肺非結核性抗酸菌症に関連した ARDS の 1 剖検例
1, 2陳 昊
1原 悠
1長澤 遼
1青木 絢子
1
渡邉 弘樹
1伊藤 俊輔
2岩嶋 大介
2菅沼 秀基
1金子 猛
は じ め に 非結核性抗酸菌症（non-tuberculous mycobacteria: NTM） は咳嗽，喀痰（血痰）などの自覚症状を呈する慢性呼吸 器感染症である。今回われわれは，過去に 2 回の肺結核 治療歴を有し，16 年後に NTM に関連した急性呼吸窮迫 症 候 群（acute respiratory distress syndrome: ARDS）に て 死亡した 1 剖検例を経験したため報告する。 症 例 患 者：63 歳，男性。 主 訴：咳嗽，呼吸困難。 現病歴：20 歳頃肺結核の治療歴がある。47 歳時に左舌 区に結節性病変を認め，診断治療目的で左肺部分切除を 行った。病理検体から結核菌が検出され，肺結核再発の 診断で，イソニアジド（isoniazid: INH），リファンピシン （rifampicin: RFP），エタンブトール（ethambutol: EB），ピ ラジナミド（pyrazinamide: PZA）による標準治療を行っ た。数日前より全身 怠感と乾性咳嗽を認め，その後進 行性に呼吸困難も悪化するため緊急入院となった。 既往歴：49 歳に高血圧，57 歳に急性膵炎。 喫煙歴：20 歳から 50 歳まで 30 本毎日。 家族歴：特記事項なし。 身体所見：身長 160 cm，体重 60 kg，体温 38.4 ℃，呼 吸数 31 回 ⁄分。脈拍 105 回 ⁄分。血圧 133/69 mmHg，酸素 飽和度（室内気）60%。 入院時血液所見（Table 1）：末梢血では，好中球増多 を伴う白血球増多，貧血，軽度の血小板減少を認めた。 生化学では総ビリルビン，LDH，CRP，KL-6，SP-D の上 昇を認めた。動脈血液ガス分析（4L 酸素投与下）では， 著明な低酸素血症および低二酸化炭素血症を呈してい た。原因を検索したところインフルエンザやサイトメガ ロウイルスや真菌感染症を示す所見はなく，HIV 抗体は 陰性だった。喀痰の一般細菌培養は normal flora，抗酸菌 塗抹は陰性であった。結核菌特異蛋白抗原インターフェ ロンγ遊離試験のクォンティフェロンは判定不能だった が，後 日 に 喀 痰 お よ び 血 液 培 養 か ら，Mycobacterium aviumが同定された。 入院時画像所見：胸部 X 線では，右上肺野，左中下肺 野に浸潤影およびスリガラス陰影を認めた（Fig. 1A）。 胸部 CT では，両側びまん性スリガラス陰影に加えて，右 上葉に浸潤影および両側嚢胞性病変を認め，軽度の両側 性胸水も伴っていた（Fig. 1B, 1C）。 臨床経過：入院後より重症肺炎と考え，タゾバクタム・ ピペラシリン合剤とミノサイクリンで治療を開始した。 呼吸状態の悪化に伴い，第 2 病日より人工呼吸管理を開 1横浜市立大学大学院医学研究科呼吸器病学，2市立島田市民病 院呼吸器内科 連絡先 ： 陳 昊，横浜市立大学大学院医学研究科呼吸器病学， 〒 236 _ 0004 神奈川県横浜市金沢区福浦 3 _ 9 （E-mail: chinksmd@gmail.com）（Received 18 Jul. 2019 / Accepted 23 Aug. 2019）
要旨：症例は 63 歳，男性。20 歳，47 歳時に肺結核治療歴がある。数日前より全身 怠感，乾性咳嗽お よび進行する呼吸困難を認め緊急入院となった。急性呼吸窮迫症候群を伴う重症肺炎と診断し，人工 呼吸管理，抗菌薬，ステロイドパルス療法による集中治療を行うも，第 5 病日に死亡した。剖検肺組 織では，乾酪壊死巣を伴う類上皮肉芽腫およびびまん性肺胞障害を広範囲に認め，血液，剖検肺組織 のいずれからも Mycobacterium avium が検出された。 キーワーズ：非結核性抗酸菌症，急性呼吸窮迫症候群
Fig. 1 (A) Chest X-ray examination showed a hypolucent shadow in both lung field on day 1. (B) A sagittal chest CT scan revealed ground glass opacity in right upper and middle lobes and left upper lobe on day 1. (C) Chest CT scan of coronal section revealed cystic lesion in both upper lobes and diffuse ground glass opacity on day 1. (D) Bilateral lung involvement remarkably got worse on day 5.
