有機化合物の反応９（2018）講義用.ppt

有機化合物の反応（第９回）

創薬分子薬学講座薬化学部門　　

金光 卓也

ハロゲン化アルキルの反応性

l

Ｓ

_Ｎ

１とＳ

_Ｎ

２の特徴の復習

l

Ｓ

１＝Ｕｎｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ　Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ

単分子求核置換反応

l

Ｓ

２＝Ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ　Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ

二分子求核置換反応

１　反応速度

l

Ｓ

_Ｎ

１反応＝一次反応

　反応速度は

ハロゲン化アルキル（基質）

の濃度に

のみ

比例

l

Ｓ

_Ｎ

２反応＝二次反応

　反応速度は

ハロゲン化アルキルと求核

試薬両方の濃度に比例

（両方の濃度の積に比例）

２　立体化学

l

Ｓ

_Ｎ

１反応＝ラセミ体が生成

　キラルな化合物を反応させるとラセミ体

が生成する（

一部立体反転

）

立体保持した生成物は

₅₀

％以下

l

Ｓ

_Ｎ

２反応＝立体反転

　求核試薬が脱離基の反対側から反応す

るため立体配置が逆になる

１００％立体反転する

３　反応の中身

l

Ｓ

_Ｎ

１反応　

中間体を経由する（カルボカチオン）

二段階反応

（「一次反応で２段階反応」に注意）

l

Ｓ

_Ｎ

２反応＝立体反転

中間体が存在しない

一段階反応

（「二次反応で１段階反応」に注意）

４　基質による反応性の変化

l

Ｓ

_Ｎ

１反応　

　　ハロゲン化アルキルの反応性

三級＞二級＞一級＞メチル

置換基の多い基質が反応しやすい

l

Ｓ

_Ｎ

２反応

　　ハロゲン化アルキルの反応性

メチル＞一級＞二級＞三級

立体障害の小さい基質が反応しやすい

求核試薬の反応性

S

_N

2

反応の場合のみ影響

C

H

₃

B

r

+

N

u

-

C

H

₃

N

u

+

B

r

-求

核

剤

相

対

反

応

性

H

₂

O

1

C

H

₃

C

O

₂

-

5

0

0

N

H

₃

7

0

0

C

l

-

1

,

0

0

0

O

H

-

1

6

,

0

0

0

求

核

剤

相

対

反

応

性

H

₂

O

1

C

H

₃

O

-

2

5

,

0

0

0

I

-

1

0

0

,

0

0

0

C

N

-

1

2

5

,

0

0

0

H

S

-

1

2

5

,

0

0

0

求核試薬の反応性に関する大まかな法則

l

反応する原子の種類が同じもの

である場合、求

核性は塩基性の強さと対応している。

l

同族元素

の場合、周期表で下のものほど求核反

応性は高い。

l

負に荷電した求核種の方が中性の試薬より反応

性が高い。

C

H

₃

O

-

>

H

O

-

>

C

H

₃

C

O

O

-H

S

-

>

H

O

-

I

-

>

B

r

-

>

C

l

-H

O

-

>

H

₂

O

脱離基の反応性

（

_S

₁

と

_S

₂

に共通）

l

負電荷を持っていても安定なものが良い脱離基

負電荷を安定化する因子を持っている

C

H

₃

X

₊

_N

_u

-

C

H

₃

N

u

₊

_X

-脱

離

基

X

相

対

反

応

性

O

H

-

<

<

1

N

H

₂

-

<

<

1

O

C

H

₃

<

<

1

F

-

1

脱

離

基

X

相

対

反

応

性

C

l

-

2

0

0

B

r

-

1

0

,

0

0

0

I

-

3

0

,

0

0

0

T

s

O

-

6

0

,

0

0

0

TsO

-

_とは何か

p-トルエンスルホン酸の解離により生成するトシラートイオンは、

3つ

の等価な共鳴構造式が書ける

ため極めて安定なイオンである。

p

-

ト

ル

エ

ン

ス

ル

ホ

ン

酸

T

s

O

H

ｐ

-

t

o

l

u

e

n

e

s

u

l

f

o

n

i

c

a

c

i

d

T

s

O

t

o

s

y

l

a

t

e

i

o

n

ト

シ

ラ

ー

ト

イ

オ

ン

問題１

(R)-2-ブロモブタンとOH

_のＳ

Ｎ

２反応でどんな生成物が得ら

解答１

(R)-2-ブロモブタンとOH

_のＳ

２反応でどんな生成物が得ら

れるか

解法　

１）基質の構造を正確に書く

２）脱離基の反対側から

_OH

_{を接近させる}

C

C

H

₃

C

H

₃

C

H

₂

H

B

r

(

R

)

