気管支喘息の発症に関する研究　第2編　喘息患者におけるサイトメガロウイルス抗原によるリンパ球幼若化反応の検討

気管支 喘 息の発症 に関す る研究

第2編

喘 息 患 者 に お け る サ イ トメガ ロ ウ イ ル ス 抗 原 に よ る

リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 の 検 討

岡山大学医学部第二 内科学教室(指 導:木 村郁郎教授)

岡

本

誠

(平成6年2月28日 受稿)

Key words: bronchial asthma, viral infection, Cytomegalovirus, IgE, CMV-LTT

緒 言 気 管 支 喘 息,特 に 成 人 喘 息 の 発 症 に 際 して は, 喘 鳴 ・呼 吸 困 難 に先 行 し て上 気 道 感 染 症 状 や 発 熱 が しば しば 認 め られ る.ま た気 道 感 染 が 気 管 支 喘 息 の 発 作 誘 発 の み な ら ず,そ の 慢 性 化,難 治 化 に 密 接 に 関 与 す る こ と も周 知 の事 実 で あ る. しか し感 染 が 喘 息、発 症 に ど の よ う に 関 与 す る の か,ま た い か な る機 序 に よ り喘 息 発 作 を 生 ず る の か な どの 点 は 必 ず し も 明 ら か で な い. 一 方 気 道 感 染 の 原 因 と して 特 に ウ イ ル ス の 関 与 が 以 前 か ら重 要 視 さ れ て お り1-5), RSウ イ ル ス,リ ノウ イ ル ス,イ ン フ ル エ ンザ ウ イ ル ス, パ ラ イン フ ル エ ン ザ ウ イ ル ス,麻 診 ウ イ ル ス, マ イ コ プ ラ ズ マ,ア デ ノ ウ イ ル ス な ど の 関 与 が 推 定 さ れ て い る.か か る観 点 か ら教 室 の 高 田6)が 喘 息 患 者 に つ いて 各 種 ウ イ ル ス 抗 体 価 を検 討 し, ス テ ロ イ ド依 存 例 で は 非 依 存 例 に 比 し有 意 に サ イ トメ ガ ロ ウ イ ル ス(以 下CMV)抗 体 価 が 高 値 で あ る こ と,ま た成 人 喘 息 の 抗 原 と し て 重 要 で あ る カ ン ジ ダ 抗 原 に 特 異 的 なIgG抗 体 価 及 び リン パ 球 幼 若 化 反 応 と,抗CMV抗 体 価 との 間 に 有 意 な 相 関 が あ る こ と を報 告 して い る.こ の こ とはCMV抗 原 とカ ン ジ ダ 抗 原 の 感 作 が 互 い に 関 連 す る 可 能 性 を示 唆 し て い る. そ こ で 今 回, CMV感 染 の 喘 息 発 症 に お け る 役 割,特 に リン パ 球 に 対 す るCMVの 影 響 を検 討 す る 目的 で,喘 息 患 者 のCMVに 対 す る リ ン パ 球 幼 若 化 反 応(CMV-induced lymphocyte transformation test: CMV-LTT)を 測 定 し, 各 病 型 や 検 査 成 績 との 関 連 に つ き検 討 し た.ま た 各 種 測 定 法 に よ るCMV抗 体 価 との 関 連 に つ い て も検 討 し,若 干 の 知 見 を得 た の で 報 告 す る. 対 象 と 方 法 1.対 象 対 象 に は 岡 山大 学 附 属 病 院 第 二 内科 に 通 院 中 の 表1に 示 す 喘 息 患 者44例 〔男 性26例,女 性18 表1  患 者背 景 743

図1  リンパ 球 培養 法

例,平 均 年 齢47歳(15-77歳)〕 を選 び,以 下 に

示 す 条 件 に 従 っ て分 類 し た.