Table 1 Laboratory findings on admission
Blood test WBC Neut Lym Mono Eos Bas RBC Hb Ht PLT T-Bil AST ALT LDH 13600 82.9 12.8 3.8 0.2 0.3 418 12.5 30.7 19.1 1.48 41 17 420 /μμL ％ ％ ％ ％ ％ 104/μμL g/dL ％ 104/μμL mg/dL IU/L IU/L IU/L γ γ-GTP AMY TP Alb Cre BUN CRP KL-6 SP-D NT-proBNP β β-D glucan Aspergillus antigen Aspergillus antibody HIV antibody CMV C7-HRP Negative Negative Negative Negative QFT Test Influenza antigen Legionella antigen in urine Pneumococcal antigen in urine Mycobacterial sputum smear Culture
Normal sputum culture Mycobacterial sputum culture Blood culture
Lung specimen culture Blood gas analysis (4L/min) pH PaCO2 PaO2 HCO3− Indeterminate Negative Negative Negative Negative Normal flora M. avium M. avium M. avium 7.50 26.2 mmHg 56 mmHg 20.3 mg/dl 16 IU/L 21 IU/L 7.3 g/dL 3.9 g/dL 0.81 mg/dL 19.4 mg/dL 13.7 mg/dL 1319 U/mL 483.6 ng/mL 340 pg/mL 11.0 pg/mL
Fig. 2 (A) The macroscopic image of the right and left lungs, cavity formed in right upper lobe. (B) The microscopic images showed necrotizing granuloma with abundant necrosis. (C) Hyaline membrane was forming along the alveolar surface consistent with the exudative phase of diffuse alveolar damage.
Table 2 ARDS caused by NTM
Case Age Gender Underling disease Mycobacterium Outcome Reference 1 2 3 4 39 59 38 63 M M F M
Diabetes mellitus, schizophrenia
Nephritic syndrome, pleuritis, HBV carrier AIDS History of Tb infection Mycobacterium avium Mycobacterium szulgai Mycobacterium kansasii Mycobacterium avium Alive Alive Alive Dead 5) 6) 7) Present case る2)。重症複合免疫不全症，DiGeorge 症候群，後天性免
疫不全症候群患者（acquired immune deficiency syndrome: AIDS）などの，T 細胞機能異常を伴う免疫不全症や慢性 肉芽腫症が関与していると播種性 BCG 感染症や非定型 抗酸菌感染症に罹患しやすく，重症化しやすいことが知 られている3)。本症例は PHA Con-A により刺激試験は行 わず，複合免疫不全症は完全に否定はできない。 他に BCG や非結核性抗酸菌など弱毒抗酸菌に易感染性 を呈することを特徴とする遺伝性を示す病態：メンデル 遺伝型マイコバクテリア易感染（Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: MSMD）も鑑別する4)。本症例は 20 歳，47 歳に 2 回肺結核に罹患し，今回播種性非結核性 抗酸菌症を呈して抗酸菌感染症を繰り返した。複合免疫 不全症，慢性肉芽腫症，ヒト免疫不全ウイルス感染症等 がないにもかかわらず，抗酸菌だけに罹患しやすい背景 では MSMD の可能性も存在している。 本症例は入院時から心不全の所見はなく高度な呼吸不 全を呈し，第 2 病日に Berlin 分類により ARDS を呈して いた。入院時に間質性肺炎の急性増悪と考え，ステロイ 始するとともに（FiO2 80%），メチルプレドニゾロン1000 mg ⁄日によるステロイドパルス療法を施行した。しかし， 低酸素血症の進行と肺野病変の拡大を認め（Fig. 1D），第 4 病日に抗菌薬をパズフロキサシンメシル酸塩とドリペ ネムに変更，第 5 病日にエンドキサンパルスを施行する も改善なく，同日死亡した。剖検所見では，右肺尖部空 洞形成および乾酪壊死巣を伴う類上皮肉芽腫性病変をび まん性に認めるとともに，肺門部，傍大動脈，胆嚢周囲 リンパ節にも肉芽腫形成を認めた（Fig. 2A, B）。さらに， 肺胞壁への炎症細胞浸潤，肥厚像および硝子膜形成を認 め，びまん性肺胞障害に矛盾しない所見だった（Fig. 2C）。 なお，組織培養でも，M. avium を認めた。病理検体より Ziehl-Neelsen 染色では抗酸菌を検出されなかった。ウイ ルス感染を示す封入体細胞も見つからなかった。 考 察 NTM は土壌や河川など環境中に広く分布する。主な 罹患臓器は肺であるが，リンパ節や皮膚に感染すること もある1)。播種型感染は稀な病型であり，時に重症化す