-

2

-

b

r

o

m

o

b

u

t

a

n

e

O

H

C

C

H

₃

C

H

₂

C

H

₃

H

H

O

(

S

)

-

2

-

b

u

t

a

n

o

l

ハロゲン化アルキル

_{alkyl halide}

の到達目標

l

有機ハロゲン化合物の代表的な性質と反応

を列挙し

、

説明できる

l

S

_N

1およびS

_N

2反応の機構について

、

立体化

学を含めて説明できる

。

l

脱ハロゲン化水素の機構を図示し、反応の

位置選択性を説明できる。

脱離反応と置換反応

同じ試薬でも、反応位置の違いにより生成物が異なる

C

C

H

B

r

O

H

ハ

ロ

ゲ

ン

が

結

合

し

た

炭

素

に

反

応

C

C

H

O

H

置換反応

ハ

ロ

ゲ

ン

が

結

合

し

た

隣

の

水

素

(

β

位

水

素

）

に

反

応

C

C

脱離反応

赤矢印　→　置換反応

青矢印　→　脱離反応

・　付加反応の逆反応

・　一つの出発物質が二つの生成物に分

　　かれるときに起こる

脱離反応とは

＋　

HCl

C C

H Cl

C C

単結合から不飽和結合が生成する

。

この反応は

β

脱離と呼ばれる

ハロゲンはα炭素

に結合している

α

-

炭素

β

-

炭素

β水素はβ炭素

に結合している

α位のハロゲンと、β位の水素が脱離

するためβ脱離と呼ばれる

C

C

C

l

H

官能基が結合している位置を

_{α位と名付け}

、

その隣から

順に

_{β（ベータ）}

、

_{γ（ガンマ）}

、

_{δ（デルタ）・・・と呼ぶ}

。

参考）

α

脱離も存在する（第

8

章）

クロロホルムと塩基からのジクロロカルベンの生成

ジクロロカルベン

α位のハロゲンと、

α位の水素が脱離

するため

α脱離

と呼ばれる

β位に異なる水素が存在する場合

l

位置選択的な脱離反応が進行する。

β

β

主生成物

８１％

_2-butene

副生成物

１９％

1-butene

C

H

₃

C

H

₂

C

H

C

H

₂

C

H

₃

C

H

₂

C

H

C

H

₃

B

r

C

H

₃

C

H

C

H

C

H

₃

ザイツェフ則（

Zaitsev則）

ハロゲン化アルキルから

_{HXが脱離する場合}

、

より多く置換されたアルケンが主生成物

となる。

2

-

b

r

o

m

o

b

u

t

a

n

e

+

2

-

b

u

t

e

n

e

8

1

%

1

-

b

u

t

e

n

e

1

9

%

2

-

b

r

o

m

o

-

2

-

m

e

t

h

y

l

b

u

t

a

n

e

₊

2

-

m

e

t

h

y

l

-

2

-

b

u

t

e

n

e

7

0

%

2

-

m

e

t

h

3

y

0

l

%

-

1

-

b

u

t

e

n

e

二置換

一置換

三置換

_二置換

選択性の出る理由

-30.3

-28.6

-27.6

Δ

H

CH

CH

CH

CH

+H

+H

+H

kcal / mole

butane

安定なアルケンが生成する方向に反応している　

→　置換基の多いアルケン

1-ブテン

cis-2-ブテン

trans-2-ブテン

　　　　↓

還元すると何れ

もブタンになる

。

アルケンの安定性の序列

H

H

R

H

H

H

R

R

R

H

R

H

H

R

R

H

R

H

R

R

三置換

二置換

エネルギーの低下（安定性の上昇）

四置換

R

R

R

R

cis

trans

問題２

1－クロロ-1-メチルシクロヘキサ