病 型: 1項 目以 上 の 抗 原 でIgE RAST Score が 陽 性(2以 上),か つ 即 時 型 皮 膚 反 応 が 陽 性 を 示 す 症 例 をア トピ ー 型 と し,そ れ 以 外 の 症 例 を 非 ア ト ピー 型 と した. 発 症 年 齢: 40歳 未 満 発 症 の 若 年 発 症 型 と, 40 歳 以 上 発 症 の 中 高 年 発 症 型 に 分 類 し た. 重 症 度:ス テ ロ イ ド剤 をプ レ ドニ ゾ ロ ン 換 算 で5mg/日 ×1年 間 以 上 服 用 して い る もの をス テ ロ イ ド依 存 性 の 難 治 群 と し,そ れ 以 外 の もの を 非 難 治 群 と し た. な お,健 康 人 群 は ア レ ル ギ ー 性 疾 患 を有 さ な い14例 〔男 性12例,女 性2例,平 均 年 齢27歳(24 -30歳)〕 を 対 象 と した_。 2.方 法 (1)サ イ トメ ガ ロ ウ イ ル ス に 対 す る リン パ 球 幼 若 化 反 応 ヘ パ リ ン加 静 脈 血10mlを 図1の 如 く比 重 遠 沈 法 で 分 離 し,リ ン パ 球 層 を 採 取 後RPMI-1640を 加 え て 細 胞 数 を106個/mlに 調 整 した.か か る リン パ 球 浮 遊 液 を 図2の 如 く分 注 し, CMV抗 原(電 化 精 研 社, CMV-CF抗 原)の128倍, 256倍, 512 倍 希 釈 液 を そ れ ぞ れ20μlず つ 加 え た.そ の 後 炭 酸 ガ ス培 養 器(37℃, 5% CO2, 95% air)で 144時 間 培 養 し,培 養 終 了 の7時 間 前 に3H-Thymidine(4μCi/ml)50μlを 加 え, semi-auto-matic cell harvesterを 用 い て3H-Thymidine を 取 り込 ん だ 細 胞 を グ ラ ス フ ァ イ バ ー ・フ ィ ル タ ー 上 に 収 穫 し,放 射 活 性 を 液 体 シ ン チ レ ー シ 図2  健康 人 と喘 息 患者 のCMVに 対 す る リンパ球 幼 若 化 反 応 の 比較 ヨ ン カ ウ ン ター で 測 定 した.判 定 はStimulation index(SI)=(CMV-CF抗 原 を 加 え た 系 の dpm)/(CMV-CF抗 原 を加 え て い ない 系 のdpm) で 表 した. な お,対 照 と してCMVが 含 有 さ れ て お らず 他 の 成 分 はCMV抗 原 液 と同 じ構 成 のCMV-CF 正 常 抗 原 液(電 化 精 研 社)を,同 様 の 希 釈 系 列 で 添 加 培 養 し た. (2) CMV抗 体 の 測 定 血 清 中 のCMV抗 体 は 補 体 結 合 反 応(Comple ment fixation,以 下CF,陰 性4倍 未 満),蛍 光 抗 体 法(Fluorescence antibody method,以 下 FA,陰 性10倍 未 満),酵 素 抗 体 法(Enzymeim-munoassey,以 下EIA,陰 性2.0未 満)で そ れ ぞ

れ 測 定 し た.な お, FA, EIAはIgG抗 体 価

(3)血 清 総IgE値 血 清 総IgE抗 体 はRIST(Radioimmunosor bent test)法 で 測 定 した. (4)抗 原 特 異 的IgE抗 体 喘 息 の 代 表 的 抗 原 で あ る カ ン ジ ダ と ダ ニ に つ い て はRAST(Radioallergosorbent test)法 で抗 原 特 異 的IgE抗 体 を 測 定 し, RAST Score が2以 上 の も の を 陽 性 と した. (5)リ ン パ 球 幼 若 化 反 応 ダ ニ,カ ン ジ ダ の 抗 原(鳥 居 薬 品)を 用 い て, 教 室 の 既 報 の 第1編 で 述 べ た 方 法7)で 測 定 し た. (6)統 計 学 的 有 意 差 検 定 測 定 値 の 有 意 差 検 定 はStudent's t testで お こ な い, P<0.05を 有 意 差 あ り と し た. 結 果 1.喘 息 患 者 群 と健 康 人 群 のCMV-LTTの 検 討 喘 息 患 者 と健 康 人 群 の 間 でCMV-LTTを 比 較 検 討 し た と こ ろ,図2の 如 く健 康 人 のSIが 1.92に 比 し,喘 息 患 者 のSIは4.02と,有 意 に 亢 進 して い た(P<0.01). 表2  喘 息患 者 の抗CMV抗 体 価 とCMV-LTT値

CF:

Complement

fixation

antibody

titer of

CMV

FA:

Fluorescence antibody titer of CMV

EIA: Enzyme immunoassay titer of CMV

CMV-LTT:

CMV-induced lymphocyte transfor

mation test titer(Stimulation

index)

-: not measured

2. CMV抗 体 価 とCMV-LTTの 検 討 喘 息 患 者9例 のCMV抗 体 価 とCMV-LTT と の 関 係 を検 討 し た とこ ろ,表2の 如 く抗CMV 抗 体 価 が 高 値 で あ る もの ほ どCMV-LTTも 高 値 の 傾 向 が み ら れ た.そ の う ちCMV-CF抗 体 価 とCMV-LTTの 間 に は 図3の 如 くr= 0.35(P<0.05)の 正 の 相 関 関 係 が 認 め られ た. な お,他 の 測 定 法 に よ るCMV抗 体 価 とCMV-LTTの 間 に 相 関 関係 は み られ な か っ た. そ こ でCMV-LTTに 着 目 して 以 下 の 検 討 を 行 っ た. 3.総IgE値 別 に み たCMV-LTTの 検 討 血 清 総IgE低 値 群(100U/ml未 満 群)のCMV-LTTのSIは 図4の 如 く高 値 群(100U/ml以 上 群)に 比 し有 意 に 低 値 で あ っ た(P<0.05). な お 病 型,発 症 年 齢,重 症 度 な ど の病 態 間 や 各 種 検 査 成 績 と喘 息 患 者 のCMV-LTTの 間 に は 一 定 の 傾 向 は 認 め られ な か っ た. 図3  気 管 支喘 息 患 者 のCMV-CF抗 体 価 とCMV-LTT値 の 相 関 図4  気 管 支 喘 息 患者 に お け るIgE値 とCMV-LTTの 関 係

