児期の手術に注目し，自験例を用いて検討した． 【方法】2005 年 1 月から 2008 年 12 月までに出生し群馬県立小児医療センターで治療された VLBWで，6 歳時に知能検査を施行している 89 例を対象とした．新生児期の手術の有無で 2 群 に分け，6 歳時の知能指数（IQ）を長期神経学的予後として後方視的に分析した． 【結果】対象となった症例のうち，手術群は 15 例，非手術群は 74 例であった．手術群，非手術 群の 6 歳時の IQ の平均はそれぞれ 72.7，88.8 であり，非手術群の方が有意に高かった（p＝0.0024）． 更に手術術式が長期神経学的予後に影響する因子であるかどうかを調べるため，手術群 15 例 を動脈管開存症（PDA）手術群 6 例と腹部手術群 9 例に分けて検討した．6 歳時 IQ の平均は 80.2，67.7 であり，両群の差は統計学的には有意でなかった（p＝0.31）． 【結論】VLBW に対する新生児期の手術が長期神経学的予後に影響を及ぼす可能性が示唆され た．腹部手術群と PDA 手術群の比較にでは統計学的有意差はなかった．手術群の IQ の平均は境 界領域であり，長期のフォローアップ，心理社会的介入，社会適合へのサポートなどが今後益々 重要となる． 索引用語：極低出生体重児，長期神経学的予後，知能指数，新生児期手術II 対象と方法 2005年 1 月から 2008 年 12 月までに出生し群馬県立 小児医療センター新生児集中治療室（neonatal intensive care unit：NICU）で治療された VLBW 185 例のうち，6 歳時までフォローアップされ，知能検査を施行している 89例を対象とした（図 1）．歩行不能の脳性麻痺症例は 除外した．全 185 例のうち，死亡例は 21 例，通院のド ロップアウトは 61 例，歩行不能の脳性麻痺，知能検査 実施不能例は 14 例であった．脳性麻痺，知能検査実施 不能例は手術群で 3 例 16.7％，非手術群で 11 例 13.3％ であった．分析対象となった 89 症例のうち，手術群は 15例，非手術群は 74 例であった．手術群の疾患の内訳 は壊死性腸炎 2 例，小腸穿孔 6 例，腹壁破裂および結腸 閉鎖 1 例，動脈管開存症（patent ductus arteriosus：PDA） 6例であった． 十分経験のある臨床心理士により，6 歳時に WISC-III あるいは田中ビネー式の知能検査を施行した．WISC-III と田中ビネー式の内訳はそれぞれ，手術群で 11 例と 4 例，非手術群で 66 例と 8 例であった（p＝0.11）．6 歳時 の知能指数（intelligence quotient：IQ）を長期神経学的 予後とし，新生児期の手術の有無で手術群と非手術群の 2群に分け，診療録より後方視的に比較分析した． 統計処理には統計ソフト R（Ver. 3.3.2）を用いた．在 胎週数，出生体重，性別，Apgar score，初回入院日数， 6歳時 IQ のそれぞれに，Fisher’s Exact Test，あるいは Wilcoxon rank sum testを行った．また手術群と非手術 群で有意差のあった因子より，ステップワイズ法を用 い，また VIF（variance inflation factor）も考慮し説明変 数を選択し，6 歳時 IQ を目的変数とした重回帰分析を 行った．P＜0.05 で統計学的有意とした． 今回の検討を行い公表するにあたって，当院倫理委員 会の承認を得た（承認番号 GCMC2018-109）． III 結 果 手術群，非手術群の 6 歳時の IQ の平均はそれぞれ 72.7，88.8 であり，非手術群の方が有意に高かった（p ＝0.0024）．患者背景として，在胎週数と性別は同等で あったのに対し，出生時体重の中央値は 730 g と 960 g と有意差がみられ，また Apgar score 1 分値，5 分値， 初回入院日数にも有意差があった（表 1）．患者背景に 有意な項目が多かったため 6 歳時 IQ を目的変数とした 重回帰分析を行った（表 2）．ステップワイズ法により 選択した説明変数のなかで，統計学的には Apgar score 5 分値と初回入院日数が 6 歳時 IQ に影響を与える有意な 因子であった． 更に手術術式が長期神経学的予後に影響する因子で あるかどうかを調べるため，手術群 15 例を腹部手術群 9例（壊死性腸炎 2 例，小腸穿孔 6 例，腹壁破裂および 図 1 検討対象群の内訳 対象期間に NICU で管理された VLBW は 185 例であっ た．死亡が 21 例，予後追跡不能や知能検査不能による除 外例が 75 例．知能検査が可能であったのは 89 例で，こ れを分析した．手術群が 15 例，非手術群が 74 例であった． 表 1 手術群，非手術群の比較 手術群 15 例 非手術群 74 例 p value 在胎週数 27.3（23∼32） 28.7（23∼36） 0.22 出生時体重（g） 730（486∼1,312） 960（498∼1,498） ＜0.01 性別 0.78 男児 8 36 女児 7 38 Apgar score 1分値 4（1∼9） 5.6（1∼9） 0.045 Apgar score 5分値 6（1∼10） 7.6（2∼10） ＜0.01 初回入院日数 154（95∼234） 82（39∼360） ＜0.01 6歳時 IQ 72.7（54∼103） 88.8（40∼131） ＜0.01 平均（範囲）もしくは症例数で示した．
