Tebipenem の invitro 抗菌活性 【原著・基礎】

Tebipenem

の

in vitro

抗菌活性

山田 恵子・菅野 利恵・馬場 信吉・高山 吉弘・三國谷 雄・前橋 一紀 明治製菓株式会社医薬総合研究所^＊

（平成

20

年

10

月

7

日受付・平成

20

年

12

月

15

日受理）

新規経口カルバペネム系抗菌薬

tebipenem pivoxil

の活性本体である

tebipenem（TBPM）の in vitro

抗菌力を検討した。TBPMの標準菌株に対する

MIC

は，

Enterococcus

属を除く好気性グラム陽性菌なら

びに

Pseudomonas aeruginosa

等のブドウ糖非発酵菌を除く好気性グラム陰性菌では

0.5 µ g ! mL

以下，嫌

気性菌では

1 µ g! mL

以下であり，各種臨床分離株に対しても同様に強い抗菌力を示した。特に，

TBPM

の

Streptococcus pneumoniae

に対する抗菌力は試験に供した

6

系統

12

薬剤中最も強く，ペニシリン耐性

S. pneumoniae

を含むすべての株の発育を

0.12 µ g! mL

で阻止した。

β -lactamase

非産生アンピシリン耐

性を含む

Haemophilus influenzae

に対する

TBPM

の抗菌力は，cefditoren（CDTR）および

levofloxacin

（LVFX）より弱いものの，faropenemより強かった。TBPMの

S. pneumoniae

に対する殺菌力は

LVFX

に匹敵し，H. influenzaeに対しては

β -lactam

系抗菌薬のなかで最も優れた抗菌活性を示す

CDTR

と同 程度であった。TBPMは各種

β -lactamase

遺伝子導入株に対し，基質特異性拡張型

β -lactamase

を含む

class A

型ならびに

class C

型

β -lactamase

産生菌に強い抗菌力を示したが，

metallo- β -lactamase

産生菌 に対する抗菌力は減弱した。Staphylococcus aureusおよび

Escherichia coli

に対し

4×MIC

の

TBPM

を

1

時間作用させたときの

PAE

は約

0.8

時間であった。以上のように，

TBPM

は市中呼吸器感染症の主要な 起炎菌に優れた抗菌力を示した。

Key words: tebipenem，antimicrobial activity，post-antibiotic effect

Tebipenem pivoxil

（TBPM-PI，開発コード

ME1211

または

L-084）は，ワイス株式会社（旧 日本ワイスレダリー株式会社）

で発見後，明治製菓株式会社が開発中の世界初の経口カルバ ぺネム系抗菌薬である。TBPM-PIは

C3

位側鎖にチアゾリニ ルアゼチジン基を有するのが特徴で，活性本体である

tebi- penem（TBPM，開発コード L-036

または

LJC11,036）の C2

位カルボン酸をピボキシル基でエステル化することにより経 口吸収性を向上させたプロドラッグである（Fig. 1）。今回われ われは，TBPMの

in vitro

抗菌活性を

cefditoren（CDTR），

faropenem（FRPM）および levofloxacin（LVFX）等と比較

検討したので報告する。

I． 材 料 と 方 法 1．使用薬剤と調製方法

1） 使用薬剤

Tebipenem（TBPM；明 治 製 菓（株）），cefditoren

（CDTR；明治製菓（株）），cefcapene（CFPN；明治製菓

（株）で化学合成），cefdinir（CFDN；Kemprotec Ltd），

ceftriaxone（CTRX；Sigma-Aldrich Co.），ceftazidime

（

CAZ

；

Sigma-Aldrich Co.）， ceftazidime ! clavulanic acid（CAZ ! CVA；Sigma-Aldrich Co. !

和 光 純 薬 工 業

（株）），faropenem（FRPM；サントリー（株），市販錠剤

からの抽出品），meropenem（MEPM；大日本住友製薬

（株）），imipenem（IPM；萬有製薬（株），市販製剤から の抽出品），

penicillin G

（PCG；Sigma-Aldrich Co.），

am- picillin

（ABPC；明治製菓（株）），amoxicillin（AMPC；

Sigma-Aldrich Co.

），

amoxicillin ! clavulanic acid

（AMPC!

CVA；Sigma-Aldrich Co.!

和光純薬工業（株）），

ticarcillin（TIPC；Sigma-Aldrich Co.），ticarcillin ! cla- vulanic acid

（TIPC!

CVA；Sigma-Aldrich Co.!

和光純薬 工業（株）），oxacillin（MPIPC；Sigma-Aldrich Co.），az-

treonam

（AZT；エーザイ（株）），levofloxacin（LVFX；

Sequoia Research Products），gatifloxacin（GFLX；Se- quoia Research Products），tosufloxacin（TFLX；Se- quoia Research Products）， clarithromycin

（CAM；和光 純 薬 工 業（株）），azithromycin（AZM；United States

Pharmacopeia）はいずれも力価の明らかなものを用い

た。CAZ

! CVA

および

TIPC ! CVA

は

CVA

の最終濃度 が

4

もしくは

2 µ g! mL

となるように配合し，AMPC!

CVA

は

2：1

の 合 剤 と し，そ れ ぞ れ

CAZ，TIPC，

AMPC

の濃度として表記した。

2） 薬剤調製方法

TBPM

，

CDTR

，

CFPN

，

CTRX

，

CAZ

，

CVA

，

＊神奈川県横浜市港北区師岡町

760

Fi g . 1 . Che mi c a l s t r uc t ur e of t e bi pe ne m pi v ox i l a nd t e bi pe ne m.

Tebipenem pivoxil Tebipenem

S O

O O

O O

HO H

3

C

H

3

C

H H

CH

3

CH

3

CH

3

H H

N N N S

S O

HO H

3

C H

H

CH

3

CO

2

H

H H

N N N S

Ta bl e 1 . Ant i mi c r obi a l s pe c t r um of t e bi pe ne m a g a i ns t Gr a m- pos i t i v e ba c t e r i a MI C ( μ g / mL) S t r a i n

PCG GFLX

LVFX FRPM

CDTR TBPM

NT

^a)

0 . 1 2

0 . 2 5 0 . 1 2

0 . 5 0 . 0 1 5 S t aphy l o c o c c us aur e us ATCC2 9 2 1 3

NT 0 . 2 5

0 . 5 0 . 0 6 0 . 5

0 . 0 0 8 S t aphy l o c o c c us aur e us ATCC6 5 3 8

NT 0 . 0 6

0 . 2 5 0 . 1 2

0 . 5 0 . 0 1 5 S t aphy l o c o c c us aur e us ATCC1 3 7 0 9

NT 0 . 2 5

0 . 2 5 0 . 0 6

0 . 2 5 0 . 0 0 8 S t aphy l o c o c c us e pi de r mi di s ATCC1 4 9 9 0

＜

＿

0 . 0 0 8 0 . 2 5

1 0 . 0 1 5 0 . 0 0 8

0 . 0 0 2 S t r e pt o c o c c us py o g e ne s ATCC1 2 3 4 4

0 . 0 1 5 NT

1 0 . 0 0 8 0 . 0 1 5

0 . 0 0 2 S t r e pt o c o c c us pne umo ni ae ATCCBAA- 2 5 5

0 . 2 5 NT

1 0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 0 0 8 S t r e pt o c o c c us pne umo ni ae ATCC4 9 6 1 9