考 察 多岐 に わ た る気 管 支 喘 息 の 発 症 要 因 の う ち 気 道 感 染 は 最 も 重 要 な も の の ひ とつ で あ る が,そ の う ち ウ イ ル ス 感 染 との 関 連 は特 に注 目 さ れ て い る.か か る観 点 か ら,既 に 成 人 の ス テ ロ イ ド 依 存 性 喘 息 に お け るCMV抗 体 価 の 上 昇 が 教 室 の 高 田 ら に よ り明 らか に さ れ て い る.そ こ で 著 者 は,喘 息 発 症 に お け るCMVの 役 割 の 一 端 を CMVに 対 す る リ ンパ 球 の 反 応 性 を 指 標 に 検 討 し た.そ の 結 果, CMVに 対 す る リン パ 球 幼 若 化 反 応 とCMVの 血 中抗 体 価 は 相 関 して お り, しか も喘 息 患 者 で は 健 康 人 群 よ り亢 進 し さ ら に IgE高 値 例 ほ どその傾 向が 強 か っ た.従 ってCMV が リン パ 球 の 活 性 化 及 びIgE抗 体 を介 して 喘 息 発 症 に 関 与 し て い る こ とが 判 明 し た. 各 種 ウ イ ル ス の 気 道 感 染 に よ る 気 管 支 喘 息 発 症 の 推 定 機 序 と し て は, 1)病 原 体 に 対 す る特 異 的IgE抗 体 産 生, 2) IgE抗 体 産 生 に 対 す る adjuvant効 果, 3)肥 満 細 胞 ・好 塩 基 球 系 か ら の 特 異 的 及 び 非 特 異 的 刺 激 に よ るchemical mediatorの 遊 離, 4)気 道 上 皮 細 胞 障 害, 5) irritant受 容 体 の 反 応 性 増 強, 6) β 受 容 体 の 反 応 性 低 下, 7) α 受 容 体 の 反 応 性 増 強 等 の 点 が 指 摘 さ れ て い る が,い ま だ 定 説 とは な っ て い な い1-4).一 方,今 回 の 検 討 か ら ウ イ ル ス に よ る リ ンパ 球 の 活 性 化 が そ の 発 症 機 序 の ひ とつ に な っ て い る可 能 性 が 明 らか に な っ た. ウ イ ル ス の 種 類 に 関 して は 教 室 の 高 田 が,ス テ ロ イ ド依 存 性 喘 息 患 者 のCMV抗 体 価 が 健 康 人 に 比 し有 意 に 高 値 で あ っ た と報 告 して お り6), 上 下 気 道 感 染 の 病 因 と な る各 種 ウ イル ス の うち, 特 にCMVと 気 管 支 喘 息 との 関 連 を示 唆 し て い る.か か るCMVは 遍 在 す る ウ イ ル ス で あ る が, 潜 伏 感 染 をす る と い う特 徴 が あ る,す な わ ち, 生 体 が ウ イ ル スの 感 染 を受 け る と免 疫 の 成 立 と 共 に 一 般 の ウ イ ル ス は 宿 主 内 か ら 消 失 す るが, CMVは 潜 伏 し宿 主 の 免 疫 が 低 下 す る と再 び 活 性 化 し て くる.し か し一 般 に はCMVの 感 染 を 受 け て も,多 くの 場 合 無 症 状 で経 過 し,臨 床 的 に 問 題 と な る 事 は 稀 で あ る.本 邦 で はCMV抗 体 の 保 有 率 は1歳 群 で 最 も低 く(約50%),成 人 で は80%以 上 が 抗 体 保 有 者 で あ る8,9). か か るCMVの 血 中 抗 体 産 生 に 係 わ る リン パ 球 機 能 の 関 与 に つ い て は, CMVが 宿 主 細 胞 を ト ラ ン ス フ ォ ー ム す る との 報 告 が あ り10),今回 成 人 喘 息 患 者 のCMV-LTTが 健 康 人 に 比 し有 意 に 亢 進 して お り, CMVが 宿 主 のT細 胞 に 何 ら か の 影 響 を 与 え る こ とに よ り喘 息 が 悪 化 す る 可 能 性 が 考 え ら れ る.さ ら に 今 回 得 られ た喘 息 患 者 に お け る 著 者 の 成 績 か らCMV-CF抗 体 と CMV-LTTの 間 に相 関 が み られ る こ とが 判 明 し た.以 上 の 点 に 関 し て, TenNapelら は,健 康 人 を 対 象 に, CMV抗 体 価 とCMV-LTTの 関 係 を 検 討 し, CMVの 後 期 抗 原 に 対 す る抗 体 と CMV-LTTの 間 に 相 関 が 認 め ら れ た と報 告 して い る11).ま た 健 康 人 に お い て もCMV-CF抗 体 価 が 高 い ほ どCMV-LTTが 亢 進 して い る と い う報 告 が あ り12-16), CMV抗 体 の 存 在 に よ りT 細 胞 のCMV抗 原 の 提 示 が よ り効 果 的 に な る と 考 え ら れ る. Boothら は 若 年 健 康 成 人 のCMV-LTTを イ ギ リ ス と イ ラ クで 比 較 し,イ ギ リス の 方 がSIが 有 意 に 高 く,イ ラ ク で は 生 後 ま もな くのCMV 感 染 に よ りCMVに 対 す る 特 異 的 細 胞 免 疫 の 低 反 応 性 が 引 き起 こ され る と考 察 して い る17).従 っ て 今 回 の検 討 で 気 管 支 喘 息 患 者 のCMV-LTT が 健 康 人 に 比 し有 意 に 亢 進 して い た こ とか ら, 気 管 支 喘 息 で はCMVに よ るT細 胞 の 活 性 化 を 基 盤 と す る 一 種 の 免 疫 亢 進 状 態 が 形 成 さ れ う る も の と考 え ら れ る. 近 年, Hoggら はAdenovirusのPCR(Poly

merase chain reaction)を 成 人 発 症 の 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 患 者 の 肺 胞 上 皮 細 胞 に 施 行 し た と こ ろ 正 常 部 位 に 比 し,病 巣 部 位 で 有 意 に 陽 性 率 が 高 く,同 疾 患 の 発 症 に 小 児 期 のAdenovirus感 染 が 深 く関 わ っ て い る と推 測 して お り,そ の 発 症 に ウ イ ル スの 感 染 だけ でな く,患 者 のHLA-Class II分 子 の 関 与 を示 唆 して い る18-23).同様 にCMV とHLAと の 関 連 性 に つ い て, CMVは 宿 主 の HLV-Class I分 子 に 結 合 して 細 胞 に 感 染 す る と の 報 告 が あ る24-29). 次 にIgE抗 体 とウ イ ル ス感 染 の 関 係 と して は, CMV感 染 に よ りCMV特 異 的IgE抗 体 が 出現 す る と い う報 告30,31)があ り,ま たEBウ イ ル ス 感 染 に お い て も同 様 の 報 告 が 認 め られ る32).著 者