結腸閉鎖 1 例）と PDA 手術群（6 例）とに分けて検討 した（表 3）．腹部手術症例と PDA 手術症例の重複はな かった．腹部手術群，PDA 手術群間で 6 歳時 IQ に有意 差は認められなかった（p＝0.31）． IV 考 察 近年 VLBW の生存者が増加し，その長期予後が問題 となっている．VLBW において，新生児期手術により MRの割合が増加すると複数の報告が示しているが，本 研究の 6 歳時の IQ の比較結果からは，一見健常児と同 等に生活している知能検査実施可能な群においても，そ の影響が残っていることがうかがわれる1)4)-7)．6 歳時の IQは手術群で低かったが，重回帰分析では手術の有無 で差が出なかった．長期神経学的予後はそれよりも入院 期間や Apgar score 5 分値と関係していた．手術例では 出生時の状態が悪く，また入院期間も長い傾向があり， これらは臨床的には関連した因子である．窪田ら1)5)は， 低出生体重児の新生児期手術症例の MR の発生頻度は 疾患や手術の種類に関わらず，初回入院期間に相関し増 加すると報告している．本研究の重回帰分析でも初回入 院期間が最も 6 歳時 IQ と相関しており，これを支持す る結果となった． 早産児における手術の影響について，Hunt ら8)は手 術を受けた早産児は手術の種類に関わらず神経学的な障 害を抱える率が高く，それは少なくとも小児期中頃まで 継続すると報告している．壊死性腸炎などの全身状態が 著しく悪化するような疾患や，脳神経への直接的な影響 も懸念される水頭症手術なども含め，手術の種類によっ て長期予後に対する影響は変わらないということであ る．他方では手術の種類，特に腹部手術と PDA 手術の 影響に関しては様々な意見があり，PDA 群の神経学的 予後が悪いとする報告も良いとする報告もある9)10)．本 研究では腹部手術群と PDA 手術群間の 6 歳時 IQ に統 計学的有意差は認められなかった． 栄養と神経学的予後に関してはいくつかの報告がなさ れている．生後早期からの母乳投与が神経学的予後を改 善し，授乳開始時間の遅延がそれを悪化させる，あるい は日齢 28 のときの摂取エネルギーと出生予定日の体重 が予後に相関する，2 歳までの体重の catch-up が予後に 相関する，などである11)-13)．一方で経腸栄養進行の指標 は長期神経学的予後に影響しないとする報告もあり，経 腸栄養の導入時期や進行具合が影響するか否かも意見が 分かれている14)．術後の栄養学的な問題についても腹部 手術群では経腸栄養確立が遅れ，生後早期の栄養状態の 悪さが長期予後に影響を及ぼす，あるいは及ぼさない， と様々である．経腸栄養ができない原因となっているそ の未熟性，全身状態の悪さが真の問題点であろうと思わ れる． 全身麻酔に関して，動物実験では，一般的な吸入麻酔 薬や静脈麻酔薬を用いた全身麻酔が脳のアポトーシスを 引き起こし神経発達に影響を及ぼすと言われている15)-17)． 一方，ヒトでは，乳児期までの全身麻酔は神経学的予後 に関連しないとも報告されている18)．また一方で，新生 表 2 6 歳時 IQ を目的変数とした重回帰分析 標準偏 回帰係数 t value p value 出生時体重 −0.12 −0.91 0.36 Apgar score 5分値 0.29 2.5 0.01 初回入院日数 −0.42 −3.1 ＜0.01 手術有無 −0.1 −1.1 0.28 表 3 腹部手術群，PDA 手術群の比較 腹部手術群 9 例 PDA手術群 6 例 p value 在胎週数 27.5（25∼33） 26.8（23∼32） 0.26 出生時体重（g） 763（520∼1,312） 663（486∼886） 0.39 性別 0.61 男児 4 4 女児 5 2 Apgar score 1分値 4.1（1∼9） 3.8（1∼8） 0.95 Apgar score 5分値 6.6（3∼10） 5.2（1∼8） 0.37 初回入院日数 172（103∼234） 145（95∼157） 0.14 6歳時 IQ 67.7（54∼103） 80.2（68∼100） 0.31 平均（範囲）もしくは症例数で示した．
児期の手術回数は言語性 IQ と相関するという報告もあ り，全身麻酔の長期予後に及ぼす影響も一定の見解は得 られていない19)．新生児期の全身麻酔は一部脳機能に影 響する可能性があり，可能な限りその回数や時間を最小 限に留めるべきという意見が有力のように思われる． 以上のように，手術の種類，栄養，全身麻酔のそれぞ れは単独で決定的な神経学的予後因子となっておらず， 手術の何が長期神経学的予後に影響するのかは不明瞭で ある．VLBW では出生後早期に PDA が問題となること が多く，インドメタシン/イブプロフェン投与か手術か を要することになる．両者においての神経学的予後を比 較して同等であったとする報告もあり，またインドメタ シン投与と新生児消化管穿孔の関連も指摘されている20)． PDAを始めとする出生時の未熟性や，仮死や全身状態 の悪さが，その後の治療に関わらず長期神経学的予後に 大きく影響しているとするならば，我々は未だこれに対 して有効な手を打てていないのだと考えさせられる． 手術群の IQ の平均 72.7 は境界領域であり，長期の フォローアップ，心理社会的介入，社会適合へのサポー トなどが今後益々重要となる．