チタン試薬を用いる炭素炭素結合生成反応

チタン試薬を用いる炭素炭素結合生成反応

著者 高橋 浩

雑誌名 星薬科大学紀要

号 25

ページ 13‑22

発行年 1983

URL http://id.nii.ac.jp/1240/00000049/

P「oc． Ho⑲hi Pharm， No．25，1観

チタン試薬を用いる炭素炭素結合生成反応

高  橋 浩

星薬科大学医薬品化学研究所 合成医薬品部門

Carbon・carbon Bond Formation Reactions Using Titanium Reagents

HIROsHI TAKAHAsHI

Z）励sioκoゾSyκ沈θτi6ルZθ4ic仇θs，乃zsZ甜励θ〔ゾ1膨4劔πα1 C加励s卿，丑∂s万σ％ψθγs∂y

1． はじめに

 チタンは地殻に比較的多く含まれている元素 で，酸化物Tio2は化粧品や白色顔料として市販

され，塩化チタンTiCl4はすぽやく加水分解する ので空中白煙を書くのに用いられる．また，アル キルチタンはZiegler・Natta触媒として極めて有 名である．このように，チタンは身近かな元素で

Ni， Co， Pdと比較してほとんど研究されていな

い．

 しかし1980年，Sharplessら1）はTi（OPr）4を用 い，種々のアリルアルコールにL−（一）一酒石酸ジ エチル（天然型）またはD−（一）一酒石酸ジエチル（非 天然型）の存在下，t一ブチルヒドロペルオキシド を反応させ，90〜95％のエナンチオー過剰率で不 斉エポキシ化されることを報告した．この研究は 多くの有機化学者に大きな衝撃を与え天然物合成 にも応用できるとあって多数の総説2）や解説がな されていることは周知のところである．

 この反応はチタンを用いる炭素一酸素結合生成 であるが，実は炭素一炭素結合生成反応について

れまで想像もつかなかった新しい反応が多数発見

された．これらの反応については立派な総説3）が

は，これから述べるようにSeebachらおよび

Reetzらによって別の立場から報告されている、

2． チタン塩素結合試薬を用いる炭素炭素結合   生成反応

 チタンー塩素結合をもつ化合物は入手され易く，

取り扱いも比較的容易であるのではやくから研究 された．TiCl4は典型的なルイス酸で， AICI、に 比較し弱いけれどもFriedel・Crafts反応に用いら れる．しかし，Tic14のきわ立った特徴はアルコ

ー

ル，エーテル，カルボニルなど酸素をもつ官能 基と極めて強い親和性をもつことである．特に，

カルボニル化合物（2）の酸素に配位すると，カル ボニル基が活性化されるため種々の求核剤が反応 する．アルドール縮合をアルカリ性条件で行なえ ば得られたアルドールからさらに脱水が進行しオ レフィンになるがTic14を用いる反応ではすみや かにアルドール（3）を与える．

 これらの反応は炭素一炭素結合生成反応として 重要であり，最近では，ハロメチルウレタンを用 いアミノメチル基を導入する反応4），2一メトキシ

ピロリジンの反応5），光学活性イミンから世ラク タムの合成6）などが報告されている．また，TiCl4 存在下，ニトロオレフィンはMichael受容体とし て用いられ7），アリルシランはMichael反応に利

用できる8）．

Ploc． Hoshi Pharm． No．25，1983

楓→

  O 陪 人

… ㌔

    尺

1 2

 ゼ 

 RR

3

 最近の研究では，メチルイソシアニド（4）は TiCl4に付加し，さらにアルデヒドおよびケトン と付加し，続いて加水分解することによって，

α叱ドロキシカルバシド（5）を与える9）．また，

光学活性なペンタンジオールアセタール（6）とシ

アノトリメチルシラン（7）の反応によってシアソ ヒドリンエーテル（8）を90％以上のジアステレオ 選択性で与える1°）．これは光学純度90％以上のシ アンヒドリン，β一アミノアルコール，α一ヒドロキ シエーテルに変換できる．

