究三

腎細胞癌における B a s i cF i b r o b l a s t  Growth F a c t o r の 腫蕩マーカーとしての有用性の研究

奈良県立医科大学泌尿器科学教室

山 口 尚 子 ， 藤 本 清 秀 ， 大 園 誠 一 郎 ， 平 尾 佳 彦 ， 岡 島 英 五 郎

部 木

究 三 研 室 薬 究

f

創 研 手 側 理 業 薬 に 木 工 子

‑ 1

離 分 市

田 武

POTENTIAL USEFULNESS OF BASIC FIBROBLAST GROWTH FACTOR  AS A TUMOR  MARKER FOR RENAL CELL CARCINOMA 

HISAKO YAMAGUCHI ，  KIYOHIDE FUJIMOTO ，  S E I I C H I R O  OZONO ，  YOSHIHIKO HIRAO and EIGORO OKAJIMA 

Dψ a r t m e n t  0 1  U r o l o g y ，  Nara M e d i c a l  U n i v e r s i t y  

Yuzo ICHIMORI 

P h a r m a c e u t i c a l  R ι s e a r c h  D i v i s i o n ^，  T a k e d a  C h e m i c a l  l n d u s t r i e s  L t d .  

R e c e i v e d  S e p t e m b e r   2 9 ，  1 9 9 5  

A b s t r a c t :   Serum l e v e l s  o f b a s i c  f i b r o b l a s t  growth f a c t o r  (FGF) by enzyme immunoas‑

s a y  i n  p a t i e n t s  w i t h  v a r i o u s  u r o g e n i t a l  t u m o r s  were examined i n  t h e  p r e s e n t  i n v e s t i g a t i o n .   The i n c i d e n c e  o f  r e n a l  c e l l  c a r c i n o m a  w i t h  i n c r e a s e d  serum l e v e l s  o f  b a s i c  FGF  ( 2 8   o f   5 2 ，  53.8%)  was s i g n i f i c a n t l y  h i g h e r  t h a n  t h o s e  o f  any o t h e r  u r o g e n i t a l  tumors s u c h  a s  b l a d d e r   c a n c e r   ( 6   o f   2 6 ，  23.1%) ，  t e s t i c u l a r  tumor  ( 0   o f   1 2 ，  0%)  and p r o s t a t i c  c a n c e r   ( 2   o f   7 ，  28.6%). 

I n c r e a s e d  serum b a s i c  FGF was d e t e c t e d  more f r e q u e n t l y  i n  p a t i e n t s  w i t h  a d v a n c e d  r e n a l  

c e l l  c a r c i n o m a ，  s t a g e  pT  3 ，  g r a d e  G  2 .   A n a l y s i s  o f  h i s t o p a t h o l o g i c a l  p a t t e r n  i n d i c a t e d  t h a t  

r e n a l  c e l l  c a r c i n o m a  w i t h  a  s o l i d  o r  t u b u l a r  component had a  h i g h e r  t e n d e n c y  o f  i n c r e a s e d  

serum b a s i c  FGF.  However ，  no s i g n i f i c a n t  d i f f e r e n c e  was s e e n  i n  t h e  i n c i d e n c e  o f  p a t i e n t s  

w i t h  i n c r e a s e d  serum b a s i c  FGF between  c 1 e a r  c e l l  s u b t y p e  g r o u p   ( 1 8   o f   3 6 ，  50.0%)  and 

g r a n u l a r  c e l l  s u b t y p e  g r o u p  ( 4  o f   6 ，  66.7%).  Thus ，  i n c r e a s e  o f  serum b a s i c  FGF d o e s  n o t  

a p p e a r  t o  d e p e n d  on t h e  c e l l  t y p e .   Serum b a s i c  FGF may b e  p r o d u c e d  and s e c r e t e d  from 

tumor t i s s u e  w i t h  p a t h o l o g i c a l l y  h i g h  g r a d e  m a l i g n a n c y .   F o r t y ‑ f i v e  r e s e c t e d  r e n a l  c e l l  

c a r c i n o m a s  were d i v i d e d  i n t o  two g r o u p s  b a s e d  on t h e  maximum d i a m e t e r  o f  t h e  p r i m a r y  

tumor  :ミ 5cm and  <  5  cm; t h e r e  was n o t  a  s i g n i f i c a n t  d i f f e r e n c e  between t h e s e  two 

g r o u p s .   F i v e  o f  8  p a t i e n t s  w i t h  r e n a l  c e l l  c a r c i n o m a  who u n d e r w e n t  s e l e c t i v e  r e n a l  v e n o u s  

s a m p l i n g  b e f o r e  o p e r a t i o n  showed i n c r e a s e d  serum b a s i c  FGF i n  t h e  r e n a l  v e i n  from t h e  

a f f e c t e d  k i d n e y .   A f t e r  r e s e c t i o n  O f  t h e  a f f e c t e d  k i d n e y ，  serum b a s i c  FGF d i s a p p e a r e d  

w i t h i n  2  w e e k s .   However ，  r e s i d u a l  huge tumor o r  p o s t o p e r a t i v e  d i s e a s e  p r o l o n g e d  t h e  

i n c r e a s e d  l e v e l s   o f   serum b a s i c  FGF i n   2  p a t i e n t s ，  i n d i c a t i n g  t h a t  serum b a s i c  FGF i s  

腎細胞癌における B a s i cF i b r o b l a s t  Growth F a c t o r の腫疹マ」カーとしての有用性の研究 ( 4 6 5 )   produced from and secreted by tumor t i s s u e  i t s e l f .   These f i n d i n g s  may  suggest t h a t  serum  basic FGF can be a  u s e f u l  tumor marker i n  p a t i e n t s  with r e n a l  c e l l  carcinoma. 

lndex Terms 

basic f i b r o b l a s t  growth factor ，  enzyme immunoassay ，  r e n a l  c e l l  carcinoma ，  tumor marker ，  u r o g e n i t a l  cancer 

緒

国

塩基性線維芽細胞増殖因子 ( b a s i cf i b r o b l a s t   growth  f a c t o r  :  bFGF) 山は，現在もっとも強力でかつ内皮細胞 に直接作用する血管新生因子として広く知られており，

アミノ酸配列の homology が 高 く て 生 物 学 的 活 性 の 類 似した a c i d i c FGF( 以下 aFGF) 3 . 4   ， 1 i n t ‑ 2 5) ，  h s t

1 ⁶ ， 7 ) ， FGF

5 ，h s t ‑ 2 お よ び KG F')などとともに HBGF (H 巴 p a r i n ‑ b i n d i n ggrowth f a c t o r ) と呼ばれる増殖因子 群 を 構 成 し て い る 10‑12) この bFGF に 代 表 さ れ る HBGF 群の重要な役割の 1 つ に a n g i o g e n e s i s あるいは mesoderm c e l 1   m i t o g e n e s i s があり，これらの増殖因子 は正常細胞のみならず悪性腫療においても産生されるこ とが知られるようになり，恵、性腫童書の発育や進展に FGF な ど の 血 管 新 生 因 子 が 関 与 し て い る と 考 え ら れ て い る 1

5 ) ( F i g . 1 ) .  

bFGF は，脳下垂体ならびに脳などの神経系組織ある いは腎，副腎，胎盤，黄体，骨マトリッグス，軟骨，腫 湯細胞，マクロファージ，内皮細胞および線維芽細胞な

どの幅広い組織，細胞から得られている叫 7 ) .

悪性腫療に関する研究をみると，山中ら

叫主 N o r t h e r n b l o t  a n a l y s i s を用いて， aFGF と bFGF が勝癌症例で高 率に検出されたと報告している.また， bFGF は乳癌症例 の予後の評価に有用であるとの報告も見られる 1 9 ) . しか しながら泌尿器科腫療における bFGF の研究はほとん どなく，わずかに F u j i m o t o ら叫が腎細胞癌症例におい て，血清中 bFGF が比較的高率に検出されることを報告 しているにすぎない.

一方，わが国における腎細胞癌の死亡率は， 1 9 5 5 年 で は人口 1 0 万 人 あ た り 0 . 3 であったのが， 1 9 7 5 年 で は L  1 ，  1 9 9 3 年では 2 . 0 と報告されており，最近の 2 0 年間 でも約 2 倍近く増加している.また，最近の画像診断の 進歩により 1 9 8 0 年代に入ってから偶然発見される腎細 胞癌の増加とともに腎細胞癌の発生頻度は増加してきて いる肌叫.腎細胞癌症例に占める偶然発見腎細胞癌の症 例数を，奈良県立医科大学泌尿器科および関連病院の症 例についてみると， 1 9 8 0 年から 1 9 8 6 年までは約 1 0 %程 度であったが，その後 1 9 8 7 年では 3 1 % ，   1 9 8 8 年では 3 8

% ，   1 9 8 9 年 で は 5 1 % ，   1 9 9 0 年 で は 5 6 %と増加してい る 23) この偶然発見される腎細胞癌には早期癌が多いが，

なかには無症状で偶然発見されたときには，すでに進行 癌であるものも認められる.また，腎細胞癌は診断時す でに遠隔転移を有する進行癌症例が 23‑27 %にみられ るとの報告もあり 24 ， 2 5 ) ，進行の速いタイプと遅いタイプ のあることが知られている 2 6 ) . 一般に腎細胞癌は画像診 断的にも病理組織学的にも腫蕩血管の豊富な腫療で、あり，

その進展も血行性播種による転移形成の頻度がもっとも 高い叫.一方，腎細胞癌に対する治療としては，放射線療 法や種々の化学療法，免疫療法などが試みられてきたが，

いずれもその近接効果ならびに長期予後に関する治療成 績は悪く，手術療法以外に有効な治療法の確立されてい ないのが現状である.したがって，治療成績の向上のた めには早期発見が重要であることは言うまでもなく，超 音波断層診断法などの画像診断法によるスクリーニング とともに，援護善マーカーによる診断法も重要である.さ らに腫療マーカーは術後のモニターとしても画像診断と ともに不可欠のものである.

本研究では， bFGF の血清内濃度の上昇が腎細胞癌の ような血管増殖性の高い腫療に特異的なものか否かを検 討するために，種々の泌尿器科腫疹症例について， two  s i t e  s a n d w i c h 巴 nzym 巴 immunoassay を用いて測定した.

また，腎細胞癌症例について，分腎静脈血による bFGF の局在や，腫軍事摘除前後での血清内 bFGF の経時的変化 についても併せて検討した.

材 料 と 方 法

抗体田本実験では， bFGF に対する 3 種類のモノクロ一 ナノレ抗体 (MAb5 2 ，  MAb  9 8 ，  MAb  3  H 3 ) を 使 用 し た 27 ， 2 8 ) . MAb  5 2 は s u b c 1 a s s IgG 2  b ，  MAb  9 8 は s u b

C y s   2 8   . . . .  