4 NT

1 2

1 0 . 2 5 S t r e pt o c o c c us pne umo ni ae ATCC7 0 0 9 0 4

0 . 0 1 5 0 . 5

1 0 . 0 1 5 0 . 0 1 5

0 . 0 0 2 S t r e pt o c o c c us pne umo ni ae ATCC1 0 8 1 3

NT 0 . 5

1 1

＞ 6 4 0 . 5

Ent e r o c o c c us f ae c al i s ATCC2 9 2 1 2

NT 0 . 2 5

1 1

＞ 6 4 1

Ent e r o c o c c us f ae c al i s ATCC5 1 2 9 9

NT 4

8 1 6

＞ 6 4 2

Ent e r o c o c c us f ae c i um ATCC1 9 4 3 4

NT 0 . 5

2 0 . 0 6 0 . 0 1 5 0 . 0 3

Mi c r o c o c c us l ut e us ATCC9 3 4 1

NT 0 . 0 3

0 . 0 6 0 . 0 3

0 . 2 5 0 . 0 3

Bac i l l us s ubt i l i s ATCC6 6 3 3

MI C: a g a r di l ut i on me t hod e x c e pt f or S . pne umo ni ae

a)

NT: not t e s t e d

TBPM: t e bi pe ne m, CDTR: c e f di t or e n, FRPM: f a r ope ne m, LVFX: l e v of l ox a c i n, GFLX: g a t i f l ox a c i n, PCG: pe ni c i l l i n G

FRPM

，

MEPM

，

IPM

，

PCG

，

ABPC

，

AMPC

，

TIPC，MPIPC

お よ び

AZT

は 蒸 留 水 を，CFDNは

0.1 mol! L

リン酸緩衝液（pH6.0）を，CAMはジメチルスル ホキシド（DMSO）を用いて用時溶解した。AZMは

2! 10

容の

DMSO

および

8 ! 10

容の蒸留水を，LVFX，GFLX および

TFLX

は

1! 10

容の

0.1 mol! L NaOH

および

9! 10

容の蒸留水を用いて用時溶解した。

2．使用菌株

標準菌株は，American Type Culture Collectionより 購入した株（好気性標準菌株

41

株，嫌気性標準菌株

17

株）を使用した。臨床分離株のうち，好気性菌は

2002〜

2006

年に分離された

736

株，嫌気性菌は

2004〜2006

年 に 分 離 さ れ た

148

株 を 使 用 し た。な お，Streptococcus

pneumoniae

については，現在問題となっている耐性菌に

対する

TBPM

の抗菌力を評価する目的で，通常分離され る

penicillin-resistant S. pneumoniae

（PRSP）に加え，ま れにしか分離されない

β -lactam

系抗菌薬高度耐性株を 加えて試験を実施した。

3．感受性測定法

MIC

測定は，CLSI（旧

NCCLS）標準法

^１，２）に準じた

2

倍希釈系列の寒天平板希釈法もしくは微量液体希釈法で 実 施 し た。S. pneumoniaeお よ び

Haemophilus influenzae

についてはすべての試験において微量液体希釈法を用い た。その他の菌株については標準菌株を用いた抗菌スペ クトルは寒天平板希釈法を，各種

β -lactamase

産生菌お よび臨床分離株を用いた感受性測定は微量液体希釈法を 用いた。薬剤非含有培地の発育と比較して肉眼的に発育 が認められない最小薬物濃度を，試験菌に対する

MIC

とした。

4．抗菌力に及ぼす諸因子の影響

抗菌力に及ぼす培地

pH

（pH5，6，7，8），ヒト血清添 加（0，10，50％）および培地の種類（cation-adjusted

Mueller-Hinton broth

（CAMHB），

nutrient broth

（NB），

trypticase soy broth

（TSB），brain heart infusion broth

（BHIB））の 影 響 を

Staphylococcus aureus ATCC29213，

Escherichia coli ATCC25922

および

Pseudomonas aeruginosa ATCC27853

を被験菌として，また，接種菌量（10⁴，10⁵，

10

⁶

CFU ! well）の 影 響 は 上 記 3

菌 株 に

S. pneumoniae ATCC49619，H. influenzae ATCC49766

お よ び

H. influ-

enzae ATCC49247

を加えた

6

菌株を被験菌として，微量

Ta bl e 2 . Ant i mi c r obi a l s pe c t r um of t e bi pe ne m a g a i ns t Gr a m- ne g a t i v e ba c t e r i a MI C ( μ g / mL) S t r a i n

ABPC PCG

GFLX LVFX

FRPM CDTR

TBPM

NT

^a)

0 . 0 1 5

0 . 0 0 8 0 . 0 0 8

0 . 0 0 8 0 . 0 0 2

0 . 0 0 4 Ne i s s e r i a me ni ng i t i di s ATCC1 3 0 7 7

NT 0 . 0 1 5 0 . 0 6

0 . 0 6 0 . 0 3

0 . 0 0 4 0 . 0 0 8

Mo r ax e l l a c at ar r hal i s ATCC2 5 2 3 8

NT NT

0 . 0 1 5 0 . 0 3

0 . 5 0 . 2 5

0 . 0 1 5 Es c he r i c hi a c o l i ATCC2 5 9 2 2

NT NT

0 . 0 3 0 . 0 6

0 . 5 0 . 1 2

0 . 0 1 5 Es c he r i c hi a c o l i ATCC3 5 2 1 8

NT NT

0 . 0 3 0 . 0 3

0 . 5 0 . 5

0 . 0 3 Ci t r o bac t e r f r e undi i ATCC8 0 9 0

NT NT

0 . 1 2 0 . 1 2

2 1

0 . 0 1 5 Ent e r o bac t e r ae r o g e ne s ATCC1 3 0 4 8

NT NT

0 . 1 2 0 . 0 6

1 8

0 . 0 3 Ent e r o bac t e r c l o ac ae ATCC1 3 0 4 7

NT NT

0 . 0 6 0 . 0 6

0 . 5 0 . 2 5

0 . 0 3 Kl e bs i e l l a o x y t o c a ATCC1 3 1 8 2

NT NT

0 . 0 0 8 0 . 0 1 5

0 . 2 5 0 . 0 0 8

0 . 0 1 5 Kl e bs i e l l a pne umo ni ae ATCC1 0 0 3 1

NT NT

0 . 0 6 0 . 1 2

0 . 5 0 . 2 5

0 . 0 1 5 Kl e bs i e l l a pne umo ni ae ATCC4 3 8 1 6

NT NT

1 1

4 4

0 . 0 6 Kl e bs i e l l a pne umo ni ae ATCC7 0 0 6 0 3

NT NT

0 . 0 1 5 0 . 0 1 5

1

＜

＿

0 . 0 0 1 0 . 0 6

Mo r g ane l l a mo r g ani i ATCC2 5 8 3 0

NT NT

0 . 2 5 0 . 1 2

0 . 5 0 . 0 6

0 . 0 3 Pr o t e us mi r abi l i s ATCC2 9 9 0 6

NT NT

0 . 0 3 0 . 0 3

0 . 2 5 0 . 0 0 8

0 . 0 3 Pr o t e us v ul g ar i s ATCC2 9 9 0 5

NT NT

0 . 2 5 0 . 2 5

1 0 . 1 2 0 . 0 6

Pr o v i de nc i a r e t t g e r i ATCC2 9 9 4 4

NT NT

0 . 0 3 0 . 0 3

0 . 2 5 0 . 1 2

0 . 0 3 S al mo ne l l a c ho l e r ae s ui s ATCC1 3 3 1 1

NT NT

0 . 1 2 0 . 1 2

8 0 . 5

0 . 1 2 S e r r at i a mar c e s c e ns ATCC1 3 8 8 0

NT NT

0 . 0 3 0 . 0 3

0 . 5 0 . 0 6

0 . 0 1 5 S hi g e l l a f l e x ne r i ATCC2 9 9 0 3

0 . 2 5 NT

NT 0 . 0 3

0 . 5 0 . 0 1 5 0 . 1 2

Hae mo phi l us i nf l ue nz ae ATCC4 9 7 6 6

4 NT NT

0 . 0 1 5 1

0 . 1 2 0 . 5

Hae mo phi l us i nf l ue nz ae ATCC4 9 2 4 7

NT NT

2 1

＞ 6 4 1 6

2 Ps e udo mo nas ae r ug i no s a ATCC2 7 8 5 3

NT NT

0 . 2 5 0 . 5

＞ 6 4

＞ 6 4

＞ 6 4 S t e no t r o pho mo nas mal t o phi l i a ATCC1 3 6 3 7

NT NT

4 4

1 6 6 4

8 Bur k ho l de r i a c e pac i a ATCC2 5 4 1 6

NT NT

2 1

1 8

0 . 1 2 Al c al i g e ne s f ae c al i s ATCC8 7 5 0

NT NT

3 2 3 2

8

＞ 6 4 1 6

Ac hr o mo bac t e r x y l o s o x i dans ATCC2 7 0 6 1

MI C: a g a r di l ut i on me t hod e x c e pt f or H. i nf l ue nz ae

a)