児が新生児期に手術を経 験すると 17％の母親が心的外傷後ストレス障害になる， あるいは母親の学歴や家庭の年収が就学時の IQ に関連 するなど，母親や周囲環境の影響も指摘されている21)-23)． 母親への支援，家庭への介入も予後改善に有効な可能性 もあると考えられる． 本研究は単施設後方視的研究であることと共に，追跡 不能症例や除外症例が多いため，185 例中 89 例と対象 群の約半数の検討に留まっている．この傾向は同様の既 報告にも共通しており，統計的に異なる結果を示す誘因 の一つになっていると思われる．今後，これらの問題解 決には大規模でエビデンスレベルの高い報告が望まれる． 申告すべき利益相反状態はない． （本論文の要旨は，第 52 回日本小児外科学会学術集会（2015 年 5 月，神戸）および第 117 回日本外科学会定期学術集会（2017 年 4 月，横浜）にて報告した．） 文 献 １）窪田昭男：極低出生体重児の外科治療 小児外科 の立場から．日外会誌，115: 212-216, 2014. ２）板橋家頭夫：超低出生体重児の短期予後に関する 年次推移．周産期医，37: 417-419, 2007. ３）藤村正哲，北島博之，住田 裕，他：予後に視点 をおいた超低出生体重児のケア．日未熟児新生児会 誌，15: 1-14, 2003. ４）金澤忠博，清水 聡，糸魚川直祐，他：超低出生 体重児の精神運動発達．周産期医，29: 1017-1023, 1999.
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Long-Term Prognosis of VLBW:
Comparison Between Surgical and Nonsurgical Disease Groups
Takeshi Yamaguchi1,2, Akira Nishi2, Kan Suzuki2,3, Yukiko Tani1,2,
Kenichi Maruyama4, Takashi Tsuchioka1, and Kazuyuki Kojima1
1 First Department of Surgery, Dokkyo Medical University 2 Division of Surgery, Gunma Children’s Medical Center
3 Department of Pediatric Surgery, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo 4 Department of Neonatology, Gunma Children’s Medical Center
Purpose: To compare the neurodevelopmental outcomes
at 6 years of age of very low birth weight (VLBW) children who underwent surgical procedures during the neonatal period with those who did not and to evaluate the long-term prognosis across the period from 2005 to 2008.
Methods: Fifteen VLBW children who had undergone
neonatal surgery (surgical group) were enrolled in this study and compared with 74 who did not (nonsurgical group).
Results: The average intelligence quotient at 6 years of
age was lower in the surgical group (72.7, 54–103) than in the nonsurgical group (88.8, 40–131) (p = 0.0024). We further divided the surgical group into the patent ductus arteriosus surgical group and the abdominal surgical group. There was no significant difference between the two groups with respect to the intelligence quotient at 6 years of age (p = 0.31).
Conclusions: Neonatal surgical stress may worsen the
long-term neurodevelopmental prognosis of VLBW children. Key words: VLBW, long-term neurodevelopmental prognosis, intelligence quotient, neonatal surgery
Correspondence to: Akira Nishi, Division of Surgery, Gunma Children’s Medical Center, 779 Shimohakoda, Hokkitsu, Shibukawa, Gunma, 377-8577 JAPAN