C y s  

. . . .   1 2 1   1 5 5 8 . 8 .  

F i g .   1 .   C h a r a c t e r i s t i c s   o f   b a s i c   f i b r o b l a s t   g r o w t h  

f a c t o r  

c l a s s  I g G 1 で，認識する抗原巴 p i t o p e は両者ともアミノ 血清と尿:腎細胞癌症例 5 2 例，腎孟尿管癌症例 4 例，跨 酸残基 1 4 ‑ 4 0 の範囲であるが，各々違った部位を認識す 脱癌症例 2 6 例，精巣腰湯症例 1 2 例，前立腺癌症例 7 例 る.この 2 種類を m i c r o t i t e rp l a t e の c o a t i n g 用の固相 を対象として，朝食前に採血した.尿は腎細胞癌症例 1 8 化抗体とし， MAb  3  H 3 ( s u b c l a s s   I g G   1 ) を F a b 'f r a g ‑ 例，腎孟尿管癌症例 1 例，跨脱癌症例 7 例，前立腺癌症 ment を h o r s e r a d i s hp e r o x i d a s e で標識した標識抗体と 例 4 例の早朝尿を用いた.

して two

s i t es a n d w i c h  enzyme immunoassay( 検出感 また，腎細胞癌症例中，術前に血管造影を施行した 8 度 : 3 0  pg /  m l)にて測定した 29 ， 3 0 ) 測 定 は 9 6 穴 m l

例を対象に分腎静脈血，すなわち両側の腎静脈および下 c r o t i t e r   p l a t e 用 光 度 計 (EAR340AT ， SLT‑ 大静脈の腎静脈分岐部の上下から採血した.さらに，腎 L a b i n s r u m e n t s ，  A u s t r i a ) にて 492nm で行った.これら 摘除術施行症例より 7 例を対象として，術後に経時的 の抗体は， aFGF や おt ‑ 1 遺伝子産物と c r o s s ‑ r e a c t i o n に採血した.なお，対象症例の選択にあたっては，化学 を起こさないものであり，紛武田薬品工業〔大阪〉より恵 療法や放射線療法などの既治療歴のない新鮮症例のみを

与されたものである. 抽出し，これらの対象症例からは，すべてあらかじめ

I n c u b a t i o n   f o r   W e l l ‑ c o a t i n g   a t   4 " C   o v e r n i g h t  

1 0 0 μ I / w e l l   o f   a m i x t u r e  o f   M A b 5 2  

. .   a n d   M A b 9 8 (   e a c h  10μg/ml) 

M i c r o t i t e r   p l a t e   i n   0 . 1   M  carbonate bu 仔 er(pH 9 . 6 )  

W a s h i n g J   w i t h  P B S  

I n c u b a t i o n   w i t h   B u f f e r  A  (PBS and 25% Block Ace) a J  t  4 ' C   o v e r n i g h t  

W a s h i n g J   w i t h  P B S  

I n c u b a t i o n   w i t h   1 0 0 μ I / w e l l   o f 盟 血 且 J  m i x t u r e a t   4 " C   ^{f o r}   24  h o u r s  

L f

  _8~μI ^{o f   s e r u m}  

1+80μI  o f   B u f f e r  B  (PBS +  25% Block Ace +  100μglml H e p a r i n )  

¥+80μI  o f   B u f f e r  C  ( B u f f e r   B  +  1.5M NaCI +  30μglml mouse I g G )  

W a s h i n g J   w i t h  P B S  

I n c u b a t i o n   w i t h   1 0 0 μ I / w e l l   o f J    M A b 3 H 3 ・ H R P a t   2 5 " C   f o r   2  h o u r s  

j 

W a s h i n g  w i t h  P B S  

M e a s u r e m e n t   o f   p e r o x J  i d a s e  a c t i v i t y   a t   4 9 2 n m  

F i g .   2 .   Enzyme immunoassay f o r  s e r u m  b a s i c  f i b r o b l a s t  g r o w t h  f a c t o r .  

腎細胞癌における B a s i cF i b r o b l a s t  Growth Factor の腫蕩マーカーとしての有用性の研究 ( 4 6 7 )   informed c o n s e n t を得た上で、採血あるいは採尿を実施

した.

血液は， 1 ， 1 0 0  g で 1 0 分 間 遠 心 し て 血 清 成 分 を ， 尿 は ， 6 5 0  gで 1 0 分間遠心して上澄成分を，各々 assay ま での問 8 0

C で保存した.Two‑sit 巴 enzymeimmunoas

say:血清 bFGFは t w o ‑ s i t e sandwich  enzym 巴 i m ‑ munoassay(EIA) で測定した ( F i g . 2 ) . すなわち， MAb52  と MAb98 の 2 つの固相化抗体の混合物を O.lM 炭 酸 緩 衝 液(pH9 . 6 ) で 10μg/ml に調整し， 9 6 穴の m i c r o t i t e r p l a t e を用いて 1 穴あたり 100μl の混合物を 4 ' C で 一 晩 i n c u b a t i o nした.その後， m i c r o t i t e r  p l a t e は 0.02M リ ン酸緩衝液(pH7 . 2 ， 0 . 1 5  M NaCl 含 有 :PBS) で数回洗 浄し， 300μl の B u f f e rA(25 % Block Ace 含有 PBS ， 雪印乳業，札幌〉を各穴に加え， 4 ' C で一晩 i n c u b a t i o n し た.それを PBS で洗浄し， serum を同量の B u f f e rB(100  μg/ml ヘパリン含有 Buff 巴 rA) と同量の B u f f e rC( l .   5  M NaCl ，  30μg/ml マ ウ ス IgG 含有 Buff 巴 rB) で 3 倍に 希釈した serummixtur 巴を各穴に 100μl 加え， 4 ' C で 2 4 時間 i n c u b a t i o n した.その後， m i c r o t i t e r  p l a t 巴を PBS で数回洗浄し， h o r s e r a d i s h   peroxidase(HRP) でラ ベルした 100μl の MAb3H 3 を 10μg/ml の マ ウ ス IgG を含む B u f f e rAで 2 0 0 倍希釈して加え， 2 5 ' Cで 2 時 間 i n c u b a t i o n し た . P 巴 r o x i d a s e活 性 は O phenyl 巴 nediamine を基質として測定した.この assay 系において血清や尿の bFGF の検出感度は 30pg/ml で あり，検出された症例はすべて p o s i t i v 巴症例とした.

腎細胞癌 4 5 例について，切除標本を用いて腫蕩の最大 径 を 測 定 し た . 腎 細 胞 癌 症 例 の 腫 療 の s t a g e ， v 巴 nous i n v a s i o n ，  grade ，組織学的細胞型，組織学的構築型は腎 癌取扱い規約

および TNM 分類叫十こ準じて診断した.

なお，有意差の検定は x ' 検定ならびに Wilcoxon 検 定 で行った.

結 果

( 1 )   泌尿器科腫湯の血清中および尿中 bFGF 種々の泌尿器科腫療の血清中の bFGF 検出頻度およ び測定値は，腎細胞癌 5 2 例 中 2 8 例 ( 5 3 . 8%)  ( 3 0 ‑ 5 4 0 ，  1 5 5 . 0 : i : :  1 4 6 . 6  pg/m l)，腎孟尿管癌 4 例中 2 例 (50.0%) ( 1 5 2 ，  2 9 8 ，  2 2 5 . 0 士 103.2pg/m l)，勝脱癌 2 6 例 中 6 例 ( 2 3 . 1  %)  ( 3 6 ‑ 2 1 5 ，  9 5 . 3 士 7 3 . 4pg/m l )  ，前立腺癌 7 { 7 U 中 2 例 ( 2 8 . 6%)(30 ，  1 7 0 ，  1 0 0 . 0 : i : : 9 9 . 0  pg/m l)であった が，精巣腫湯 1 2 例中では検出されなかった( T a b l e .1 ) .   したがって，腎細胞癌症例群の血清中 bFGF の検出頻度 は跨脱癌や精巣腫毒事症例群に比較して有意に高い結果で あった(p<0.025 ，p<O.OOl). 

尿中の bFGF は跨脱癌 7 例中 1 例 ( 1 4 . 3%)(42.0 pg/ 

m l)に検出されたのみで，腎細胞癌 1 8 例，腎孟尿管癌 1 例，前立腺癌 4 例中では検出されなかった.

( 2 )   腎細胞癌症例の血清中 bFGFと各種検討項目と の関係

1)腎細胞癌症例の s t a g e ，gradeと血清中 bFGF の相関 腎細胞癌症例において血清中 bFGF と病理組織学的 各パラメータとの相関関係をみた. Stage では， p T1の 2 例中 1 例 ( 5 0 . 0%)(32.0 pg/m l )  ，  pT2 では 2 7 例中 1 0 例 ( 3 7 . 0%)  ( 3 0 ‑ 3 5 3 ，  9 8 . 7 土 1 0 3 . 9pg/m l )  ，一方， pT3で は 2 0 例 中 1 5 例 ( 7 5 . 0%)  ( 3 6 ‑ 5 4 0 ，  1 6 0 . 9 土 134.6pg/

ml ) ，   pT4 では 3 例中 2 例 ( 6 6 . 7%)(417 ，  4 9 2 ，  4 5 4 . 5 士 53.0pg/m l)で、検出された (Table2 ) .検出頻度において 各群聞に差はみられなかったが，血清中 bFGF の測定値 において， pT4 群が pT1 十 pT2 群に比較して有意に高値 を示した(p<0 . 0 0 0 1).また， pT1+pT2 群と pT3 群聞で は pT3 群が高い傾向があり (p<O.l) ，pT3 群と pT4 群 聞では pT4 群が有意に高い結果であった (p<0.05).