NT: not t e s t e d

TBPM: t e bi pe ne m, CDTR: c e f di t or e n, FRPM: f a r ope ne m, LVFX: l e v of l ox a c i n, GFLX: g a t i f l ox a c i n, PCG: pe ni c i l l i n G, ABPC:

a mpi c i l l i n

Ta bl e 3 . Ant i mi c r obi a l s pe c t r um of t e bi pe ne m a g a i ns t a na e r obi c ba c t e r i a MI C ( μ g / mL) S t r a i n

AMPC/ CVA GFLX

LVFX FRPM

CDTR TBPM

0 . 1 2 0 . 2 5

0 . 5 0 . 5

0 . 0 6 0 . 0 6

Pe pt o s t r e pt o c o c c us anae r o bi us ATCC2 7 3 3 7

0 . 2 5 0 . 1 2

0 . 2 5 0 . 1 2

2 0 . 0 3 Fi ne g o l di a mag na ATCC2 9 3 2 8

0 . 1 2 0 . 1 2

0 . 2 5 0 . 0 3

0 . 5 0 . 0 0 8 Cl o s t r i di um hi s t o l y t i c um ATCC1 9 4 0 1

0 . 5 2

4 4

6 4 1

Cl o s t r i di um di f f i c i l e ATCC9 6 8 9

0 . 0 1 5 0 . 5

0 . 5 0 . 2 5 0 . 0 6

0 . 0 0 4 Cl o s t r i di um pe r f r i ng e ns ATCC1 3 1 2 4

0 . 5 0 . 2 5

2 0 . 5 4

0 . 1 2 Lac t o bac i l l us c as e i ATCC3 9 3

0 . 0 3 0 . 5

1 0 . 0 3 0 . 0 1 5 0 . 0 0 8

Bi f i do bac t e r i um ado l e s c e nt i s ATCC1 5 7 0 3

0 . 1 2 2

8 0 . 2 5 0 . 2 5

0 . 0 6 Bi f i do bac t e r i um l o ng um ATCC1 5 7 0 7

0 . 2 5 0 . 2 5

0 . 5 0 . 2 5 1

0 . 0 3 Co l l i ns e l l a ae r o f ac i e ns ATCC2 5 9 8 6

0 . 5 0 . 2 5

0 . 5 2

8 0 . 1 2 Eg g e r t he l l a l e nt a ATCC4 3 0 5 5

0 . 5 2

8 2

1 6 0 . 2 5 Bac t e r o i de s o v at us ATCC8 4 8 3

0 . 5 0 . 5

1 0 . 0 6 4

0 . 0 6 Bac t e r o i de s f r ag i l i s ATCC2 5 2 8 5

0 . 5 2

8 1

1 6 0 . 2 5 Bac t e r o i de s t he t ai o t ao mi c r o n ATCC2 9 7 4 1

0 . 0 6 0 . 2 5

0 . 5 0 . 0 1 5 0 . 5

0 . 0 0 4 Fus o bac t e r i um nuc l e at um ATCC2 5 5 8 6

1 2

4 0 . 2 5 2

0 . 1 2 Fus o bac t e r i um v ar i um ATCC8 5 0 1

1 8

8 0 . 5 3 2

0 . 2 5 Pr e v o t e l l a bi v i a ATCC2 9 3 0 3

0 . 0 6 0 . 5

0 . 5 0 . 1 2 1

0 . 0 6 Pr e v o t e l l a me l ani no g e ni c a ATCC2 5 8 4 5

MI C: a g a r di l ut i on me t hod

TBPM: t e bi pe ne m, CDTR: c e f di t or e n, FRPM: f a r ope ne m, LVFX: l e v of l ox a c i n, GFLX: g a t i f l ox a c i n, AMPC/ CVA:

a mox i c i l l i n/ c l a v ul a ni c a c i d ( Ra t i o of c onc e nt r a t i on: 2 : 1 . The c onc e nt r a t i on i s s hown a s AMPC. )

Ta bl e 4 . Ant i mi c r obi a l a c t i v i t y of t e bi pe ne m a g a i ns t β - l a c t a ma s e pr oduc i ng s t r a i ns MI C ( μ g / mL) β - l a c t a ma s e phe not y pe

S t r a i n

CAZ/ AZT CAZ CVA TI PC/

TI PC CVA LVFX I PM MEPM FRPM CDTR TBPM

＞ 5 1 2 1

4 1 2 0 . 2 5 0 . 0 0 8 0 . 0 6 0 . 1 2 0 . 2 5 0 . 0 1 5 β - l a c t a ma s e nonpr oduc i ng S . aur e us MS 3 5 3

＞ 5 1 2 4

8 2 8 0 . 2 5 0 . 0 1 5 0 . 1 2 0 . 1 2 0 . 5 0 . 0 1 5 PC1 ( Cl a s s A)

MS 3 5 3 / pMS 1 8

0 . 5 1 0 . 5 3 2 1 6 0 . 5 0 . 2 5 0 . 0 6 2

1 0 . 0 3 β - l a c t a ma s e l e s s

E. c o l i χ 1 0 3 7

0 . 2 5 0 . 1 2 0 . 5

＞ 5 1 2

＞ 5 1 2 0 . 2 5 0 . 2 5 0 . 0 6 2

0 . 5 0 . 0 3 TEM- 1 ( Cl a s s A)

χ 1 0 3 7 / pBR3 2 2

0 . 2 5 1 2 8

1 2 8

＞ 5 1 2

＞ 5 1 2 0 . 2 5 4 4

＞ 6 4 1 2 8 2 I MP- 1 ( Cl a s s B)

χ 1 0 3 7 / bl a

IMP

6 4 1 2 8 1 2 8

＞ 5 1 2 5 1 2

0 . 2 5 1 0 . 2 5 8

1 2 8 0 . 2 5 AmpC ( Cl a s s C)

χ 1 0 3 7 / ampC

2 5 6 0 . 5 5 1 2 1 2 8

＞ 5 1 2 0 . 2 5 0 . 2 5 0 . 0 6 2

3 2 0 . 0 3 TEM- 1 0 ( Cl a s s A, ES BL

^a)

)

χ 1 0 3 7 / pTEM- 1 0

4 0 . 2 5 3 2

1 2 8

＞ 5 1 2 0 . 2 5 0 . 2 5 0 . 0 6 2

4 0 . 0 3 TEM- 1 2 ( Cl a s s A, ES BL)

χ 1 0 3 7 / pTEM- 1 2

2 5 6 1

＞ 5 1 2 2 5 6

＞ 5 1 2 0 . 2 5 0 . 2 5 0 . 0 6 1

6 4 0 . 0 6 TEM- 2 6 ( Cl a s s A, ES BL)