ンとエタノール中の

_KOHとの反

応で､どんな生成物が期待される

か。

問題３

次のアルケンはどんなハロゲン化アルキルからつくったらよいか。　

解答２

脱離基Ｃｌの

β位には二種類の水素（

Ｈ

　と　

Ｈ

）がある。

反応が左に進行する場合、

Ｈ

が脱離する。　→　二置換アルケン

反応が右に進行する場合、

Ｈ

が脱離する。　　三置換アルケン

反応は右方向に進行し

、

1-メチルシクロヘキセンが得られる

。

二置換

三置換

解答３

a)

二重結合にＨＢｒを付加させた構造を考えると、２つの化合物

（Ａ）と（Ｂ）ができる。しかし、（Ａ）を原料にして脱離を行うと、目

的の生成物は得られない。

より安定な三置換アルケン

従って、

（Ｂ）が正解

解答３

b)

前問と同じように

（Ａ）と（Ｂ）が考え

られる。

三置換：主生成物 二置換：少量

（Ａ）を原料とすると三

置換アルケンが主に得られ

、

目的物は少量

。

　従って

、

（Ｂ）が正解

。

E2反応 （Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ　Ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ）

l

塩基性の強い求核剤と反応させると、基質と求

核剤の両方の濃度に比例して反応が起こる

反応速度がハロゲン化アルキルと水酸化物イオンの

両方の濃度に比例

Ｅ２反応

(

C

H

)

C

C

l

H

C

C

H

C

H

+

N

a

O

H

k

+

N

a

C

l

+

H

O

反

応

速

度

＝

k

[

(

C

H

)

C

C

l

]

[

O

H

]

m

o

l

L

s

反応機構

２つの脱離基Ｈとハロゲンは、アンチの位置にあるとき

（

アンチペリプラナー

）脱離できる →　トランス脱離

トランス脱離の結果、反応は

立体選択的に進行

する。

幾何異性体の

_{E体とZ体が異なる立体異性体から得ら}

れる

。

H

B

r

B

D

A

E

O

H

E

D

A

B

v=k[alkyl halide][OH

_]

脱離する置換基間の相互作用

アンチペリプラナー形

シンペリプラナー形

Anti periplanar

ねじれ形

最もエネルギーが低い

Syn periplanar

かさなり形

最もエネルギーが高い

こちらを経由して反応が進む

E2反応の遷移状態

塩基

アンチペリプラナー形

の出発物質

遷移状態

HとXが同時に遠ざかる

Π結合が生成して

アルケンとなる

遷移状態では

_sp

_{混成軌道から}

_{p軌道への変化}

_{が進んでいる。}

生成する

_{p軌道が結合性のπ結合になるためには}

、

アンチペリプ

ラナーから出発する必要がある

。

C C

H

Br

R

R

H

H

O

CH

₃

_..

..

:

..

..

..

: :

sp

sp

遷移状態

結合ができ

はじめている

結合が切れ

始めている

結合が切れ

始めている

二重結合が

でき始めている

生成物

出発物質

遷移状態

TS

活性化エネルギー

Ea

反応熱

ΔH

E

N

E

R

G

Y

E2反応は１段階反応である

2-ブロモ-3-フェニルブタン

主生成物

副生成物

主生成物には、シス、トランスの異性体が考えられる

作り分けることは可能か？

C

H

C

H

C

H

B

r

C

H

C

H

C

H

O

N

a

C

H

C

H

O

H

C

C

H

C

H

C

H

+

C

H

C

H

C

H

C

H

2

S

,3

R

異性体からの主生成物

R

S

回転

アンチペリプラナー

Anti periplanar

生成しない

主生成物

trans

（

Z

)

-

2-phenyl-2-butene

(Z)

