One-pot 不斉 6π-アザ電子環状反応を用いた Hippodamine の立体選択的合成

One‑pot 不斉 6π‑アザ電子環状反応を用いた Hippodamine の立体選択的合成

著者 藤田 進太郎

URL http://hdl.handle.net/10236/6480

2009 年度 修士論文要旨

One-pot 不斉 6π-アザ電子環状反応を用いた Hippodamine の立体選択的合成

関西学院大学大学院理工学研究科 化学専攻 勝村研究室 藤田 進太郎

 多置換ピペリジンは単位構造として多くの天然物に見出せる。そこで，望む立体化 学で望む置換様式を持つ多様なピペリジンの合成は，ピペリジンを基本構造単位とす るアルカロイドの優れた合成戦略となる。我々の研究室ではすでに，三成分連結

One- pot

不斉

6

π-アザ電子環状反応を開発している。すなわち，キラル窒素源として独自 に開発したシスアミノインダノール

1

，ビニルヨウ素化合物

2

，ビニルスズ化合物

3

の三成分を，一つの反応容器でパラジウム触媒存在下，加熱・撹拌することにより，

四環性アミノアセタール化合物

4

を高立体選択的に得ることに成功している。この 化合物

4

は様々

な置換キラルピペ リジンへ変換可能 である。今回，不

斉アザ電子環状反応を鍵とするこのピペリジン合成法を用い，アザフェナレン骨格を

有する

Hippodamine

を合成することにより，開発した三成分連結反応が，ユニークな

骨格をもつアルカロイド合成において有用であることを実証することを目的とした。

<合成計画> 

Hippodamine

の持つアザフェナレン骨 格は，

4

位にメチル基を有

する

2,4,6-

置換キラルピペ

リジンを母核として抽出 できる。そこで，

2,4,6-

置 換キラルピペリジン合成 を鍵として二つのルート を 考 え た 。 す な わ ち ，

One-pot

反応に続く立体選択的な還元およびアルキル化により，

2,4,6-

置換キラルピペ

リジンを合成する。最後に，アザフェナレン骨格の形成を環閉環メタセシスあるいは

分子内

Mannich

反応により行うこととし，それぞれ検討した。

N Me H

H H

HN Me O

Intramolecular Mannich Reaction N

Me

2 4

6 N

Me R

OH

N O

CO2Et R

SnBu3 R

NH2

+

^{I CO2Et}

OH OHC

One-pot

Ring Closing Metathesis

2 4

6

2

4 6

Asymmetric Azaelectrocyclization

Selective Reduction Selective Alkylation

Hippodamine

O O

2 4

6

+ I R²

OHC

One-pot NH2

OH

HN R^{12 4} R²

6 R³

Asymmetric 6π-azaelectrocyclization

2,4,6-Trisubstituted piperidine

1 2

R¹ SnBu3

N

R¹ R²

O

2 4

6 Selective Alkylation Selective Reduction Pd cat.

> 12 : 1

3 4 5

<

環閉環メタセシスを用いるルートでの合成

>

NH₂ OH

I CO₂Et H

O

Bu₃Sn OTBS

Pd₂(dba)₃, TFP, LiCl, MS4A,

6 7

8

64%

N O

CO₂Et TBSO

N O

CO₂Et TBSO

H₂, Raney-Ni

1) Red-Al^® 2) TsCl, Et₃N, DMAP 3) Bu₃SnH, NaI, AIBN

N O

Me TBSO

75%

10

11

73% for 3 steps

N OH

Me TBSO

HN Me TBSO

MgBr

(excess) Pb(OAc)₄,

prNH₂,

77% 79%

2 4

6

12 13

N Me

TBSO 2 4

6 9

14 Selective Reduction

Selective Alkylation

N-Alkylation

 

(+)-

シスアミノインダノール

6

，ビニルヨウ素化合物

7

，ビニルスズ化合物

8

の 三成分による

One-pot

反応により，望む立体化学を有する四環性アミノアセタール化

合物

9

を得た。

Raney-Ni

による接触水素添加により立体選択的に

10

とし，続く三

段階でメチル化体

11

とした。得られた

11

に過剰量のビニルマグネシウムブロミド を作用させ，ビニル基をアミノアセタール部へ立体選択的に導入し，その後インダン 基を除去することで，望む

2,4,6-

三置換キラルピペリジン

13

を合成することができ た。しかし，

13

に対する

N-

アルキル化が進行しなかったため，現在検討中である。

<

分子内

Mannich

反応を用いるルートでの合成

>

NH2 OH

I CO2Et H

O

6 7

15

N Me

2 4

6

SnBu3 16 O

O

O

O N

Me O

O

O H 1) (Sia)2BH

then 30% H2O2 aq, 3 N NaOH aq 2) IBX

1) MeMgCl 2) DMP, NaHCO₃

HN Me O

O

O

Me p-TsOH⋅H2O

N O O

Me H H

H

1) HS SH 2) H2, Raney-Ni

N Me H H

H Hippodamine

74% for 2 steps 76% for 3 steps

17

18 19

2 steps for 56%

benzene

Intramolecular Mannich reaction

3) H2, Pd(OH)2/C Cbz

93%

Cbz

N H H

H Me

 新しくビニルスズ化合物として

15

を用い，上と同様な戦略で

2,4,6-

三置換キラル ピペリジン

16

を合成した。得られた

16

をヒドロホウ素化し，酸化処理を行いアル コールとし，続くデスマーチン酸化によりアルデヒド

17

とした。

17

 に対してメチ ルマグネシウムクロリドを作用させ増炭した後，酸化し，

Cbz

基を除去することで，

ケトン

18

を得た。 ケトン

18

にトシル酸を加えベンゼン中還流したところ，望む

分子内

Mannich

反応が進行し環化アセタール化合物

19

を得た。得られた

19

を脱酸

素化することで

Hippodamine

の全合成を達成することができた。また，得られた

Hippodamine

を

m-CPBA

で処理することにより

Convergine

の合成も可能である。