χ 1 0 3 7 / pTEM- 2 6

8 0 . 1 2 1

1 6

＞ 5 1 2 0 . 2 5 0 . 2 5 0 . 0 3 1

1 6 0 . 0 3 Toho- 1 ( Cl a s s A, ES BL)

χ 1 0 3 7 / Toho- 1

NT NT NT NT NT

^b)

0 . 0 1 5 0 . 5 0 . 0 3 0 . 2 5 0 . 0 0 8 0 . 0 6 β - l a c t a ma s e nonpr oduc i ng H. i nf l ue nz ae Rd

NT NT NT NT NT 0 . 0 1 5 0 . 2 5 0 . 0 3 0 . 2 5 0 . 0 0 8 0 . 0 6 TEM- 1

Rd/ TEM- 1

NT NT NT NT NT 0 . 0 1 5 0 . 5 0 . 0 6 0 . 2 5 0 . 0 6 0 . 0 6 ROB- 1

Rd/ ROB- 1

NT NT NT NT NT 0 . 0 6 NT NT 0 . 0 3 0 . 0 3 0 . 0 0 8 BRO- 1

M. c at ar r hal i s ATCC4 3 6 2 7

NT NT NT NT NT 0 . 0 3 NT NT 0 . 0 3 0 . 0 1 5 0 . 0 0 8 BRO- 2

M. c at ar r hal i s ATCC4 3 6 2 8

6 4 1 6 4 1 2 8

＞ 5 1 2 1

0 . 1 2 0 . 0 6 8

8 0 . 0 6 S HV- 1 8 ( Cl a s s A, ES BL)

K. pne umo ni ae ATCC7 0 0 6 0 3

4 2 1 3 2 3 2 0 . 5 1 1

＞ 6 4 3 2 4 AmpC ( Cl a s s C)

P. ae r ug i no s a PAO1

8

＞ 5 1 2

＞ 5 1 2

＞ 5 1 2

＞ 5 1 2 0 . 5 2 5 6 2 5 6

＞ 6 4

＞ 2 5 6 2 5 6

AmpC ( Cl a s s C) , I MP- 1 ( Cl a s s B)

PAO1 / pMS 3 6 3 MI C: br ot h mi c r odi l ut i on me t hod

a)

ES BL: e x t e nde d- s pe c t r um β - l a c t a ma s e

b)

NT: not t e s t e d

TBPM: t e bi pe ne m, CDTR: c e f di t or e n, FRPM: f a r ope ne m, MEPM: me r ope ne m, I PM: i mi pe ne m, LVFX: l e v of l ox a c i n, TI PC: t i c a r c i l l i n, TI PC/ CVA:

t i c a r c i l l i n/ c l a v ul a ni c a c i d ( Conc e nt r a t i on of CVA: 2 μ g / mL. The c onc e nt r a t i on i s s hown a s TI PC. ) , CAZ: c e f t a z i di me , CAZ/ CVA:

c e f t a z i di me / c l a v ul a ni c a c i d ( Conc e nt r a t i on of CVA: 4 μ g / mL. The c onc e nt r a t i on i s s hown a s CAZ. ) , AZT: a z t r e ona m

液体希釈法により検討した。

5．殺菌力試験

S. aureus ATCC29213

あ る い は

E. coli ATCC25922

を それぞれ

CAMHB

で

35℃， 2

時間振盪培養後，抗菌薬を 添加し，

2，4

および

6

時間後の生菌数を測定した。同様 に

S. pneumoniae MSC07660

は

2％ lysed horse blood

加

CAMHB

で ，

H. influenzae ATCC 49766

は

15 mg ! L hematin

，

15 mg ! L NAD

，

5 g ! L yeast extract

加

CAMHB

でそれぞれ

35℃，2

時間静置培養後，抗菌薬を

添加し，2，4および

6

時間後の生菌数を測定した。

6．In vitro post-antibiotic effect（PAE）

S. aureus ATCC29213

お よ び

E. coli ATCC25922

を 用 いて

PAE

を検討した。すなわち，CAMHBで

35℃，2

時間培養後（4.2〜6.7×10⁶

CFU! mL），1

および

4×MIC

となるよう抗菌薬を添加し，

35℃ で 1

時間培養した。そ の後，希釈（1

! 1,000）により薬剤の影響を除去し，薬剤

非含有新鮮培地にて

35℃ で培養し，2，4，6

および

8

時間後の生菌数を測定し，PAEを算出した。

II． 結

果

1．抗菌スペクトル

Table 1〜3

に

TBPM

および対照薬剤の標準菌株に対 する抗菌スペクトルを示した。TBPMは，Enterococcus 属を除く好気性グラム陽性球菌に対して

CDTR

および

FRPM

と同程度以上の，LVFXおよび

GFLX

より

4〜

512

倍の強い抗菌力を示した（Table 1）。また，P. aerug-

inosa

等のブドウ糖非発酵菌を除く好気性グラム陰性菌

に対して，

TBPM

は

0.5 µ g ! mL

以下の濃度で発育を阻止 した（Table 2）。嫌気性菌に対して

TBPM

は，CDTR，

FRPM，LVFX，GFLX

お よ び

AMPC! CVA

と 同 程 度 以上の強い抗菌力を示し，

1 µ g! mL

以下の濃度で試験し たすべての嫌気性菌の発育を阻止した（Table 3）。

2．各種 β -lactamase

産生菌に対する抗菌力

S. aureus MS353

ま た は

E. coli χ 1037

等 に 各 種

β - lactamase

遺伝子を導入した

isogenic

な実験株および

β -lactamase

産生標準菌株に対する

TBPM

の

MIC

を測 定した結果を

Table 4

に示した。TBPMの各種

class A

型

β -lactamase

導入株に対する

MIC

は親株の

2

倍以内 の上昇であり，extended-spectrum

β -lactamase

（ESBL）

産生菌に対しても強い抗菌力を示した。一方，class B または

class C

型

β ^-lactamase

^{産生菌に対しては他の}

β ^- lactam

系抗菌薬と同様に抗菌力が低下した。特に，

E. coli χ 1037

あるいは

P. aeruginosa PAO1

に

metallo- β -lactamase

である

IMP-1

を導入した株に対する

TBPM

の

MIC

は，

親株に比べてそれぞれ

64

倍上昇した。

3．臨床分離株に対する抗菌力

各種臨床分離株に対する

TBPM

の抗菌力を

Table 5

Ta bl e 5 . Ant i mi c r obi a l a c t i v i t i e s of t e bi pe ne m a nd ot he r a g e nt s a g a i ns t c l i ni c a l i s ol a t e s MI C ( μg / mL) Ant i ba c t e r i a l

a g e nt S t r a i n ( No. of s t r a i ns )

MI C

90

MI C

50

Ra ng e

0 . 0 3 0 . 0 1 5

0 . 0 3

― 0 . 0 1 5 TBPM

S t aphy l o c o c c us aur e us ( MS S A)

^a)

1 1

1

― 0 . 5 CDTR

( 4 2 )