W／Me⇒

C

4

       0

㎝．ピ．已

  楓→

    e

    ＋M

      誠 泌

7 6

R＝π一CnH23，〃−CoH17， C6H5

    瞼 ぱ

N＼

R宮 ㏄

8

W・

  NHMe

5

 以上のほかに，TiC13， TiCl4−LiAIH4など低原 子価チタソ化合物を用いる反応についても研究が

なされている3 11 12）．

3．チタン炭素結合試薬を用いる炭素一炭素結   合生成反応

 アルキル化剤として最もよく用いられる試薬は 有機リチウムおよびGrignard試薬である，これ

らは，金属が直接アルキルまたはアリール炭素と 結合している．アルキルチタン化合物は，アルキ

ルアルミニウム化合物と組み合おせてZiegler−

Natta触媒として用いられているが，有機合成化 学において実用されることはなかった．しかし，

1980年Reetzら18）はメチルチタンクロリド（9）ま

たはジメチルチタンクロリド（10）のメチル基をカ

チオン性の炭素に導入することにより炭素一炭素

結合生成反応を行なった．また，この反応は2一ノ

ルボルナノン（11）からアルキルクロリド（12）を得

て緩和な条件でジメチル体（13）を与える19．

Pr㏄． Hoshi Phalm． No．25，1983

M・T・c・⌒T・c、＋R ＞ぐ

       Cl

 9     10 一 一

・⇒。」当⇒α」鵬吟、

      Me

      Me

11 12 13

 カルボニル化合物にアルキルまたはアリール基 を導入し炭素炭素結合を生成させアルコールを得 るには，有機リチウムやGrignard試薬を用いる 方法が重要である．しかし，これらの試薬はアル デヒドとケトンに対しほとんど区別がなく反応す