の検 討 で は, IgE高 値 群 は 低 値 群 に 比 しCMV-LTTが 有 意 に亢 進 して い た こ とか ら, CMV特 異 的IgE抗 体 が 喘 息 発 症 に 関 与 す る 可 能 性 が 窺 わ れ,今 後 の 慎 重 な 検 討 が 必 要 と考 え られ た. 一 方_{, CMV-LTTは,喘 息 患 者 に お い て 高 値} を示 し て い る こ とか ら, CMV初 感 染 あ る い は 潜 伏 感 染 の 再 燃 に よ り気 道 局 所 の リン パ 球 が 活 性 化 さ れ,顆 粒 球 の 集 積 が 基 盤 と な る 細 胞 反 応 型 ア レ ル ギ ー33)が惹 起 さ れ て,喘 息 発 作 が 発 症 す る可 能 性 が 示 唆 さ れ た. 今 後 さ ら に 難 治 性 喘 息 病 態 の 解 明 の た め, CMV特 異 的IgE抗 体 や,難 治 性 喘 息 との 関 連 が 既 に 報 告 さ れ.てい るIgG抗 体34)につ い て も詳 細 に 検 討 す る必 要 が あ る と考 え ら れ た. 結 論 気 管 支 喘 息 発 症 に お け るサ イ トメ ガ ロ ウ イ ル ス の 関 与 を,リ ン パ 球 に 対 す る影 響 とい う観 点 か ら,喘 息 患 者 を対 象 にCMVに 対 す る リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 を 測 定 し,各 種 病 態,検 査 成 績, 各CMV抗 体 価 との 関 連 に つ い て 検 討 した. 1) CMVに 対 す る リン パ 球 幼 若 化 反 応 は 健 康 人 に 比 し喘 息 患 者 で 有 意 に 亢 進 して い た(P< 0.01). 2) CMVに 対 す る血 中 抗 体(CF)と リ ンパ 球 幼 若 化 反 応 の 間 に それ ぞれ 有 意 な正 の 相 関(r= 0.35: P<0.05)が 認 め ら れ た. 3) IgE高 値 群(100U/ml以 上)は 低 値 群(100 U/ml未 満)に 比 し 有 意 に 幼 若 化 反 応 が 亢 進 し て い た(P<0.05). 以 上, CMVは 気 管 支 喘 息 の 発 症 に リン パ 球 の 活 性 化 を介 して 関 与 す る 可 能 性 が 示 唆 され た. 稿 を終 え る にあ た り,御 指 導 な らび に御 校 閲 を賜 った 岡 山大 学 医学 部 第 二 内科 学 教 室 木 村 郁 郎教 授 に 深 甚 の 謝意 を表 し ます.ま た,直 接 御指 導 い た だ い た高 橋 清 講 師 な らび に木 村 五 郎助 手 に深 謝 いた し ます. なお,本 論 文 の一 部 は 第69回 日本 内科 学 会 中国 地 方 会 にて 発表 した. 文 献

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Studies on the occurrence of bronchial asthma

Part 2. Lymphocytes activated by Cytomegalovirus Makoto OKAMOTO

Second Department of Internal Medicine,

Okayama University Medical School, •@ Okayama 700, Japan

(Director: Prof. I. Kimura)

The possible role of virus infection in the occurrence and attack of asthma was•@ examined by measuring the lymphocyte transformation test to CMV in 44 asthmatic•@ and 14 healthy subjects and analyzed their relation to the clinical parameters.

CMV-induced lymphocyte reactivity (CMV-LR) in adult asthmatics was significantly•@ higher than that in the healthy controls. A positive correlation was observed•@ between CMV-LR titer and CMV-complement fixation (CMV-CF) antibody titers•@ (r=0.35). In adult asthmatics, the CMV-LR in the high IgE titer (100U/ml•…) group was significantly higher than that in the low IgE titer (<100U/ml) group.

These findings suggest that CMV is an important factor in the pathogenesis of adult asthma mediated by lymphocytes and probably IgE, although the precise mechanism in still unknown.