ドパルス療法と抗生剤の併用で治療していた。後日の検 査結果では喀痰培養，血液培養と病理検体の培養より M. aviumが同定された。NTM 症由来の ARDS の診断は困 難である。本症例は他に原因となるウイルスや細菌感染 を示す所見はなく NTM 症の可能性が一番高いと判断し た。入院後のステロイドや免疫抑制剤の投与は病勢を助 長した可能性がある。 ARDS をきたした NTM 症の報告は稀であり，文献を 確認したかぎり 3 症例であった。Table 2 に示すように 若年発症が多く，菌種は M. avium，M. szulgai，M. kansasii
であった5) ∼ 7)。数日間で死亡した症例の報告は初めてで ある。 本症例剖検より傍大動脈や胆嚢周囲リンパ節より肉芽 腫を認め，血液培養より M. avium を検出された。全身播 種型 NTM 症と考えた8)。ほとんどの症例は AIDS など Th1 系の細胞性免疫に関わるサイトカインの異常を基礎 に有し，稀に免疫異常を認めない報告もある9)。本症例 は，これまでの播種性非結核性抗酸菌症の症例報告と異 なり，全身状態が急速に悪化し死亡した。その原因につ いては不明であったので，今後のさらなる症例の蓄積が 望まれる。 入院時に結核の再発は鑑別したが，NTM はあまり強 く疑われなかった。本症例は死後の培養より MAC 症と 診断した。塗抹陰性の NTM 症患者に早期確定診断する には課題がある。 結 語 抗酸菌感染症を繰り返した患者に対して，結核だけで はなく非結核性抗酸菌症の鑑別も重要である。 著者の COI（conflicts of interest）開示：本論文発表内 容に関して特になし。 文 献
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Abstract The case was 63 years old, male. At the age of 20 and 47, he had the treatment history for pulmonary tuberculo-sis. He was admitted to our hospital due to general fatigue, dry cough and progressive dyspnea for a few days. He was diagnosed with severe pneumonia complicated with acute respiratory distress syndrome, and even after intensive care under tracheal intubation with antibiotics, and steroid pulse therapy, he died five days after admission. In autopsy lung tissue, diffuse epithelioid granuloma with necrosis and diffuse alveolar damage were seen, and Mycobacterium avium was detected in sputum, blood and lung tissue.
Key words: Non-tuberculous mycobacteria (NTM), Acute respiratory distress syndrome (ARDS)
1Department of Pulmonology, Yokohama City University
Graduate School of Medicine; 2Department of Respiratory
Medicine, Shimada Municipal Hospital
Correspondence to: Kou Chin, Department of Pulmonology, Yokohama City University Graduate School of Medicine, 3_ 9, Fukuura, Kanazawa-ku, Yokohama-shi, Knagawa 236_ 0004 Japan. (E-mail: chinsmd@gmail.com)
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AN AUTOPSY CASE OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME
ASSOCIATED WITH NON-TUBERCULOUS MYCOBACTERIAL DISEASE
1, 2Kou CHIN, 1Yu HARA, 1Ryo NAGASAWA, 1Ayako AOKI,
1Hiroki WATANABE, 1Shunsuke ITOU, 2Daisuke IWASHIMA, 2Hideki SUGANUMA,