2 2

2

― 1 CFPN

0 . 5 0 . 5

0 . 5

― 0 . 2 5 CFDN

4 4

8

― 2 CTRX

1 0 . 5

2

― 0 . 1 2 MPI PC

4 2

＞ 3 2

― 0 . 2 5 AMPC

1 1

2

― 0 . 1 2 AMPC/ CVA

0 . 2 5 0 . 1 2

0 . 2 5

― 0 . 1 2 FRPM

0 . 2 5 0 . 1 2

0 . 2 5

― 0 . 0 6 MEPM

0 . 0 3 0 . 0 1 5

0 . 0 3

― 0 . 0 1 5 I PM

＞ 3 2 0 . 2 5

＞ 3 2

― 0 . 2 5 CAM

0 . 2 5 0 . 2 5

1

― 0 . 0 6 LVFX

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 5

― 0 . 0 3 TFLX

0 . 0 1 5

＜

＿

0 . 0 0 8 0 . 0 1 5

―

＜

＿

0 . 0 0 8 TBPM

Me t hi c i l l i n- s us c e pt i bl e

0 . 2 5 0 . 2 5

0 . 5

― 0 . 1 2 CDTR

S t aphy l o c o c c us e pi de r mi di s

0 . 0 6 0 . 0 6

0 . 2 5

― 0 . 0 3 CFDN

( 3 0 )

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 1 2

― 0 . 0 6 MPI PC

0 . 2 5 0 . 0 6

0 . 2 5

― 0 . 0 6 AMPC/ CVA

0 . 0 6 0 . 0 6

0 . 1 2

― 0 . 0 3 FRPM

0 . 0 1 5 0 . 0 1 5

0 . 0 1 5

―

＜

＿

0 . 0 0 8 I PM

0 . 2 5 0 . 1 2

＞ 3 2

― 0 . 1 2 CAM

0 . 2 5 0 . 1 2

4

― 0 . 0 6 LVFX

0 . 0 1 5 0 . 0 1 5

0 . 0 3

―

＜

＿

0 . 0 0 8 TBPM

Me t hi c i l l i n- s us c e pt i bl e

1 0 . 2 5

1

― 0 . 1 2 CDTR

c oa g ul a s e - ne g a t i v e s t a phy l oc oc c i

0 . 2 5 0 . 0 6

0 . 5

― 0 . 0 3 CFDN

( 3 0 )

0 . 2 5 0 . 1 2

0 . 2 5

― 0 . 0 6 MPI PC

0 . 2 5 0 . 1 2

0 . 5

― 0 . 0 3 AMPC/ CVA

0 . 1 2 0 . 1 2

0 . 1 2

― 0 . 0 6 FRPM

0 . 0 1 5 0 . 0 1 5

0 . 0 3

―

＜

＿

0 . 0 0 8 I PM

3 2 0 . 1 2

＞ 3 2

― 0 . 1 2 CAM

0 . 2 5 0 . 1 2

＞ 3 2

― 0 . 0 6 LVFX

0 . 0 0 4 0 . 0 0 4

0 . 0 0 8

― 0 . 0 0 2 TBPM

S t r e pt o c o c c us pne umo ni ae ( PS S P)

^b)

0 . 2 5 0 . 1 2

0 . 5

― 0 . 0 0 8 CDTR

( 4 5 )

0 . 5 0 . 1 2

1

― 0 . 0 1 5 CFPN

0 . 5 0 . 2 5

2

― 0 . 0 6 CFDN

0 . 2 5 0 . 2 5

1

― 0 . 0 1 5 CTRX

0 . 0 6 0 . 0 3

0 . 0 6

― 0 . 0 1 5 PCG

0 . 0 6 0 . 0 3

0 . 1 2

― 0 . 0 1 5 AMPC

0 . 0 3 0 . 0 1 5

0 . 0 3

― 0 . 0 0 8 FRPM

0 . 0 3 0 . 0 1 5

0 . 0 3

― 0 . 0 1 5 MEPM

＞ 3 2 0 . 1 2

＞ 3 2

― 0 . 0 1 5 CAM

2 1

2

― 0 . 5 LVFX

1 0 . 2 5

1

― 0 . 1 2 TFLX

0 . 0 6 0 . 0 0 8

0 . 1 2

― 0 . 0 0 4 TBPM

S t r e pt o c o c c us pne umo ni ae ( PI S P)

^b)

1 0 . 5

1

― 0 . 1 2 CDTR

( 4 4 )

1 0 . 5

2

― 0 . 1 2 CFPN

4 2

8

― 0 . 2 5 CFDN

1 0 . 5

2

― 0 . 2 5 CTRX

1 0 . 2 5

1

― 0 . 1 2 PCG

1 0 . 2 5

2

― 0 . 1 2 AMPC

0 . 5 0 . 0 6

0 . 5

― 0 . 0 3 FRPM

0 . 5 0 . 0 6

0 . 5

― 0 . 0 3 MEPM

＞ 3 2 1 6

＞ 3 2

― 0 . 0 1 5 CAM

1 1

1

― 0 . 5 LVFX

0 . 2 5 0 . 2 5

1

― 0 . 1 2 TFLX

( Cont i nue d)

Ta bl e 5 . ( Cont i nue d)

MI C ( μg / mL) Ant i ba c t e r i a l

a g e nt S t r a i n ( No. of s t r a i ns )

MI C

90

MI C

50

Ra ng e

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 1 2

― 0 . 0 3 TBPM

S t r e pt o c o c c us pne umo ni ae ( PRS P)

^b)

4 1

1 6

― 0 . 5 CDTR

( 4 2 )

1 6 1

3 2

― 0 . 5 CFPN

3 2 8

＞ 3 2

― 4 CFDN

8 1

1 6

― 0 . 5 CTRX

4 2

8

― 2 PCG

2 1

8

― 1 AMPC

0 . 5 0 . 5

1

― 0 . 2 5 FRPM

1 0 . 5

1

― 0 . 2 5 MEPM

＞ 3 2

＞ 3 2

＞ 3 2

― 0 . 1 2 CAM

1 1

2

― 0 . 5 LVFX

0 . 5 0 . 2 5

1

― 0 . 1 2 TFLX

0 . 0 0 8 0 . 0 0 4

0 . 0 0 8

― 0 . 0 0 2 TBPM

S t r e pt o c o c c us ang i no s us g r oup

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 1 2

― 0 . 0 3 CDTR

( 3 0 )

0 . 5 0 . 2 5

1

― 0 . 1 2 CFDN

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 1 2

― 0 . 0 3 AMPC

0 . 0 6 0 . 0 3

0 . 0 6

― 0 . 0 1 5 FRPM

0 . 0 6 0 . 0 3

0 . 1 2

― 0 . 0 1 5 MEPM

＜

＿

0 . 0 3

＜

＿

0 . 0 3

＞ 3 2

―

＜

＿

0 . 0 3 CAM

1 0 . 5

1

― 0 . 2 5 LVFX

0 . 0 0 2 0 . 0 0 2

0 . 0 0 4

― 0 . 0 0 2 TBPM

S t r e pt o c o c c us py o g e ne s

0 . 0 1 5 0 . 0 1 5

0 . 0 1 5

― 0 . 0 0 8 CDTR

( 4 8 )

0 . 0 1 5 0 . 0 1 5

0 . 0 1 5

― 0 . 0 0 8 CFPN

0 . 0 1 5 0 . 0 1 5

0 . 0 1 5

― 0 . 0 0 8 CFDN

0 . 0 3 0 . 0 3

0 . 0 3

― 0 . 0 1 5 CTRX

0 . 0 1 5 0 . 0 1 5

0 . 0 1 5

― 0 . 0 0 8 PCG

0 . 0 3 0 . 0 1 5

0 . 0 3

― 0 . 0 1 5 AMPC

0 . 0 3 0 . 0 3

0 . 0 3

― 0 . 0 1 5 FRPM

0 . 0 1 5 0 . 0 0 8

0 . 0 1 5

― 0 . 0 0 8 MEPM

1 6 0 . 0 6

＞ 3 2

― 0 . 0 1 5 CAM

1 0 . 5

2

― 0 . 2 5 LVFX

0 . 2 5 0 . 1 2

1

― 0 . 0 6 TFLX

0 . 0 1 5 0 . 0 1 5

0 . 0 1 5

― 0 . 0 0 8 TBPM

S t r e pt o c o c c us ag al ac t i ae

0 . 0 6 0 . 0 6

0 . 0 6

― 0 . 0 3 CDTR

( 1 7 )