静 脈 浸 潤(V 因子〉についてみると，静脈浸潤のない pVO 症候群では， 3 1 例中 1 0 例 ( 3 2 . 3%)  ( 3 0 ‑ 3 5 3 ，  1 0 4 . 6  

Table 1 .   Serum and u r i n e  b a s i c  FGF d e t e c t e d  by enzym 巴 immunoassayi n  human u r o g e n i t a l  tumors  Serum 

Tumor  N o .  0 1   p o 田 t i v ep a t i e n t s / N o .  0 1   M e a n  b a s i c  F G F   l e v e l   t

o 回 I p a t i e n t s ( 出 ) o f   p o s i t i v e  p a t i e n t s ( p g / r n   l ) R e n a l  c e l l  c a r c i n o m a   2 8 / 5 2  ( 5 3 . 8 )   1 5 5 . 0 土 1 4 6 . 6 R e n a l  p e l v i c  a n d /   2 / 4 ( 5 0 . 0 )   2 2 5 . 0 土 1 0 3 . 2

o r  u r e t e r a l  c a n c e r  

B l a d d e r  c a n c e r   6 / 2 6 ( 2 3 . 1 ) "   9 5 . 3 士 7 3 . 4 T e s t i c u l a r  tumor  。 / 1 2 b 

P r o s t a  t i c  c a n c e r   2 /   7 ( 2 8 . 6 )   1 0 0 目 。 士 9 9 . 0 a  :  p  <  0 . 0 2 5 ，  r e n a l  c e l l  c a r c i n o m a  v e r s u s  b l a d d e r  c a n c e r .   ( x '   t e s t )   b:p く 0 . 0 0 1 ， r e n a l  c e l l  c a r c i n o m a  v e r s u s  t 巴 s t i c u l a rtumo r .   ( x '   t e s t )   N.E ・ n o texamined 

U r i n e  

N o .  0 1   p o s i t i v e  p a t i e n t s / N   o . o f   M e a n  b a s i c  F G F   l e v e l   ω t a l  p a t i e n t s ( 出 ) o f   p o s i t i v e  p a t i e n t s 句 g / r n l )

。 / 1 8 0 /   1 

1 /   7 ( 1 4 . 3 )   4 2 . 0   N .  E .  

。 / 4 

土 1 0 3 . 9pg/ml) に血清中 bFGF が検出されたにすぎな た.

いが，腎静脈に浸潤のある pV1 症候群では 1 6 例中 1 4 2 )   腎 細 胞 癌 の 組 織 学 的 細 胞 型 ， 構 築 型 と 血 清 中 例 ( 8 7 . 5%)(43‑280 ，  1 5 9 . 9 土 1 4 3 . 9pg/m l )  ，また大静脈 bFGF の相関

まで浸潤のある pV2 症 候 群 で は 5 例 中 4 例 ( 8 0 . 0%)  腎細胞癌の組織学的細胞型についてみると， c l e a r  c e l l   ( 4 1 ‑ 4 5 0 ，  2 6 4 . 0 士216.7pg/m l)で、検出された (Table3 ) .   subtype 群 の 3 6 例 中 1 8 例( 5 0 . 0%)  ( 3 0 ‑ 4 9 2 ，  1 1 6 . 4 土 したがって，検出頻度において pVO 症例群と pV 1 ，  1 2 0 . 0  pg/m l)に血清中 bFGF が検出され， g r a n u l a r  c e 1 1   pV2 の各症例群聞で有意差がみられた ( p<0.005) が subtype 群 で は 6例 中 4例 ( 6 6 . 7%)  ( 4 ‑ 5 4 0 ，  2 3 7 . 8 土 bFGF の測定値においては，各群聞に差はみられなかっ 214.0pg/m l)で検出された. Pleomorphic t y p e は l 例 た. のみで，血清中 bFGF が ( 4 1 7 . 0pg/m l)検出された.

Grade 別の検討では， G1 症 例 群 2 0 例 中 5 例 ( 2 5 . 0 C l e a r  c 巴 1 1subtyp 巴と g r a n u l a rc e 1 1   subtype の mixed

%)(57‑320 ，  1 1 9 . 6 士112.3pg/m l)にのみ bFGF が検出 subtype 群の 9 例のうち 5 例 ( 5 5 . 6%)(43‑353 ，  1 7 5 . 6 : t   された. しかし， G2 症例群では 2 3 例中 1 6 例 ( 6 9 . 6%)  1 3 5 . 5  pg/m l)で検出された (Table5 ) . 以上の組織学的 ( 3 0 ‑3 5 3 ，  1 3 0 . 3 士1 3 0 . 5pg/m l ) ，   G 3 症例群では 9 例中 7 細胞型に関する有意差検定では，検出頻度，測定値とも 例 ( 7 7 . 8%)(41‑540 ，  2 3 6 . 9 : t 187.9pg/m l)で、検出された に差はみられなかった.

(Tabl 巴 4 ) . したがって，検出頻度において G1 症例群と 組 織 学 的 構 築 型 は a l v 巴 o l a r ，t u b u l a r ，  p a p i l l a r y ，  G2 ，  G3 症例群間で有意差が見られた (p<O.OOl).血清 c y s t i c ，  s o l i d の各タイプに腎癌取扱い規約

へ TNM 分 中 bFGF 測定値において G3 症 例 群 は G2 症例群より 類叫に従って分類し， Table 6 に示した.

高い傾向があった (p<O.l). Alveolar 型 で は 2 5 例 中 1 0 例 ( 4 0 . 0%)  (30‑492 ，  以上より， high  s t a g e ，  high  grade 症例ほど血清中 1 2 3 . 7 土 1 8 3 . 0pg/m l ) に ， a l v e o l a r 十 t u b u l a r 型では 5 例 bFGF が多く検出され，さらに測定値も高い結果であっ 中 2 例 ( 4 0 . 0%)(48 ， 6 5 ， 5 6 . 5 士12.0pg/m l ) に ， a l v e o l a r  

Table 2 .   Serum b a s i c  FGF and h i s t o p a t h o l o g i c a l  s t a g e  i n  p a t i e n t s  with r 巴 n a l

C 巴 1 1carcinoma 

p Tl十 pT2 pT3  pT4 

N o .  o f  p o s i t i v e  p a t i e n t s / N o .  o f   t o t a l  p a t i e n t s ( % )  

1 1 / 2 9 ( 3 7 . 9 )   1 5 / 2 0 ( 7 5 . 0 )   2 /   3 ( 6 6 . 7 )  

a  :  p<O.OOOl ，  pT1 十 pT2v e r s u s  pT4(Wilcoxon t e s t )   b  :  p<0.05 ，  pT3 v e r s u s  pT4(Wilcoxo 口 t e s t )

Mean b a s i c  FGF l e v e l   o f  p o s i t i v e  p a t i e n t s ( p g / m l )  

9 2 . 6 土 1 0 0 . 6 1 6 0 . 9 士 1 3 4 . 6 4 5 4 . 5 土 5 3 . 0

Table 3 .   Serum b a s i c  FGF  and v 巴 nousi n v a s i o n  i n  p a t i e n t s  with r e n a l  c e 1 1  

pVO  pV1  pV2 

carcmoma 

N  o .   o f  p o s i t i v e  p a t i e n t s / N  o .   o f   t o t a l  p a t i e n t s ( % )  

1 0 / 3 1  ( 3 2 . 3 )   1 4 / 1 6 ( 8 7 . 5 ) '  

4 /  5 ( 8 0 . 0 ) '  

Mean b a s i c  FGF l e v e l   o f  p o s i t i v e  p a t i e n t s ( p g / m l )  

1 0 4 . 6 士 1 0 3 . 9 1 5 9 . 9 土 1 4 3

9 2 6 4 . 0 士 2 1 6 . 7 a  :  p<u.005 ，  pVO v e r s u s  pV1 ，  pVO v e r s u s  pV2(X' t e s t )  

Table 4 .   Serum b a s i c  FGF and h i s t o p a t h o l o g i c a l  grad 巴 i np a t i e n t s  with 

G1  G2  G3 

r e n a l  c 巴 1 1carcinoma 

N  o .   o f  p o s i t i v e  p a t i e n t s / N  o .   o f   t コ t a lp a t i e n t s ( % )  

5 / 2 0 α 5 . 0 )   1 6 / 2 3 ( 6 9 . 6 ) '  

7 / 9 ( 7 7 . 8 ) '  

Mean b a s i c  FGF l e v e l   o f  p o s i t i v e  p a t i e n t s ( p g / m l )  

1 1 9

6 士 1 1 2 . 3

1 3 0 . 3 土 1 3 0 . 5

2 3 6 . 9 士 1 8 7 . 9

a  :  p<u.001 ，  G1 v 巴 r s u sG2 ，  G1 v e r s u s   G3(X'  t e s t )  

腎細胞癌における BasicF i b r o b l a s t  Growth Factor の腫損害マーカーとしての有用性の研究 ( 4 6 9 )   +cystic 型では 2 例中 l例( 5 0 . 0%)  ( 7 9 . 0  pg/m l ) に ml ) に ， s o l i d 型では 7 例中 7 例( 1 0 0 . 0%)(67‑540 ，  2 4 7 . 3   a l v e o l a r 十 s o l i d 型では 3 例中 2 例 ( 6 6 . 7%)  ( 7 2 ，  3 2 0 ，  土 175.9pg/m l)に，各々血清中 bFGF が検出された.し 1 9 6 . 0 土 1 7 5 . 4pg /  ml ) に ， t u b u l a r 型 で は 4例 中 4例 かし， c y s t i c  +tubular 型では検出されなかった.

( 1 0 0 . 0  %)(43‑215 ，  132.5:!:92.7pg/m l ) に ， p a p i l l a r y 型 以上の組織学的構築型に関する有意差検定では，血清 では 4 例中 2 例( 5 0 . 0%)  ( 1 3 5 ，  3 5 3 ，  2 4 4 . 0 : ! :  1 5 0 . 1  pg/  中 bFGF 測定値の a l v e o l a r 型症例群と s o l i d 型症例群

C a s e   M目 N .

M.H 

N . N .  

T . T .   K.O

] . M .  