C

C

H

B

r

H

P

h

C

H

_C

_H

_C

_C

P

h

_H

C

H

C

H

C

C

B

r

H

C

H

H

C

H

P

h

NaOMe

MeOH

_C

_H

C

C

H

C

H

P

h

2

S

,3

S

異性体からの主生成物

S

S

回転

アンチペリプラナー

Anti

periplanar

生成しない

主生成物

cis

(E)

C

C

H

B

r

H

C

H

P

h

_C

_H

_C

_C

C

H

H

C

H

P

h

C

C

B

r

H

C

H

H

P

h

C

H

NaOMe

MeOH

_P

_h

C

C

_H

C

H

C

H

環状ハロゲン化アルキルの反応性

1-Bromo-2-methylcyclohexane

予想される主生成物は・・

主生成物

副生成物

ザイツェフ則に従い、置換基のより多いアルケン

が優先して生成する？

C

H

B

r

C

H

C

H

O

N

a

C

H

C

H

O

H

C

H

+

C

H

cis

-1-ブロモ-2-メチルシクロヘキサン

H

CH

CH

H

CH

H

Br

H

H

CH

H

H

Br

H

cis

少量の

主生成物（ザイツェフ則）

Br

CH

trans

については次の

ppt

CH

H

脱離が進行するためには

、

_{HとBrがアンチペリプラナーに}

位置する必要がある

HとBrがいずれもアキシアル

となったときに反応が起こる

黒い点は

、

_H

が

上向きに結合し

ていることを表す

trans-1-ブロモ-2-メチルシクロヘキサン

H

CH

CH

H

CH

H

Br

H

H

CH

H

H

Br

H

trans

単一の生成物

Br

CH

CH

ザイツェフ則に従う生成物は全く得られない

は全く得られない

trans体が反応するためには環が反転する

必要がある

塩素はどの水素に対

してもアンチペリプラ

ナーの位置をとれない

KOH / EtOH

環反転

C

H

H

C

l

H

H

C

H

C

l

H

H

H

H

C

H

ハロゲンはアキシアルの位置をとれな

いと脱離できない

反応しない

ｔ

－ブチル基は大きいため

、

エクアトリアルにしか入れない

cisとtransで全く反応性が異なる例

反応速い

B

r

H

C

C

H

C

H

C

H

H

H

B

r

C

C

H

C

H

C

H

H

C

C

H

C

H

C

H

H

H

H

まとめると・・・

メチル基とハロゲンが、シスの場合とトランスの場合で生成物

が異なる重要な反応例。

t-ブチル基に対してＢｒがトランスに位置していると脱離が起こらない。

E1反応

l

カルボカチオンを経由する反応　

　→　生成物は

S

_N

1由来のものだけではない。

上記の反応は、

ハロゲンＸの種類が

Cl

、

Br

、

Iのいずれでも

同じ比率で生成物が生じる

。

(

C

H

)

C

X

H

O

C

C

H

C

H

H

C

+

X

H

O

S

1

(

C

H

)

C

O

H

+

H

9

5

%

E

1

H

C

C

H

C

H

+

H

5

%

→　脱離基がとれた後、生成比が決まる

　　　＝反応中間体は共通のカルボカチオン

+

:

X

slow

fast

カルボカチオン

3

_{> 2}

_{> 1}

速度

= k [RX]

単分子反応

第一段階

第二段階

E1反応は２段階反応である

弱塩基

B

:

C

C

+

C

C

H

C

C

H

X

出発物質

生成物

Ea

Ea

ΔH

カルボカチオン中間体

TS

TS

E

N

E

R

G

Y

step 1

step 2

slow

E1反応におけるエネルギー変化図

E2

と

E1

の比較：

E1

は立体選択性を示さない

CH

Br H

H

CH

CH

H

H

H

NaOEt

EtOH / Δ

EtOH / Δ

anti

syn

E1では、脱離基がアンチペリプラナー

をとる必要がなく、安定な生成物を与

えるザイツェフ則に従って進行する

E2

E1

問題４

(1R,2R)-1,2-ジブロモ-1,2-ジフェニルエタンのE2脱離で得られる

アルケンは、どのような立体化学を有しているか。

解答４

ポイント

脱離する

ＨとＢｒがアンチペリプラナー

の位置

にくるような立体構造を書く。