0 . 0 6 0 . 0 6

0 . 0 6 CFDN

0 . 1 2 0 . 1 2

0 . 1 2

― 0 . 0 6 CTRX

0 . 0 6 0 . 0 6

0 . 0 6 PCG

0 . 1 2 0 . 1 2

0 . 1 2

― 0 . 0 6 AMPC

0 . 0 6 0 . 0 6

0 . 0 6

― 0 . 0 3 FRPM

0 . 0 6 0 . 0 6

0 . 0 6

― 0 . 0 3 MEPM

0 . 0 3 0 . 0 3

＞ 3 2

― 0 . 0 1 5 CAM

3 2 1

3 2

― 0 . 5 LVFX

1 2 8 3 2

1 2 8

― 1 TBPM

Ent e r o c o c c us f ae c i um

＞ 1 2 8

＞ 1 2 8

＞ 1 2 8

― 6 4 CDTR

( 2 8 )

3 2 1 6

6 4

― 0 . 5 AMPC

＞ 1 2 8 1 2 8

＞ 1 2 8

― 8 FRPM

＞ 1 2 8 1 2 8

＞ 1 2 8

― 1 I PM

＞ 1 2 8 3 2

＞ 1 2 8

― 4 LVFX

( Cont i nue d)

MI C ( μg / mL) Ant i ba c t e r i a l

a g e nt S t r a i n ( No. of s t r a i ns )

MI C

90

MI C

50

Ra ng e

0 . 0 6 0 . 0 3

0 . 0 6

― 0 . 0 1 5 TBPM

Mo r ax e l l a c at ar r hal i s

2 0 . 5

8

― 0 . 0 3 CDTR

( 4 8 )

2 1

2

― 0 . 0 6 CFPN

1 0 . 2 5

2

― 0 . 1 2 CFDN

2 1

1 6

― 0 . 0 3 CTRX

＞ 3 2 1 6

＞ 3 2

― 4 PCG

1 6 8

3 2

― 2 AMPC

0 . 2 5 0 . 2 5

0 . 2 5

― 0 . 0 3 AMPC/ CVA

1 0 . 5

2

― 0 . 0 6 FRPM

0 . 0 0 8 0 . 0 0 8

0 . 0 3

― 0 . 0 0 4 MEPM

0 . 5 0 . 1 2

1

― 0 . 0 6 CAM

0 . 0 6 0 . 0 6

0 . 1 2

― 0 . 0 3 LVFX

0 . 0 3 0 . 0 1 5

0 . 0 3

― 0 . 0 0 8 TFLX

0 . 0 6 0 . 0 3

0 . 0 6

― 0 . 0 3 TBPM

Kl e bs i e l l a pne umo ni ae

0 . 5 0 . 2 5

2

― 0 . 2 5 CDTR

( 3 0 )

0 . 2 5 0 . 1 2

2

― 0 . 1 2 CFDN

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 5

― 0 . 0 3 CTRX

＞ 3 2

＞ 3 2

＞ 3 2

― 2 AMPC

4 4

8

― 2 AMPC/ CVA

1 0 . 5

4

― 0 . 5 FRPM

1 0 . 2 5

1

― 0 . 1 2 I PM

0 . 2 5 0 . 1 2

2

― 0 . 0 6 LVFX

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 1 2

―

＜

＿

0 . 0 1 5 TBPM

Pr o t e us mi r abi l i s

＞ 3 2 0 . 0 6

＞ 3 2

― 0 . 0 3 CDTR

( 3 0 )

3 2 0 . 0 6

＞ 3 2

― 0 . 0 3 CFDN

8 1

1 6

― 0 . 5 AMPC/ CVA

2 1

2

― 0 . 2 5 FRPM

2 1

2

― 0 . 1 2 I PM

3 2 0 . 0 6

＞ 3 2

― 0 . 0 3 LVFX

0 . 0 6 0 . 0 6

0 . 1 2

― 0 . 0 3 TBPM

Pr o t e us v ul g ar i s

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 2 5

― 0 . 0 3 CDTR

( 3 0 )

＞ 3 2 1 6

＞ 3 2

― 0 . 1 2 CFDN

8 4

8

― 2 AMPC/ CVA

2 1

2

― 0 . 5 FRPM

2 1

2

― 0 . 2 5 I PM

0 . 0 6 0 . 0 3

1 6

― 0 . 0 3 LVFX

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 2 5

― 0 . 0 3 TBPM

S e r r at i a mar c e s c e ns

8 1

3 2

― 0 . 5 CDTR

( 3 0 )

＞ 3 2 1 6

＞ 3 2

― 2 CFDN

＞ 3 2

＞ 3 2

＞ 3 2

― 3 2 AMPC/ CVA

1 6 8

3 2

― 2 FRPM

1 0 . 5

1

― 0 . 2 5 I PM

4 0 . 2 5

8

― 0 . 0 3 LVFX

0 . 2 5 0 . 1 2

1

― 0 . 0 0 8 TBPM

β- l a c t a ma s e - nonpr oduc i ng

0 . 0 3 0 . 0 1 5

0 . 1 2

― 0 . 0 0 8 CDTR

a mpi c i l l i n- s us c e pt i bl e ( BLNAS )

^c)

0 . 0 6 0 . 0 3

1

― 0 . 0 0 8 CFPN

Hae mo phi l us i nf l ue nz ae

2 0 . 5

2

― 0 . 1 2 CFDN

( 5 7 )

0 . 0 1 5 0 . 0 0 8

0 . 1 2

― 0 . 0 0 2 CTRX

1 0 . 2 5

1

― 0 . 1 2 ABPC

2 0 . 5

4

― 0 . 2 5 AMPC

2 0 . 5

4

― 0 . 2 5 AMPC/ CVA

2 0 . 5

4

― 0 . 0 6 FRPM

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 5

― 0 . 0 1 5 MEPM

8 4

1 6

― 2 CAM

4 2

4

― 0 . 5 AZM

0 . 0 3 0 . 0 1 5

0 . 0 3

― 0 . 0 1 5 LVFX

0 . 0 1 5 0 . 0 0 8

0 . 0 3

― 0 . 0 0 4 TFLX

( Cont i nue d)

Ta bl e 5 . ( Cont i nue d)

MI C ( μg / mL) Ant i ba c t e r i a l

a g e nt S t r a i n ( No. of s t r a i ns )

MI C

90

MI C

50

Ra ng e

1 1

2

― 0 . 1 2 TBPM

β- l a c t a ma s e - nonpr oduc i ng

0 . 5 0 . 2 5

1

― 0 . 0 3 CDTR

a mpi c i l l i n- r e s i s t a nt ( BLNAR)

^c)

8 2

1 6

― 0 . 0 6 CFPN

Hae mo phi l us i nf l ue nz ae

1 6 8

1 6

― 1 CFDN

( 4 7 )

0 . 5 0 . 2 5

1

― 0 . 0 1 5 CTRX

8 4

3 2

― 2 ABPC

1 6 8

3 2

― 4 AMPC

1 6 8

1 6

― 4 AMPC/ CVA

4 4

8

― 2 FRPM

1 0 . 5

1

― 0 . 1 2 MEPM

1 6 8

3 2

― 4 CAM

4 2

4

― 1 AZM

0 . 0 3 0 . 0 3

0 . 2 5

― 0 . 0 1 5 LVFX

0 . 0 1 5 0 . 0 0 8

0 . 1 2

― 0 . 0 0 4 TFLX

1 0 . 1 2

4

― 0 . 0 3 TBPM

β- l a c t a ma s e - pr oduc i ng

0 . 2 5 0 . 0 1 5

0 . 5

― 0 . 0 0 8 CDTR

Hae mo phi l us i nf l ue nz ae

4 0 . 0 3

4

― 0 . 0 0 8 CFPN

( 3 0 )