S . ! .   M.H 目

Tabl 巴 5 . S 巴 rumb a s i c  FGF and c 巴 1 1 typ 巴 i np a t i e n t s  with r e n a l  c e l l  carcinoma  C e l l  t y p e  

C l e a r  c e l l  s u b t y p e   G r a n u l a r  c e l l  s u b t y p e   P l e o m o r p h i c  t y p e   Mixed s u b t y p e  

N  o .   o f  p o s i t i v

p a t i e n t s / N o .o f   t o t a l  p a t i e n t s ( % )  

1 8 / 3 6 (  5 0 . 0 )   4 /   6 (  6 6 . 7 )   1 /   1 ( 1 0 0 . 0 )   5 /   9 (   5 5 . 6 )  

Mean b a s i c  FGF l e v e l  

。 fp o s i t i v e  p a t i e n t s ( p g / m l )   1 1 6 . 4 士 1 2 0 . 0 2 3 7

8 土 2 1 4 . 0 4 1 7 . 0   1 7 5 . 6 土 1 3 5 . 5

Tabl 巴 6 . S 巴 rumb a s i c  FGF  and h i s t o l o g i c a l  p a t t e r n s  i n  p a t i e n t s  with r e n a l  c e l l  carcinoma  H i s t o l o g i c a l  p a t t e r n   N  o .   o f  p o s i t i v e  p a t i e n t s / N  o .   o f   M e a 1 1  b a s i c  FGF l e v e l  

t o t a l  p a t i e n t s ( % )   o f  p o s i t i v e  p a t i e n t s ( p g / m l )   A l v e o l a r   1 0 / 2 5 (  4 0 . 0 )   1 2 3 . 7 土 1 8 3 。 目 A l v e o l a r 十 Tubular 2 /   5 (  4 0 . 0 )   5 6 . 5 士 1 2 . 0 A l v e o l a r + C y s t i c   1 /   2 (  5 0 . 0 )   7 9 . 0   A l v e o l a r 十 S o l i d 2 /   3 (  6 6 . 7 )   1 9 6 . 0 士 1 7 5 . 4 T u b u l a r   4 / 4 ( 1 0 0 . 0 )   1 3 2 . 5 土 9 2 . 7 Tubular 十 C y s t i c 。 /2 (   。 )

Pap i l 1 a r y   2 /   4 (  5 0 . 0 )   2 4 4 . 0 土 1 5 0 . 1 S o l i d   7 /   7 ( 1 0 0 . 0 )   2 4 7 . 3 土 1 7 5 . 9

Table 7 .   Serum b a s i c  FGF i n  s e l e c t i v e  r e n a l  venous sampling 

P a t h o l o g i c a l   Serum b a s i c  FGF(pg/m l )  ( u n d e r l i n e  :  a f f

c t e dk i d n e y )  

Upper t h a n   Lower t h a 1 1   d i a g n o s i s   P e r i p h e r a l   R i g h t  r e n a l  v e i n   L e f t  r e n a l  v e i n   b i f u r c a t i o n   b i f u r c a t i o n   pT4N3MOV2  6 7   N . S .   N .  S .   4 1 7   N . D .   G3 S o l i d  

P l e o m o r p h i c  

pT3NOMOVO  3 6   N.D  5 2   5 0   N . D .   G2 A l v e o l a r  

C l e a r  

pT2NOMOVO  N.D 目 N.D  4 5   N . D .   N 目 D . G2 A l v e o l a r  

C l e a r  

pT2NOMOVO  N.D  4 2   N . D .   3 2   N . D .   G2 A l v e o l a r  

C l e a r  

pT3NOM1VO  6 7   2 1 5   N . D .   N . S .   N . S .   G2 A l v e o l a r  

Mixed 

pT2N1M1V1  4 8   2 5 3   N . D .   9 8   N . D .   G2 Tubular&Alveolar 

C l e a r  

pT2NOMOVO  N.D  N . D .   N . D .   N . D .   N . D .   G2 A l v e o l a r  

C l e a r  

pT2NOMOVO  N . D .   N . D .   N . D .   N . D .   N . D .   G1 Alv

o l a r & c y s t i c

C l e a r  

*  :  Sampling a t  o p e r a t i o n   N . D .  :  l e s s  t h a n  d e t e c t i o n  l i m i t ( 3 0 p g / m l )  

N  . S .   :  1 1 0   s a m p l i n g  

Table 8 .   P o s t o p e r a t i v e  b a s i c  FGF i n  r e n a l  c 巴 1 1carcinoma  C a s e s  w i  t h  d e c r e a s e   5 C a s e s  

1 )  W i t h i n  o n e  week a f t e r  n e p h r e

tomy 4 c a s e s  

• pT3NOMIVO ，  G2 

・ pT2NIMIVl ， G2 

• pT2NOMOVO ，  G2 

• pT2NOMOVO ，  Gl 

2 )  W i t h i n  two weeks a f t e r  n e p h r e c t o m y   1 c a s 巴

• pT2NOMOVO ，  Gl 

C a s e s  w i t h o u t  d e c r

a s e

• pT4N3MOVl ，  G3 :  r e s i d u a l  t u m o r   .pT3NOMOVl ，  G2 :  i ! e u s *  

*  d e c r e a s e d  a f t e r  h e a l i n g  

2 c a s e s  

聞の比較において， s o l i d 型症例群の方が高い傾向がみら が切除不能で残存腫療がある症例で，残る 1 例は術後イ れたのみであった (p<O . 1 ) .   レウスを合併した症例であった.しかし，この 1 例につ

3 )   腎細胞癌腫湯サイズと血清中 bFGF の相関 いては術後イレウスの治癒後に陰性化した.

主腫療の大きさが明確な腎細胞癌症例 4 5 例について，

最大径 5cm 以上群と 5cm 未満群の 2 群に分けて腫蕩

考 察

サイズと血清中 bFGF の相関を検討したところ， 5cm  健康診断や人間ドックの発達と普及ならびに画像診断 以 上 群 で は 2 9 例 中 1 7 例 ( 5 8 . 6%)  ( 3 0 ‑ 4 9 2 ，  1 6 3 . 1 士 の進歩により偶然発見される腎細胞癌 21 ， 2 引が増加してい 1 5 0 . 0  pg/m!) に ， 5cm 未満群では 1 6 例中 6 例 ( 3 7 . 5%)  ることに起因し，腎細胞癌の症例 j 数も増加してきている.

( 3 2日0 ， 1 7 4 . 0 士 192.3pg/m l)で血清中 bFGF が検出さ この偶然発見腎細胞癌には当然のことながら早期癌が多 れたが，両群聞に差はみられなかった. く，治療成績や長期予後としての生存率の向上に貢献し ( 3 )   分腎静脈血の血清中 bFGF ている.しかし，一方では診断時すでに転移を有する進 術前の血管造影を行った腎細胞癌症例 8 例において， 行癌症例も依然としてみられる.腎細胞癌の治療は手術 両側腎静脈および下大静脈の腎静脈分岐部の上下より採 療法を中心に化学療法，内分泌療法，放射線療法および 血し，血清中 bFGF を測定した (Table7 ) . 末梢血の血清 免疫療法などの補助療法を組み合わせた集学的治療が行 中 bFGF が検出されなかった症例 4 例 中 2 例では腎静 われており，近年ではインクーフエロンを中心とした種 脈中の bFGF も検出されなかったが，残る 2 例では患側 々の BRM 療法を加えて治療成績の向上のための努力が の腎静脈中の bFGF が検出された ( 4 2 ， 4 5 ，  4 3 . 5 土 2 . 1pg  払われてきた.しかし，これらの補助療法の成績は決し / m ! ) . 末梢血中の bFGF が検出された 4 例中 3 例では末 て満足できるものではなく，手術療法以外に腎細胞癌の 梢 血 ( 3 6 ‑ 6 7 ， 5 0 . 3 土 1 5 . 6pg/m l)と患側の腎静脈 ( 5 2 有効な治療法は確立されていないのが現状である叫間.

2 5 3 ，  1 7 3 . 3 士 106.8pg/m!) のどちらの血清中 bFGF も検 一方，根治的腎摘除術を施行し得たと考えられる症例で 出されたが，測定値に差はみられなかった.残りの l 例 も比較的早期に遠隔転移が認められたり，あるいは 1 0 年 は腎静脈内に腫湯血栓がみられた症例であり，両側の腎 以上経過した後に再発転移が認められるなど臨床像は様 静脈からの採血は不可能で、あったが，この症例では分岐 々である叫.腎細胞癌の予後に関しては 5 年生存率 42‑

部上部の静脈血血清中 bFGF が検出された (417.0pg/ 67% ，  1 0 年生存率 31‑52 %と報告されている 23 ， 34 一円

m!)  治療成績の向上のためには早期発見や術後の再発を早

( 4 ) 腎摘除術後の血清中 bFGF の経時的変化 期に診断することが重要であることは言うまでもない.

血清中 bFGF が腫蕩組織から産生されていることを そのための l つのアプローチは腎細胞癌の生物学的特徴 確認するために術前に血清中 bFGF が検出された腎細 に基づいた特異的な腫蕩マーカーをみつけることである.

胞癌症例 7 例について腎摘除術後の血清中 bFGF 値を 生化学的ならびに免疫学的腫蕩関連物質，すなわち腫蕩

経時的に測定した (Table8 ) . その結果， 7 例中 4 例が術 マーカーによる診断法は腎細胞癌の早期診断や術後のそ

後 1 週以内に 1 例が術後 2 週目に陰性化した.残る 2 ニターとして画像診断とともに不可欠のものである.腎

例については腎摘除術後も血清中 bFGF 値は陰性化せ 細胞癌のマーカーとしては筆者をはじめ種々の基礎的研

ず 1 例はリンパ節転移巣および下大静脈内の腫湯血栓 究の報告がみられるが臨床上の腫疹マーカーとしての意

腎細胞癌における B a s i cF i b r o b l a s t  Growth F a c t o r の腫療マーカーとしての有用性の研究 ( 4 7 1 )   義は少ない 42 ー叫.しかし，過去に F u j i m o t o ら叫が報告し

たごとく，血清中 bFGF は進行性の腎細胞癌症例でよく 検出されることから，腎細胞癌の新しいマーカーとなり 得る可能性が示唆されている.

一般に，腫蕩は血管に富んだ組織であり，血管のない 腫療は 1‑2m m ³ 以上に増殖せず，また腫療が爆発的と もいえる増殖をするためには血管新生が必須で、あると言 われている 45) .血管新生には生理的なものと病理的なも のがある.生理的なものは個体の発生，成長，成熟や個 体維持のための創傷治癒などの際にみられる.一方，病 理的なものは，悪性腫蕩，糖尿病性網膜症， リューマチ 性関節炎 46) ，動脈硬化，角膜の潰湯化 47 >，再生肝叫，筋ジ ストロフィーの筋肉 49) など種々の疾患や病態と深くかか わっている. とりわけ，腫益事血管新生は多くの研究者の 注目を集め，古くから腫蕩自らが血管新生を促す液性因 子を分泌し，血管を誘引すると考えられていた. 1 9 3 9 年 に脳抽出液から増殖促進作用が発見され叫，その後，脳下 垂体から，ついで脳から 3T3 細胞としづ線維芽細胞の 増殖促進因子が発見されたことから， FGF と命名される に至った 51‑ 刊.この FGF は，酸性の等電点を持つ a c i d i c FGF(aFGF) と 塩 基 性 の 等 電 点 、 を 持 つ b a s i c FGF  (bFGF) に分類され，両者はアミノ酸配列が 5 5 %の相向 性を示すことが知られている

bFGF  は 1 4 6 個のアミ

ノ酸からなる分子量 1 8 ， 0 0 0 または 2 2 ， 000‑29 ， 0 0 0 の 1 本鎖のベプチドである ( F i g . l).近年，他にも類似した構 造を持つ増殖因子 i n t

2 ， h s t ‑ 1 ，  FGF.5 ，  h s t . 2 ，  KGF な どが発見され， FGF ファミリーとして総括されている.