8 0 . 5

1 6

― 0 . 1 2 CFDN

0 . 2 5 0 . 0 0 4

0 . 5

― 0 . 0 0 4 CTRX

＞ 3 2

＞ 3 2

＞ 3 2

― 1 ABPC

＞ 3 2

＞ 3 2

＞ 3 2

― 2 AMPC

1 6 1

3 2

― 0 . 5 AMPC/ CVA

4 1

1 6

― 0 . 1 2 FRPM

0 . 5 0 . 0 6

2

― 0 . 0 3 MEPM

1 6 4

3 2

― 4 CAM

2 2

4

― 1 AZM

0 . 0 3 0 . 0 1 5

0 . 0 6

― 0 . 0 1 5 LVFX

0 . 0 1 5 0 . 0 0 8

0 . 0 3

― 0 . 0 0 4 TFLX

3 2 8

6 4

― 1 TBPM

Ps e udo mo nas ae r ug i no s a

＞ 1 2 8 6 4

＞ 1 2 8

― 4 CDTR

( 4 8 )

＞ 1 2 8

＞ 1 2 8

＞ 1 2 8

― 3 2 FRPM

3 2 2

3 2

― 0 . 5 I PM

1 6 2

＞ 1 2 8

― 0 . 5 LVFX

2 1

8

― 0 . 0 6 TBPM

Ac i ne t o bac t e r s pp.

3 2 1 6

3 2

― 2 CDTR

( 3 0 )

4 2

＞ 3 2

― 1 CFDN

1 6 8

3 2

― 0 . 2 5 AMPC/ CVA

8 8

1 6

― 0 . 5 FRPM

0 . 2 5 0 . 1 2

0 . 5

― 0 . 0 6 I PM

4 0 . 1 2

8

― 0 . 0 6 LVFX

0 . 0 6 0 . 0 3

0 . 2 5

―

＜

＿

0 . 0 0 2 TBPM

Pe pt o s t r e pt o c o c c us anae r o bi us

2 0 . 2 5

8

―

＜

＿

0 . 0 1 5 CDTR

( 3 0 )

2 0 . 5

4

―

＜

＿

0 . 0 1 5 CFDN

0 . 2 5 0 . 0 6

3 2

―

＜

＿

0 . 0 1 5 AMPC/ CVA

0 . 5 0 . 0 6

4

― 0 . 0 0 4 FRPM

0 . 2 5 0 . 0 3

4

―

＜

＿

0 . 0 0 2 I PM

8 0 . 1 2

＞ 3 2

―

＜

＿

0 . 0 3 CAM

2 0 . 5

＞ 3 2

― 0 . 1 2 LVFX

0 . 0 3 0 . 0 1 5

0 . 0 6

―

＜

＿

0 . 0 0 2 TBPM

Pe pt o s t r e pt o c o c c us s pp.

4 0 . 2 5

8

―

＜

＿

0 . 0 1 5 CDTR

( 3 0 )

1 0 . 1 2

2

― 0 . 0 3 CFDN

0 . 2 5 0 . 1 2

2

―

＜

＿

0 . 0 1 5 AMPC/ CVA

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 1 2

― 0 . 0 0 8 FRPM

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 2 5

― 0 . 0 0 8 I PM

＞ 3 2 2

＞ 3 2

―

＜

＿

0 . 0 3 CAM

＞ 3 2 0 . 5

＞ 3 2

― 0 . 1 2 LVFX

( Cont i nue d)

Ta bl e 5 . ( Cont i nue d)

Ta bl e 5 . ( Cont i nue d)

Ta bl e 6 . I nf l ue nc e of me di um pH on a nt i mi c r obi a l a c t i v i t y of t e bi pe ne m MI C ( μ g / mL)

pH S t r a i n

Le v of l ox a c i n Fa r ope ne m

Ce f di t or e n Te bi pe ne m

1 0 . 0 3

0 . 1 2 0 . 0 1 5

5 S . aur e us

ATCC2 9 2 1 3

0 . 2 5 0 . 0 6

0 . 5 0 . 0 1 5

6

0 . 2 5 0 . 1 2

1 0 . 0 3

7

0 . 2 5 0 . 2 5

1 0 . 0 3

8

0 . 5 1

0 . 5 0 . 0 6

5 E. c o l i

ATCC2 5 9 2 2

0 . 0 6 0 . 5

0 . 5 0 . 0 1 5

6

0 . 0 3 0 . 5

0 . 5 0 . 0 1 5

7

0 . 0 3 0 . 5

0 . 2 5 0 . 0 1 5

8

4

＞ 2 5 6 3 2

4 5

P. ae r ug i no s a ATCC2 7 8 5 3

2 2 5 6

1 6 2

6

1 2 5 6

1 6 4

7

1 2 5 6

3 2 4

8

I noc ul um s i z e : 2 ― 6 ×1 0

⁴

CFU/ we l l

MI C ( μg / mL) Ant i ba c t e r i a l

a g e nt S t r a i n ( No. of s t r a i ns )

MI C

90

MI C

50

Ra ng e

0 . 2 5 0 . 0 6

0 . 5

― 0 . 0 3 TBPM

Bac t e r o i de s f r ag i l i s

＞ 6 4 4

＞ 6 4

― 0 . 5 CDTR

( 3 0 )

4 0 . 5

1 6

― 0 . 2 5 AMPC/ CVA

0 . 5 0 . 1 2

1

― 0 . 0 3 FRPM

0 . 5 0 . 1 2

1

― 0 . 0 6 I PM

3 2 2

＞ 6 4

― 1 LVFX

1 0 . 5

1

― 0 . 2 5 TBPM

Cl o s t r i di um di f f i c i l e

＞ 6 4

＞ 6 4

＞ 6 4

― 1 6 CDTR

( 3 0 )

0 . 2 5 0 . 2 5

0 . 2 5

― 0 . 0 6 AMPC/ CVA

8 8

1 6

― 2 FRPM

1 6 8

3 2

― 4 I PM

＞ 6 4 3 2

＞ 6 4

― 4 LVFX

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 2 5

― 0 . 0 3 TBPM

Pr e v o t e l l a s pp.

＞ 1 2 8 1 6

＞ 1 2 8

― 0 . 1 2 CDTR

( 2 8 )

4 0 . 5

4

― 0 . 0 3 AMPC/ CVA

0 . 1 2 0 . 0 6

1

― 0 . 0 3 FRPM

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 2 5

― 0 . 0 3 I PM

8 2

1 6

― 0 . 5 LVFX

MI C: br ot h mi c r odi l ut i on me t hod

a)

MI C of MPI PC: ＜ 2

＿

μg / mL

b)

MI C of PCG: PS S P, ＜ 0

＿

. 0 6 μg / mL; PI S P, 0 . 1 2 ― 1 μg / mL; PRS P, ＞ 2

＿

μg / mL

c)

MI C of ABPC a g a i ns t β- l a c t a ma s e - nonpr oduc i ng s t r a i n: BLNAS , ＜ 1

＿

μg / mL; BLNAR, ＞ 2

＿

μg / mL TBPM: t e bi pe ne m, CDTR: c e f di t or e n, CFPN: c e f c a pe ne , CFDN: c e f di ni r , CTRX: c e f t r i a x one , MPI PC: ox a c i l l i n, PCG: pe ni c i l l i n G, ABPC: a mpi c i l l i n, AMPC: a mox i c i l l i n, AMPC/ CVA: a mox i c i l l i n/ c l a v ul a ni c a c i d ( Ra t i o of c onc e nt r a t i on: 2 : 1 . The c onc e nt r a t i on i s s hown a s AMPC. ) , FRPM: f a r ope ne m, MEPM: me r ope ne m, I PM: i mi pe - ne m, CAM: c l a r i t hr omy c i n, AZM: a z i t hr omy c i n, LVFX: l e v of l ox a c i n, TFLX: t os uf l ox a c i n

Ta bl e 5 . ( Cont i nue d)

に示した。TBPMの

MIC

90は，Enterococcus faeciumを除 くグラム陽性臨床分離株，P. aeruginosaおよび

Acineto-

bacter spp.を除くグラム陰性臨床分離株に対して 1 µ ^g !

mL

以下であった。特に，S. pneumoniaeに対する

TBPM

の抗菌力は試験に供した

12

薬剤中最も強く，

PRSP

を含 むすべての株の発育を

0.12 µ g! mL

で阻止し，その濃度 は他薬剤の

1 ! 8〜1 ! 256

以下であった。PRSPには

PCG

の

MIC

が

4 µ g! mL

以 上 の 臨 床 分 離 株 が

42

株 中

5

株

（12％）存在しており，その結果，経口セフェム系抗菌薬

で あ る

CDTR，CFPN，CFDN

の

MIC

90が 高 値 を 示 し た 。

β -lactamase-nonproducing ampicillin-susceptible

（

BLNAS

），

β -lactamase-nonproducing ampicillin- resistant（BLNAR）および β -lactamase

産生

H. influen- zae

に対する

TBPM

の抗菌力は，CDTR，CTRXおよび

LVFX

よ り 弱 い も の の，MEPMと 同 程 度 で あ り，

AMPC ! CVA

および

FRPM

より

4〜16

倍強い抗菌力を 示した。さらに，

TBPM

は多くの嫌気性臨床分離株に対 して

AMPC! CVA，FRPM

および

IPM

と同程度以上の

Ta bl e 7 . I nf l ue nc e of huma n s e r um on a nt i mi c r obi a l a c t i v i t y of t e bi pe ne m MI C ( μ g / mL)

Huma n s e r um ( %) S t r a i n

Le v of l ox a c i n Fa r ope ne m

Ce f di t or e n Te bi pe ne m

0 . 2 5 0 . 1 2

1 0 . 0 3

S . aur e us 0

ATCC2 9 2 1 3 1 0 0 . 0 3 1 0 . 1 2 0 . 2 5 0 . 2 5 0 . 2 5

4 0 . 0 3

5 0

0 . 0 3 0 . 5

0 . 5 0 . 0 1 5

E. c o l i 0

ATCC2 5 9 2 2 1 0 0 . 0 3 0 . 5 1 0 . 0 6 0 . 0 6 2

1 0 . 0 3

5 0

1 2 5 6

1 6 4

P. ae r ug i no s a 0

ATCC2 7 8 5 3 1 0 4 3 2 ＞ 2 5 6 1 1

＞ 2 5 6 3 2

4 5 0

I noc ul um s i z e : 2 ― 6 ×1 0

⁴

CFU/ we l l

Ta bl e 8 . I nf l ue nc e of t he me di um on a nt i mi c r obi a l a c t i v i t y of t e bi pe ne m MI C ( μ g / mL)

Me di um S t r a i n

Le v of l ox a c i n Fa r ope ne m

Ce f di t or e n Te bi pe ne m

0 . 2 5 0 . 1 2

1 0 . 0 3

CAMHB S . aur e us

ATCC2 9 2 1 3

0 . 2 5 0 . 1 2

1 0 . 0 0 8

NB

0 . 2 5 0 . 1 2

1 0 . 0 1 5

TS B

0 . 2 5 0 . 2 5

1 0 . 0 3

BHI B

0 . 0 3 0 . 5

0 . 5 0 . 0 1 5

CAMHB E. c o l i

ATCC2 5 9 2 2

0 . 0 6 0 . 2 5

0 . 2 5 0 . 0 0 4

NB

0 . 1 2 0 . 5

0 . 5 0 . 0 1 5

TS B

0 . 0 6 1

0 . 5 0 . 0 1 5

BHI B

1 2 5 6

1 6 4

CAMHB P. ae r ug i no s a

ATCC2 7 8 5 3

2 2 5 6

1 6 2

NB

1

＞ 2 5 6 1 6

4 TS B

2

＞ 2 5 6 1 6

8 BHI B

I noc ul um s i z e : 2 ― 6 ×1 0

⁴

CFU/ we l l

Ta bl e 9 . I nf l ue nc e of i noc ul um s i z e on a nt i mi c r obi a l a c t i v i t y of t e bi pe ne m MI C ( μ g / mL)

I noc ul um S i z e ( CFU/ we l l ) S t r a i n

Le v of l ox a c i n Me r ope ne m

Fa r ope ne m Ce f c a pe ne

Ce f di t or e n Te bi pe ne m

0 . 2 5 NT

0 . 0 6 NT

^a)

0 . 5 0 . 0 1 5

3 ×1 0

⁴

S . aur e us

ATCC2 9 2 1 3 3 ×1 0

⁵

0 . 0 1 5 0 . 5 NT 0 . 1 2 NT 0 . 2 5 0 . 2 5 NT

0 . 1 2 NT

0 . 5 0 . 0 3

3 ×1 0

⁶

0 . 0 3 NT

0 . 5 NT

0 . 2 5 0 . 0 1 5

3 ×1 0

⁴

E. c o l i

ATCC2 5 9 2 2 3 ×1 0

⁵

0 . 0 6 0 . 5 NT 1 NT 0 . 0 3 0 . 2 5 NT

2 NT

4 0 . 5

3 ×1 0

⁶

1 NT

＞ 2 5 6 NT

1 6 4

5 ×1 0

⁴

P. ae r ug i no s a

ATCC2 7 8 5 3 5 ×1 0

⁵

2 ＞ 2 5 6 NT ＞ 2 5 6 NT 2 4 NT

＞ 2 5 6 NT

＞ 2 5 6 4

5 ×1 0

⁶

2 0 . 0 6

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 0 6 0 . 0 1 5

2 ×1 0

⁴

S . pne umo ni ae

ATCC4 9 6 1 9 2 ×1 0

⁵

0 . 0 1 5 0 . 0 6 0 . 0 6 0 . 1 2 0 . 0 6 1 1 0 . 1 2

0 . 1 2 0 . 0 6

0 . 0 6 0 . 0 1 5

2 ×1 0

⁶

0 . 0 3 0 . 0 3

0 . 5 0 . 0 1 5

0 . 0 0 8 0 . 1 2

4 ×1 0

⁴

H. i nf l ue nz ae

ATCC4 9 7 6 6 4 ×1 0

⁵

0 . 1 2 0 . 0 0 8 0 . 0 1 5 0 . 5 0 . 0 3 0 . 0 3 0 . 0 6

＞ 8

＞ 6 4

＞ 1

＞ 1

＞ 1 6 4 ×1 0

⁶

0 . 0 1 5 0 . 5

1 0 . 2 5

0 . 1 2 0 . 5

3 ×1 0

⁴

H. i nf l ue nz ae

ATCC4 9 2 4 7 3 ×1 0

⁵

1 0 . 2 5 0 . 5 4 1 0 . 0 3 0 . 0 6

＞ 6 4

＞ 6 4

＞ 1 6

＞ 1 6

＞ 6 4 3 ×1 0

⁶

a)

NT: not t e s t e d