また，いずれもがへパリンに対して強い親和性を示すこ とから HBGF と呼ばれている.その後の検討から FGF は中!EE葉系細胞，神経系細胞や上皮細胞の一部に広く作 用し， とくに血管内皮細胞に対して強い活性を有するこ とが明らかになり，血管新生因子としても知られるに至

った 59‑61) ，血管新生は既存の血管からちょうど出芽する

ように突起ができて，それが伸びて毛細血管をなし，さ らに太い血管へとつながることが，多くの研究によって 明らかにされている 62) .この過程を構築する重要な現象 として血管内皮細胞の遊走と増殖がある i nv i t r o の系 で FGF は血管内皮細胞の遊走と細胞増殖を促進すると ともに， コラーゲンマトリゲノレを用いた三次元培養系に おいて，血管内皮細胞の管腔形成をひき起こすことが発 見された ⁶³⁾ .他方，仇 VZVO の系においてラットの腎に強 力な血管新生作用を示すことが証明され叫，マウスJ3'Gの 腎に血管新生作用を示すことも報告されている 65) .そし て細胞遊走，細胞増殖は bFGF の産生量と相関すること が明、らかになり 66) ， bFGF の細胞増殖における a u t o c r i n e

mechanism の存在が示唆されている 67 ， 6 8 ) .また，生体内 で産生された内因性 bFGF が血管新生を調節している ことも証明された問.つまり， bFGF は癌細胞の増殖を自 律的に促進している可能性があると推察される.

そこで本研究においては， bFGF が腎細胞癌の新しい マーカーとなり得るとし、う予想を明確にするために，腎 細胞癌や他の泌尿器科腫濠症例の血清中および尿中の bFGF 濃度を測定した.その結果，血清中の bFGF は他 の泌尿器科腫疹症例より腎細胞癌症例において高い頻度 で検出されることが確認された.このことは血清中 bFGF が比較的腎細胞癌にとって特異的で，それは栄養 血管に富んだ腎細胞癌の血管新生によるものであると考

えられる.

Nguyen ら叫口)は尿中の bFGF は腎細胞癌や勝脱癌を 含む種々の悪性腫湯症例でみられると報告している.ま た，腎癌〔腺癌〕症例の組織抽出液から，尿中 bFGF 類似 物質が単離精製されたとの報告や叫，腎癌(腺癌〕症例や 跨脱癌症例の尿中に bFGF に類似した活性がみられた との報告もある 7 3 ) S o u t t e r ら叫十主動物実験の結果から，

癌患者の尿中の bFGF は腫蕩白ら分泌していると報告 している.本研究では，尿の解析においては勝脱癌症例 の 7 例中 1 例で検出されたにすぎず，腎細胞癌，腎孟尿 管癌，前立腺癌において尿中 bFGF は検出し得なかっ た.しかし，跨脱癌症例で、は尿路上皮の炎症や血尿によ

り検出された可能性も否定できないと考えられる.

本研究で pT3 または pV1 以上または G2 以上の進

行腎細胞癌は血清中 bFGF 測定値が高値であるという

特徴が確認された.また， s o l i d 型あるいは t u b u l a r 型を

含む腎細胞癌においても血清中 bFGF 測定値が高値を

示した.このことは h i g hg r a d e の s o l i d 型の麗虜はもっ

とも進行が早く，予後不良としづ臨床所見と一致してい

る.しかし，血清中 bFGF の検出頻度，測定値ともに

c l e a r  c e l l  s u b t y p e 群と g r a n u l a rc e l l  s u b t y p 巴群聞に差

はみられなかったことより，血清中 bFGF は c e l lt y p 巴

には依存しないことが明らかとなった.血清中 bFGF は

病理学的に悪性度の高い腫蕩組織から産生さわし分泌され

ている可能性があるが，腫療の最大径が 5cm 以上群と 5

cm 未満群間での検討では血清中 bFGF の検出頻度，測

定値ともに両群間に差はみられず，腫蕩サイズに依存し

ないことも判明した.径 1cm の腫疹は臨床的に発見で

きる最小の腫濠，いわゆる早期痕であるが，腫蕩細胞の

増殖動態からみて腫疹細胞の l i f espan の 4 分の 3 は仕

上がっており，すごに早期癌てはなく h 巴 t e r o . g e n e i t y が

あり，転移能を有していることが推察される.言い換え

れば，これらの微小な腎細胞癌からも血清中 bFGF が産

生されていることを示唆している.とくに G3 または s o l i d 型の微小腎細胞癌は， G2 や c y s t i c 型のような悪性 度の低い h i g hs t a g 巴の腫蕩より血清中 bFGF を多く分 泌しているようである.

血清中 bFGF が腫悪事組織から産生されていることを 確認するために，末梢血中では bFGF が検出されなかっ た症例について，両側腎静脈と下大静脈の腎静脈分岐部 の上下の部位から分腎静脈採血し bFGF を測定した.そ の結果，末梢血血清中で bFGF が検出されなかった 2 例 の患側の腎静脈血清中に bFGF が検出された.すなわ ち，血清中 bFGF は分腎静脈採血することにより low g r a d e で悪性度の低い早期癌からでさえも検出された.

経時的変化の検討では，血清中 bFGF は腎摘除術によ る腫療の切除後 2 週間以内に陰性化した.しかし，血清 中 bFGF の検出が継続することは，残存腫毒事や，術後イ レウスのような合併症あるいは創部からの感染や皮下の 膿蕩によるものと考えられる.このことは血清中 bFGF

が創部の治癒過程において重要な役割を果たしているこ とを示唆していると考えられる.

腫湯血管新生に対する血清中 bFGF の関与を考える とき，癌細胞やマクロファージから分泌される血清中 bFGF ，さらに細胞間基質へ放出される血清中 bFGF の 作用とともに血管内皮細胞自身の産生する血清中 bFGF の自律的作用も考慮すべきである.また，腫場血管新生 は血清中 bFGF によって制御されているだけでなく，他 の血管新生誘発物質や抑制物質によっても制御されてい ることが考えられる.これらの因子の究明は今後の重要 な研究課題である.

以上，血清中 bFGF は腎細胞癌のような血管の豊富な 腫療の発育と進展に深くかかわっており，高い特異性を 持つ腫湯マーカーの 1 つになり得ることが示唆された.

結 語

bFGF の血清内濃度の上昇が腎細胞癌に特異的か否か をみる目的で，種々の泌尿器科腫蕩症例について， two

s i t e  sandwich enzyme immunoassay を用いて検討し，

以下の結果が得られた.

1)血清中 bFGF は，泌尿器科悪性腫療の中で腎細胞 癌において 5 2 例中 2 8 例 ( 5 3 . 8 %)と高い頻度で検出さ れ，他の泌尿器科悪性腫療の血清より，腎細胞癌に比較 的特異性のあることが示された.尿中 bFGF は，跨脱癌 症例 7 例中 1 例 (14.3%) に検出されたのみで，他の泌尿 器科悪性置場では検出されなかった.

2 ) 腎細胞癌においては， h i g h  stage(pT 3 以上， pV 1  以上)， h i g h   grade(G 2 以上〉の腫蕩において，血清中

bFGF はより高い頻度で検出または高い測定値を示し，

組織学的構築型では s o l i dt y p e や t u b u l a rt y p e におい て高い頻度で検出されたが，組織学的細胞型においては 差は認められなかった.

3 ) 分腎静脈血の血清中 bFGF は腫蕩側腎静脈血にお いて測定値が高く，血清中 bFGF が腎腫蕩組織と関連し て分泌さわしていることが確認された.

4 ) 血清中 bFGF は，腎摘除術を施行した 7 例中 5 例 において術後 2週目までに陰性化したが， リンパ節およ び下大静脈に切除不能な残存腫湯があった 1例と術後イ レウスを合併した 1 例においては，陰性化が認められず，

残存腫療の有無や創部の治癒と血清中 bFGF の関連が 示唆された.

5 ) 以上，血清中 bFGF は腎細胞癌のような血管新生 の盛んな腫療の発育や進展に深く関与しているものと考.

えられ，腫蕩血管の豊富な腎細胞癌の術前診断や，術後 のモニターとして有用性のあることが示唆されたが，血 清中 bFGF の腫湯マーカーとしての有用性と意義につ いては今後さらに詳細に検討する必要がある.

(本研究の一部は，対がん 1 0 ヵ年総合戦略研究事業助成 金および厚生省がん研究助成金によったものであり，こ

こに謝意を表します.) 

文 献

1 )   Abraham ，  J .   A. ，  Mergia ，  A. ，  Whang ，  J .   L . ，  Tumolo ，  A. ，  Friedman ，  J . ，  H j e r r i l d ，  K .   A. ， 

Gospodarowicz ，  D .   and  F i d d e s ，  J .   C . :  Nu

c l e o t i d e  s 巴 q u e n c eo f  a  b o v i n e  c l o n e 巴 n c o d i n gt h e   a n g i o g e n i c  p r o t e i n ，  b a s i c  F i b r o b l a s t  growth f a c ‑ t o r .   S c i e n c e  2 3 3  :  5 4 5

5 4 8 ， 1 9 8 6  

2 )   Iwane ，  M. ，  Kurokawa ，  T . ，  Sasada ，  R . ，  Seno ，  M. ，  Nakagawa ，  S .   and I g a r a

h i ， K .  :  E x p r e s s i o n  o f   cDNA e n c o d i n g  human b a s i c  f i b r o b l a s t  growth  f a c t o r  i n   E .   C o l i .   B i o c h e m .  B i o p h y s .  R e s .  Com‑

mun

1 4 6:  4 7 0 ‑ 4 7 7 ，  1 9 8 7 .  

3 )   Thomas ，  K .   A. ，  R i o s ・ Candelore ， M.  and  F i t z p a t r i c k ，  S .   :  P u r i f i c a t i o n   and c h a r a c t e r i z a

t i o n   o f   a c i d i c   f i b r o b l a s t   growth  f a c t o r   from  b o v i n e  b r a i n .   P r o c .  Nat 1 .   A c a d .  S c i .   US A .   8 1   3 5 7 ‑ 3 6 1 ，  1 9 8 4  

4 )   Esch ，  F . ，  Ueno ，  N. ，  B a i r d ，  A. ，  H i I l ，   F . ，  Denoroy ， 

L . ，  Ling ，  N. ，  Gospodarowicz ，  D .  and G u i l l e m i n ， 

R .  :  Primary  s t r u c t u r e   o f   b o v i n e   b r a i n   a c i d i c  

f i b r o b l a s t   growth  f a c t o r ( F G F ) .   B i o c h e m .   B i o ‑

腎細胞癌における B a s i cF i b r o b l a s t  Growth F a c t o r の腫療マーカーとしての有用性の研究 ( 4 7 3 )   p h y s .  R e s .  Commun

1 3 3:  5 5 4

5 6 2 ， 1 9 8 5 .  

5 )   Dickson ，  C .  and P e t e r s ，  G .  :  P o t e n t i a l  oncogene  p r o d u c t  r 巴 l a t 巴 dt o  growth f a c t o r s .  Nature 3 2 6  :  8 3 3 ，  1 9 8 7 .  

6 )   Sakamoto ，  H. ，  Mori ，  M. ，  T a i r a ，  M. ，  Yoshida ，  T . ，  Matsukawa ，  S . ，  Shimizu ，  K . ，  S e k i g u c h i ，  M. ，  Terada ，  M. and  Sugimura ，  T . :  T r a n s f o r m i n g   g e n e  from human stomach c a n c e r s  and a  noncan

c e r o u s  p o r t i o n  o f  stomach m u c o s a .  P r o c

Nat l . A c a d .  S c i .  USA. 8 3  :  3 9 9 7 . 4 0 0 1 ，  1 9 8 6  

7 )   Taira ， M. ，  Yoshida ，  T . ，  Miyagawa ，  K. ，  Sakamoto ，  H. ，  Terada ，  M. and Sugimura ，  T .   cDNA s e q u e n c e  o f  human t r a n s f o r m i n g  g 巴 n 巴 h s t and i d e n t i f i c a t i o n  o f  t h e  c o d i n g  s q u e n c e  r e q u i r e d   f o r  t r a n s f o r m i n g  a c t i v i t y

P r o c .N a t l

A c a d .S c i .   USA.84 ・ 2 9 8 0 ‑ 2 9 8 4 ， 1 9 8 7  

8 )   Sakamoto ，  H. ，  Yoshida ，  T . ，  Nakakuki ，  M. ，  O d a g i r i ，  H. ，  Miyagawa ，  K . ，  Sugimura ，  T .   and  Terada ，  M.: C l o n e d   h s t   g e n e   from  normal  humanl 巴 u k o c y t eDNA  t r a n s f o r m s  NIH3T3 c e 1 1 s .   B i o c h e m .  B i o p h y s .  R e s .  Commun. 1 5 1  :  9 6 5 ‑ 9 7 2 ，  1 9 8 8  

9 )   Finch ，  P .  W. ，  Rubin ，  J .   S . ，  Miki ，  T . ，  Ron ，  D .  and  Aaronson ，  S .   A. :  Human KGF i s   FGF

r e l a t e d w i t h  p r o p e r t i e s  o f  a  p a r a c r i n e  e f f e c t o r  o f  e p i t h

e l i a l  c 巴 1 1g r o w t h .  S c i e n c e  2 4 5  :  7 5 2

7 5 5 ， 1 9 8 9   1 0 )   Bovi ，  P .  D .  and B a s i l i c o ，  C .  :  I s o l a t i o n  o f  a  r e a r ‑

r a n g e d  human t r a n s f o r m i n g  gen 巴 f o 1 1 o w i n gt r a n s ‑ f e c t i o n   o f   Kaposi  sarcoma  DNA. P r o c .   Nat l .   A c a d .  S c i .  US A .  8 4 ・ 5 6 6 0

5 6 6 4 ， 1 9 8 7 .  

1 1 )   Bovi ，  P .  D . ，  C u r a t o l a ，  A. M. ，  Kern ，  F .  G . ，  Greco ，  A . ，  I t tmann ，  M. and B a s i l i c o ，  C .  :  An oncogen 巴

i s o l a t e d   by t r a n s f e c t i o n   o f   K a p o s i ' s   sarcoma  DNA 巴 n c o d e sa  growth f a c t o r  t h a t  i s   a  m 巴 mber o f  t h e  FGF f a m i l y .  C e l l  5 0  :  7 2 9 ‑ 7 3 7 ，  1 9 8 7 .   1 2 )清水信義細胞増殖因子の基礎研究ー現状と展望.

蛋白質・核酸・酵素 3 6:  9 7 1 ‑ 9 7 7 ，  1 9 9 1 .  

1 3 )   Folkman ，  J . ，  WatsoJ ，  K . ，  I n g b e r ，  D .   and  Hanahan ，  D .  :  I n d u c t i o n  o f  a n g i o g e n 巴 s i sd u r i n g   t h e   t r a n s i t i o n   from  h y p e r p l a s i a   t o   n 巴 o p l a s i a N  a t u r e  3 3 9  :  5 8 ‑ 6 1 ，  1 9 8 9  

1 4 )   Folkman ，  J .   :  What i s   t h e  e v i d e n c e  t h a t  tumors  a r e  a n g i o g e n e s i s  depend 巴 nt? J .   N  a t l .   Cancer I n s t   8 2

4

6 ， 1 9 9 0 .  

1 5 )   Weidner ，  N. ，  Semple ，  J .   P . ，  Welch ， 明 T . R. and 

Folkman ，  J . :   Tumor a n g i o g 巴 n e s i s and m e t a s ‑ t a s i s ‑ c o r r e l a t i o n  i n  i n v a s i v 巴 b r 巴 a s tc a r c i n o m a .  N

Eng l .   J .   Med. 3 2 4  :  1 ‑ 8 ，  1 9 9 1 .  

1 6 )今村亨， B u r g e s s ， W. H. ，三井洋司， Maciag ， T .   血管新生因子 HBGFs と内皮細胞.臨床科学 2 5 1 0 1 2 ‑ 1 0 2 1 ，  1 9 8 9  

1 7 )三 井 洋 司 ， 今 村 亨 FGF と新規 ECGF による血 管系細胞の増殖制御.蛋白質・核酸・酵素 3 6 :1 2 3 7

1 2 4 6 ，  1 9 9 1 .  

1 8 )   Yamanaka ，  Y. ，  F r i e 自 由 ， H. ，  B u c h l e r ，  M. ，  Beger ，  H. G . ，  U  c h i d a ，  E . ，  Onda ，  M. ，  Kobrin ，  M. S .  and  Korc ，  M. :  O v e r e x p r e s s i o n   o f   a c i d i c   and b a s i c   f i b r o b l a s t   growth f a c t o r s   i n   human p a n c r 巴 a t i c c a n c e r   c o r r e l a t e s   w i t h   advanced tumor s t a g e .   C a n c e r  R e s .  5 3  :  5 2 8 9 ‑ 5 2 9 6 ，  1 9 9 3 .  

1 9 )   Watanabe ，  H. ，  Nguyen ，  M. ，  S c h i z e r ，  M. ，  L i ，  V . ，  Hayes ，  D .  F . ，  S a I I a n ，  S .  and Folkman ，  J .   :  B a s i c   f i b r o b l a s t  growth f a c t o r  i n  human serum‑a p r o g ‑ n o s t i c   t e s t   f o r   b r e a s t   c a n c e r .   Mo l .   B i o l .   C e l l .   3 ( S u p p l . ) :   2 3 4 a ，  1 9 9 2 .  

2 0 )   Fujimoto ， K . ，   I c h i m o r i ，  Y. ，  Kakizoe ，  T . ，  Okajima ，  E . ，  Sakamoto ，  H. ，  Sugimura ，  T .   and  Terada ，  M. :  I n c r e a s e d  s 巴 ruml e v e l s  o f  b a s i c  f i ‑ b r o b l a s t  growth f a c t o r  i n  p a t i e n t s  w i t h  r e n a l  c 巴 1 1 c a r c i n o m a .   B i o c h e m .   B i o p h y s

R e s . Commun. 

1 8 0 ・ 3 8 6 ‑ 3 9 2 ， 1 9 9 1  

2 1 )   Aso ，  Y .  and Homma ，  Y. :  A s u r v e y  on i n c i d e n t a l   r e n a l   c e l l   c a r c i n o m a   i n   ] a p a n .   J .   Uro l .   1 4 7   3 4 0

3 4 3 ， 1 9 9 2  

2 2 )岡島英五郎，大国誠一郎 I n c i d e n c e  and p r o g n o s i s   ( I n c i d e n t a l   RCC ，  s u r g i c a l   t r e a t m e n t ) . 腎と透析 3 4

6 8 1 ‑ 6 8 4 ， 1 9 9 3  

2 3 )岡島英五郎，大国誠一郎.腎細胞癌治療の現状.第 1 8 回尿路悪性腫蕩研究会記録.尿路悪性腫療研究会 事務局，協和企画通信，東京， p l 0 1 ‑ 1 1 8 ，  1 9 9 2   2 4 )里見佳昭，仙賀裕，福田百邦，中橋満，西村隆

一，大島博幸，近藤猪一郎，吉巴貞夫，福島修司，

古畑哲彦，石塚栄一，福岡洋:腎癌患者の 1 0 年生 存率及び 1 0 年以上生存例の検討. 日泌尿会誌. 7 5 :   1 1 8 ‑ 1 2 5 ，  1 9 8 4 .  

2 5 )大圏誠一郎，高島健次，吉川元祥，平尾佳彦，岡島 英五郎:腎細胞癌の治療成績と問題点.泌尿紀要.

3 8  :  1 2 8 5

1 2 9 2 ， 1 9 9 2 .  

2 6 )里見佳昭:腎癌の予後に関する臨床的研究特に生

体側の因子を中心に.日泌尿会誌. 6 4 :  1 9 5 : 2 1 6 ，  1 9 7 3  

2 7 )   Seno ，  M. ，  Iwane ，  M. ，  Sasada ，  R . ，  Moriya ，  N. ，  Kurokawa ，  T .   and  I g a r a s h i ，  K.:  Monoclonal  a n t i b o d i e s  a g a i n s t  human b a s i c  f i b r o b l a s t  growth  f a c t o r .   Hybridoma 8  :  2 0 9

2 2 1 ， 1 9 8 9  

2 8 )   Watanabe ，  H. ，  Hori ，  A. ，  Seno ，  M. ，  Kozai ，  Y. ，  I g a r a s h i ，  K . ，   I c h i m o r i ，  Y .   and Kondo ，  K. :  A  s e n s i t i v e  enzyme immunoassay f o r  human b a s i c   f i b r o b l a s t  growth f a c t o r .  B i o c h 巴m. B i o p h y s .  R 巴 s . Commun. 1 7 5  :  2 2 9 . 2 3 5 ，  1 9 9 1 .  

2 9 )   E h r l i c h ，  P .  H. ，  Moyle ，  W. R . ，  Moustafa ，  Z .  A .   and C a n f i e l d ，  R .   E .  :  Mixing two monoclonal  a n t i b o d i e s  y i e l d s  enhanced a f f i n i t y  f o r  a n t i g e n .  J .   Immuno l .   1 2 8  :  2 7 0 9

2 7 1 3 ， 1 9 8 2 .  

3 0 )   S u z u k i ，  N. ，  Kondo ，  K . ，  Tominaga ，  S . ，  Kuroki ，  M. and Matsuoka ，  Y .  :  H 巴 t 巴 r o g e n e i t yo f  c i r c u ‑ l a t i n g   c a r c i n o 巴 mbryonic a n t i g e n   a n a l y z e d   by  sandwich‑enzyme immunoassays w i t h   d i f f e r e n t   s p e c i f i c i t i e s .  Cancer R e s .  4 7  :  4 7 8 2 ‑ 4 7 8 7 ，  1 9 8 7   3 1 ) 日本泌尿器学会.日本病理学会:日本医学放射線学

会編，腎癌取扱い規約.金原出版，東京， 1 9 8 3 .   3 2 )   I n t e r n a t i o n a l  U  n i o n  Again

tCancer(UICC) : 

TNM  C l a s s i f i c a t i o n  o f  Malignant Tumors." 3 r d   Ed ，  Geneva ，  1 9 7 8 .  

3 3 )   McNichols ，  D .  W. ，  Segura ，  J . 羽 T . and De  W  e e r d ，  J .  H. :  R e n a l  c e 1 1  carcinoma :  Long

t 巴 rms u r v i v a l   and l a t e  r e c u r r 巴 n c e . J .   Uro l .   1 2 6  :  1 7

2 3 ， 1 9 8 1 .   3 4 ) 西尾恭規，西村一男，飛回収ー，岡田裕作，竹内秀

雄，宮川美栄子，岡田謙一郎，吉田 修:腎細胞癌 に対する根治的腎摘除術の治療成績.第 1 報 腎癌 取り扱い規約による進展度分類と予後.泌尿紀要.

3 3  :  3 3 7 ‑ 3 4 3 ，  1 9 8 7 .  

3 5 ) 阿曽佳郎，増田宏昭，広瀬 j 享，麦谷荘一，丸山正 明 ， 三 橋 孝 ， 山 口 安 三 ， 中 野 優 ， 塚 田 隆 ， 鈴 木明彦，中原正男，北川元昭，鈴木俊秀，神林知幸，

牛山知己，畑 昌宏，太田信隆，大見嘉郎，大田原 佳久，鈴木和雄，田島惇目腎細胞癌の治療成績.

日泌尿会誌. 79: 1 0 9 6 ‑ 1 1 0 2 ，  1 9 8 8 .  

3 6 ) 里見佳昭，福田百邦，穂坂正彦，近藤猪一郎，吉巴 貞夫，福島修司，井田時雄，広川信，森田上，

古畑哲彦，熊谷治巴，塩崎洋，石塚栄一，宮井啓 国，仙賀裕，福岡洋，佐々木紘一，公平昭男，

中橋満.腎癌の予後に関する臨床統計.日泌尿会 誌. 7 9 :  8 5 3 ‑ 8 6 3 ，  1 9 8 8  

3 7 ) 驚藤和男，岩室紳也，藤井浩，近藤猪一郎.腎細 胞癌 5 5 例の臨床的検討.泌尿紀要. 3 5 :  1 8 4 7 ‑ 1 8 5 2 ， 

1 9 8 9 .  

3 8 ) 佐藤健，河合弘二，西島由貴子，佐々木明，桐 山 功，吉井慎一，宮永直人，岩崎明郎，阿弥良浩，

真鍋文雄，石川博道，小磯謙吉:腎細胞癌の臨床的 研究 新しい TNM 分類に基づいた予後の検討.日 泌尿会誌. 8 0 ・ 1 8 0 2 ‑ 1 8 0 8 ， 1 9 8 9 .  

3 9 )   S t o r k e l ，  S . ，  Thoenes ，  W. ，  J a c o b i ，  G .   H.  and  L i p p o l d ，  R .  :  P r o g n o s t i c  param 巴 t 巴 r si n  r e n a l  c e 1 1   carcinoma‑a new a p p r o a c h .  Eu r .   Uro l .   1 6  :  4 1 6

4 2 2 ，  1 9 8 9 .  

4 0 ) 高士宗久，坂田孝雄，中野洋二郎，長井辰哉，高羽 秀典，田中純ニ，岡村菊夫，高村真一，金井茂，

佐橋正文，村瀬達良，下地敏雄，三宅弘治:腎細胞 癌の臨床病理学的特徴と予後一遠隔転移・静脈腫疹 血栓・リンパ節転移に関与する因子の統計学的評価.

日泌尿会誌̲ 8 3 :  3 2 1 ‑ 3 2 7 ，  1 9 9 2 .  

4 1)高橋敦，熊本悦明，塚本泰司，宮尾則臣，小谷典 之，柳瀬雅裕，舛森直哉.腎細胞癌の再発に関与す

る因子の検討. 日泌尿会誌. 8 3 :  5 9

6 5 ， 1 9 9 2   4 2 )   Takashi ，  M. ，  Haimoto ，  H. ，  Tanaka ，  J . ，  Murase ， 

T .  and Kato ，  K. :  E v a l u a t i o n  o f  gamma‑enolase  a s  a  tumor marker f o r  r e n a l  c 巴 1 1c a r c i n o m a .  J  Uro l .   1 4 1  :  8 3 0 ‑ 8 3 4 ，  1 9 8 9 .  

4 3 ) 岡島英五郎，平尾佳彦，大園誠一郎，三馬省ニ:腎 癌マーカー，泌尿器外科 2:  4 2 3 ‑ 4 2 6 ，  1 9 8 9  

4 4 )   Yamaguchi ，  H. ，  Ozono ，  S . ，  Kitagawa ，  H. ，  Uemura ，  H. ，  Tabata ，  S . ，  Matsuki ，  H. ，  Samma ，  S . ，  Hirao ，  Y . ，  Okajima ，  E . ，  K i t a h o r i ，  Y .   and  Hiasa ，  Y. :  Tumor mark 巴 r si n   r a t s  w i t h  r e n a l   tumor  i n d u c e d   by  N  ‑ e t h y  1 ‑N  ‑ h y d r o x y e t h y  1

n i t r o s a m i n e .  J .   Toxico l .   P a t h o l .   3  :  2 3 9 ‑ 2 4 3 ，  1 9 9 0   4 5 ) 中村敏一.発癌とがん細胞.がんのバイオサイエン

ス 3 ( 黒木登志夫編).東京大学出版，東京， p 7 5 ‑ 9 8 ，  1 9 9 1 .  

4 6 )   Sano ，  H. ，  Forough ，  R . ，  Maier ，  J .  A .  M. ，  C a s e ，  J .   P . ，  Jackson ，  A . ，  Engleka ，  K . ，  Maciag ，  T .   and  Wilder ，  R .  L .  :  D e t e c t i o n  o f  h i g h  l e v e l s  o f  h 巴 p a r ‑ i n   b i n d i n g   growth  f a c t o r ‑ l ( a c i d i c   f i b r o b l a s t   growth f a c t o r )  i n  i n f l a m m a t o r y  a r t h r i t i c  j o i n t s .  J  C e l l .   B i o l .   1 1 0 :  1 4 1 7 ‑ 1 4 2 6 ，  1 9 9 0  

4 7 )   Thompson ，  P . ，  Desbordes ，  J .   M. ，  Giraud ，  J . ，  P o u l i q u e n ，  Y . ，  B a r r i t a u l t ，  D .  and C o u r t o i s ，  Y .  :  Th 巴 e f f e c t o f   an  e y e   d e r i v e d   growth  f a c t o r  

(EDGF) on c o r n 巴 a l 巴 p i t h e l i a lr e g e n e r a t i o n .  E x p .  

E y e .  R e s .  3 4  :  1 9 1 ‑ 1 9 9 ，  1 9 8 2

腎細胞癌における B a s i cF i b r o b l a s t  Growth F a c t o r の腫疹マーカーとしての有用性の研究 ( 4 7 5 )   4 8 )   Kan ，  M. ，  Huang ，  J . ，  Mansson ，  P .  ‑ E . ，  Ya 目 umitu ，

H. ，  Carr ，  B .   and Mckeehan ，  W. L .  :  H e p a r i n ‑ b i n d i n g   growth f a c t o r   t y p e   l ( a c i d i c   f i b r o b l a s t   growth f a c t o r )   a  p o t

n t i a lb i p h a s i c  a u t o c r i n e   and p a r a c r i n e  r e g u l a t o r  o f  h e p a t o c y t e  r e g e n e r a   t i o n .  P r o c .  Nat l .   A c a d .  S c i .  USA. 8 6 ・ 7 4 3 2 ‑ 7 4 3 6 ， 1 9 8 9 .  

4 9 )   Di Mario ，  J . ，  B u f f i n g e r ，  N. ，  Yamada ，  S .   and  Strohman ，  C .  :  F i b r o b l a s t  growth f a c t o r  i n   t h e   e x t r a c e l l u l a r  m a t r i x  o f   d y s t r o p h i c ( m d x )  mous 巴

m u s c l e .  S c i 巴 n c e2 4 4 ・ 6 8 8

6 9 0 ， 1 9 8 9 .  

5 0 )   T r o w e l l ，  O .   A. ，  C h i r ，  B .   and Willmer ，  E .   N. 

S t u d i e s  on t h e  growth o f  t i s s u e s   i n  v i t r o .   V I .   The  e f f e c t s  o f  some t i s s u e  e x t r a c t s  on t h 巴 growtho f   p e r i o s t 巴 a lf i b r o b l a s t s .   J .   E x p .   B i o .   l 1 6   6 0 ‑ 7 0 ，  1 9 3 9  

5 1 )   Armelin ，  H. A. :  P i t u i t a r y  e x t r a c t s  and s t e r o i d   hormones i n  t h e  c o n t r o l  o f  3T3 c 巴 1 1 g r o w t h .  P r o c ， 

Nat l .   A c a d .  S c i .  US A .  7 0  :  2 7 0 2 ‑ 2 7 0 6 ，  1 9 7 3 .   5 2 )   Gospodarowicz ，  D . ，  Jones ，  K .  L .  and S a t o ，  G .  

P u r i f i c a t i o n  o f  a  growth f a c t o r  f o r  o v a r i a n  c e l l s   from b o v i n e  p i t u i t a r y  g l a n d s .  P r o c .  Na t .   A c a d .   S c i .  USA. 7 1  :  2 2 9 5 ‑ 2 2 9 9 . ，  1 9 7 4 .  

5 3 )   Gospodarowicz ，  D .  :  L o c a l i s a t i o n  o f  a  f i b r o b l a s t   growth  f a c t o r   and  i t s   e f f 巴 c t a l o n 巴 and w i t h   h y d r o c o r t i s o n e  on 3T3 c e l l  g r o w t h .  Nature 2 4 9  :  1 2 3 ‑ 1 2 7 ，  1 9 7 4 .  

5 4 )   Folkman ，  J .  and Greenspan ，  H. P .  :  I n f l u e n c e  o f   geometry on c o n t r o l   o f   c e l l   g r o w t h .   Biochim  B i o p h y s .  Acta 4 1 7  :  2 1 1 ‑ 2 3 6 ，  1 9 7 5 .  

5 5 )   Gospodarowicz ，  D . ，  B i a l e c k i ，  H. and Greenburg ，  G .  :  P u r i f i c a t i o n  o f  t h e  f i b r o b l a s t  growth f a c t o r   a c t i v i t y  from b o v i n e  b r a i n .  J .   B i o l .   Chem. 2 5 3   3 7 3 6 ‑ 3 7 4 3 ，  1 9 7 8  

5 6 )   Maciag ，  T . ，  C e r u n d o l o ，  J . ，  I l s l e y ，  S . ，  K e l l e y ，  P .   R .  and Forand ，  R .  :  An ^巴 n d o t h e l i a lc ^巴 1 1 growth  f a c t o r  from b o v i n e  hypothalamus :  i d e n t i f i c a t i o n   and p a r t i a l  c h a r a c t e r i z a t i o n .   P r o c .   Nat   l . A c a d .   S c i .  USA. 7 6  :  5 6 7 4 ‑ 5 6 7 8 ，  1 9 7 9  

5 7 )   Burgess ，  W. H. ，  Mehlman ，  T . ，  F r i e s e l ，  R . ，  Johnson ，  W. V .  and Maciag ，  T .  :  M u l t i p l e  forms  o f  e n d o t h e l i a l  c e l l  growth f a c t o r .  J .   B i o .   l Chem  2 6 0  :  1 1 3 8 9 ‑ 1 1 3 9 2 ，  1 9 8 5

5 8 )   Esch ，  F . ，  Baird ，  A. ，  Ling ，  N. ，  Ueno ，  N. ，  H i l l ，  F . ，  Denoroy ，  L . ，  K l e p p e r ，  R . ，  Gospodarowicz ，  D . ， 

Bohlen ，  P .  and G u i l l e m i n ，  R .  :  Primary s t r u c t u r e   o f   b o v i n e   p i t u i t a r y   b a s i c   f i b r o b l a s t   growth  f a c t o r ( F G F )   and  c o m p a r i s o n   w i t h   t h e   a m i n o ‑ t e r m i n a l  s e q u e n c e  o f  b o v i n e  b r a i n  a c i d i c   FGF. 

P r o c .  Nat l .   A c a d .  S c i .  USA. 8 2  :  6 5 0 7

6 5 1 1 ， 1 9 8 5   5 9 )   Folkman ，  J .   and  Klagsbrun ，  M.: Angiog 巴 n i c

f a c t o r s .  S c i e n c 巴 2 3 5 ・ 4 4 2 ‑ 4 4 7 ， 1 9 8 7 .  

6 0 )今村亨，三井洋司:血管新生研究の最前線.蛋白 質・核酸・酵素 3 3:  3 7 3

3 8 1 ， 1 9 8 8 .  

6 1 )佐藤靖史，松田貴雄，岡村一樹，桑野信彦・血管新 生と癌化における増殖因子応答.蛋白質・核酸・酵 素 3 6:  1 3 8 4 ‑ 1 3 9 0 ，  1 9 9 1 .  

6 2 )   Furcht ，  L .   T .  :  C r i t i c a l   f a c t o r s  c o n t r o l l i n g   a n ‑ g ^lO gen ^巴 s i s:  c e l l  p r o d u c t s ，  c e l l  m a t r i x ，  and growth  f a c t o r s .  L a b .  I n v e s t .   5 5  :  5 0 5 ‑ 5 0 9 ，  1 9 8 6 .  

6 3 )   Montesano ，  R . ，  V a s s a l l i ，  J .

D . ，B a i r d ，  A. ， 

G u i l l e m i n ，  R .   and  O r c i ，  L . :  B a s i c   f i b r o b l a s t   growth f a c t o r  i n d u c e s  a n g i o g e n e s i s   i n  v i t r o .   P r o c .   Nat l .   A c a d .  S c i .  USA. 8 3  :  7 2 9 7

7 3 0 1 ， 1 9 8 6 .   6 4 )   Hayek ，  A. ，  C u l l e r ，  F .  L . ，  B e a t t i e ，  G .  M. ，  Lopez ， 

A .  D . ，  Cuevas ，  P .   and B a i r d ，  A. :  An  i n   v i v o   mod 巴 1f o r  s t u d y  o f  t h e  a n g i o g e n i c  e f f e c t s  o f  b a s i c   f i b r o b l a s t  growth f a c t o r .   B i o c h e m .  B i o p h y s

R e s . Commun.147 ・ 8 7 6 ‑ 8 8 0 ， 1 9 8 7  

6 5 )   R i s a u ，  W. and  Ekblom ，  P.: P r o d u c t i o n   o f   a  h 巴 p a r i n ‑ b i n d i n g a n g i o g e n e s i s   f a c t o r   by  t h 巴 巴 mbryonick i d n e y .  J .   C e l l .   B i o   l . 1 0 3  :  1 1 0 1 ‑ 1 1 0 7 ，  1 9 8 6 .  

6 6 )   T s u b o i ，  R . ，  S a t o ，  Y .  and R i f k i n ，  D .  B .  :  C o r r e l a ‑ t i o n   o f   c e l l   m i g r a t i o n ，  c e l l   i n v a s i o n ，  r e c e p t o r   number ，  p r o t e i n a s 巴 p r o d u c t i o n ， and b a s i c  f i b r o b ‑ l a s t  growth f a c t o r  l e v e l s  i n   e n d o t h e l i a l  c e l l s .   J  C 巴 1 1 . B i o   l . 1 1 0  :  5 1 1 ‑ 5 1 7 ，  1 9 9 0 .  

6 7 )   Sato ，  Y. and R i f k i n ，  D .  B .  :  A u t o c r i n e  a c t i v i t i e s   o f  b a s i c  f i b r o b l a s t  growth f a c t o r  :  r e g u l a t i o n  o f   e n d o t h e l i a l   c e l l   mov 巴 ment ， plasminogen  a c t i v a t o r  s y n t h 巴 s i s ， and DNA s y n t h e s i s .  J .   C e l l   B i o l .   1 0 7  :  1 1 9 9 ‑ 1 2 0 5 ，  1 9 8 8 .  

6 8 )   Lindner ，  V . ，  Reidy ，  M. A. and F i n g e r l e ，  J .   : 

Regrowth o f   a r t e r i a l   e n d o t h e l i u m   d e n u d a t i o n  

w i t h  minimal trauma l e a d s  t o   c o m p l e t e  e n d o t h ‑

e l i a l  c e l l  r e g r o w t h .  L a b .  I n v e s t .   6 1 ・ 5 5 6 ‑ 5 6 3 ， 1 9 8 9 .  

6 9 )   B r o a d l e y ，  K .  N. ，  Aquino ，  A .  M. ，  Woodward ，  S .  

C . ，  Buckley

Sturrock ， A . ，  Sato ，  Y. ，  R i f k i n ，  D .  

B .   and  Davidson ，  J .   M.: M o n o s p e c i f i c   a n t i  

b o d i e s  i m p l i c a t e  b a s i c  f i b r o b l a s t  growth f a c t o r  i n   7 2 )   Mydlo ，  J .   H. ，  Heston ，  W. D .  W. and F a i r ，  W. 

normal wound r e p a i r

L a b .I n v e s t .  6 1   5 7 1 ‑ 5 7 5 ，  R .  :  C h a r a c t e r i z a t i o n   o f   a h 巴 p a r i n‑b i n d i n g   1 9 8 9 .   growth f a c t o r  from adenocarcinoma o f  t h e  k i d ‑ 7 0 )   Nguyen ，  M. ，  Watanabe ，  H. ，  Budson ，  A . ，  R i c h i e ，  n e y .  J .   Uro l .   1 4 0  :  1 5 7 5 ‑ 1 5 7 9 ，  1 9 8 8 .  

J .   P . ，  Hayes ，  D .   F .   and  Folkman ，  J .   :  B a s i c   7 3 )   Chodak ，  G .  W. ，  Hospelhorn ，  V . ，  Judge ，  S .   M. ， 

f i b r o b l a s t  growth f a c t o r ( b F G F )  i s 巴 l e v a t e di n  t h e   Mayforth ，  R . ，  Koeppen ，  H. and S a s s e ，  J .   :  I n

u r i n 巴 o fp a t i e n t s   w i t h  a wide v a r i e t y   o f   n e o

c r e a s ^氾 dl e v e l s   o f   f i b r o b l a s t   growth f a c t o r ‑ l i k e   p l a s m s .  Mo l .   B i o l .   C e l l .   3 ( S u p p l )   :  2 3 4 a ，  1 9 9 2 .   a c t i v i t y  i n   u r i n e  from p a t i e n t s  w i t h  b l a d d e r  o r   7 1 )   Nguyen ，  M. ，  Watanabe ，  H. ，  Budson ，  A.  E ， 圃 k i d n e y  c a n c e r

Canc 巴 rR e s .  4 8  :  2 0 8 3 ‑ 2 0 8 8 ，  1 9 8 8

R i c h i e ，  J .   P .  and Folkman ，  J .   :  E l e v a t e d  l e v e l s   7 4 )   S o u t t e r ，  A. D . ，  Nguyen ，  M. ，  Watanabe ，  H. and 

o f  t h 巴 a n g i o g 巴 n i cp e p t i d e  b a s i c  f i b r o b l a s t  growth  Folkman ，  J . :  B a s i c   f i b r o b l a s t   growth  f a c t o r  

f a c t o r  i n  u r i n e  o f  b l a d d 巴 rcanc 巴 rp a t i e n t s 目 J . Nat l .   s e c r 巴 t 巴 dby an a n i m a l   tumor i s   d e t e c t a b l e   i n  

Cancer I n s t .   8 5  :  2 4 1 ‑ 2 4 2 ，  1 9 9 3 .   u r i n e .  Cancer R e s .  5 3  :  5 2 9 7 ‑ 5 2 9 9 ，  1 9 9 3