る．これに対してチタン化合物はアルデヒドとケ トンに対し緩和な反応条件で付加が進行し，アル デヒドはケトンよりも早く反応し，高いジアステ

レオ選択性を示すことが発見された14）．

R1 ＞・＋ぽ・・ぶ（or R；Tix2）

R2 一 一

 4一オーブチルシクロヘキサノン（14）はメチル金属 試薬と反応しアキシアルアルコール（15）を与え

ウムやGrignard試薬に比べて立体選択性が高

い15）．

14

Reagent

15

Ratio 15：16

16

Me2TiCl2

MeMgBr Me2Mg

MeTi（OPr）3

82：18 60：40 65：35 65：35 89：11

 2一フェニルプロピオンアルデヒド（17）のメチル

では66〜80：34〜20である16）のに対し，チタン試 薬では80：20と高い選択性を示す．このRTiCl・

およびR2TiCl，を用いる炭素一炭素結合生成反応 は天然化合物合成にも応用される17）．

 π一アリルジシタロペソテニルチタンCp2Ti

（ally1）（20）はジシタロペンテニルチタンクロリド

Cp2TiCl（21）から合成される18）， OEt， OPh， SiMe3

などの基を有するπ一アリルチタン化合物（22）は

アリル化合物（23）から得られ，22は単離すること

なくアルデヒドと反応させると極めて高いジアス

Pr㏄． Hoshi Pham． No．部，1螂

Ph  H

17 Reagent

Mg OH

Hラー〈・H

18 Temp（°c）

  Me  OH

＋ ：汽取

19 Ratio 18：19 MeTiCI3

Me2Tic12 MeTi（OPr）8   〃   〃

一 78

− 78

− 40〜0

−

10

 0

81：19 80：20 82：12 85：15

88：、12

◎k  《／・・

   Ti−Cl−一一一→

♂

   21

♪》

   20

ノ＼／x BuLi

     Cp2TiCl

X

／＞X _小

TiCp2        X       X

R Ratio 24：25

25

H

OEt

SiMe3

祇 蹴

94：6 95：5 100：0 テレオ選択性でアルコールを与える19）．

 Cp2TiCl2存在下，1一オタテソをGrignard試薬 で処理するとヒドロメタレーションされる20）．

4．チタン酸素結合試薬を用いる炭素一炭素結   合生成反応

 TiCl4を用いて炭素一炭素結合を生成させると き，酸性条下であるため重合などの副反応を伴う ことがある．このような場合には塩基であるTi

（OPr）4を組み合わせるとそれを抑制できる2D．

β一不飽和カルボニル化合物とシリルエノールエ

ー

かにTi（OPr）4の存在下反応させる22），アセター ルの場合にも同様の条件でシリルエノールエーテ ルはβ一アルコキシケトンを与える23）．

 アルキルチタンクロリドは有機リチウムや

Grignard試薬に比較してジアステレオ選択性の

高いアルキル化剤である．クロリドをアルコキシ ドに取り替えたアルキルチタンアルコキシドによ る炭素一炭素結合生成反応はさらに興味ある反応 を示す．2一フェニルプロピオンアルデヒド（17）と

ると前者は反応温度が高いにもかかわらずジアス テレオ選択性が高い2り．

 アルキルまたはアリールチタントリアルコキシ ドRTi（OR）3は有機リチウムまたはGrignard試 薬とチタンテトラアルコキシドの反応によって得 られる．また，チタンテトライソプロポキシドに 塩化アセチルを作用させ続いてのフェニルリチウ

ムの反応25），量比を選ぶことによるアルコキシド

とクロリドとの間の交換反応26）によって得られ

る．他方，ベンジルチタンアルコキシドおよびシ

Pπ㏄．Hoshi Pharm． No．25，1｛娼3

PhMgBr

Ti（OPr）4

十 Ti（OR）4−一一一→＞

 AcC1

−＞  CITi（OPr）8

PhTi（OR）3十 ROMgBr  PhLi

−一一一一 ＞ PhTi（OPr）3 2MeTi（OR）8 十 MeTiCl3−一一一＞ 3MeTi（OR）2C1 Me2Ti（OR）2十 TiCl 2MeTi（OR）Cl2

クロヘキシルチタンアルコキシドの1H−NMRス

ペクトルも報告されている27）．

 カルボニル化合物のアルキル化の活性化エネル ギーは10Kca1／mol以下であり，ベンズアルデヒ

ドまたはアセトフェノンに付加するときの活性化 エネルギーの差44G≠（すなわち選択性のエネル

ギー）は1Kca1／mol以下である．いま，ベンズァ ルデヒドとアセトフェノンの等モルの混合物に等 モルのMeLi， MeMgBr，またはMeTi（OPr）3を 加え反応させた後，反応成績体のガスクロマトグ ラフィーの面積を観測した結果をTable Iに示

す28）．

TABLE I

Reagent

Ph H  Ph Me 人  人

HO Me HO H  HO H

，、×M，P、活eP、×H

MeLi

MeMgBr

MeTi（OPr）8

3り●0 528 α54 ³² 8ぷ ^{田 30}

44

850

 ここで，有機チタン化合物は有機リチウムおよ

デヒドとのみ反応する．Table IIにはメチルチタ ントリイソプロポキシドのカルボニル化合物への 反応性をまとめた．ケトンはアルデヒドに比べて 反応性が弱く，エステルではほとんど反応が進行 せず，ニトリルやエポキシドとは反応しない28）．

 Me2TiCl2と4十ブチルシクロヘキサノン（14）

の反応はアルコール15と16を与えるが，そのジア

試薬に比べて高いが，MeTi（OPr）3を用いればさ

らに高くなる28）．チタンイソプロポキシド試薬に よるアルキルおよびアリール化は，その他の化合 物にも応用でき高い化学収率と高いジアステレオ 選択性で進行する29）．

 チタンのイソプロポキシド試薬は反応が緩和で ジアステレオ選択性が現われやすく，−20°Cか ら室温で反応させるという利点がある3°）．さら に，アルコキシドのアルコールとして不斉アルコ

ー ルを用いれば不斉反応が進行する．⑤一（一）−

2一メチルー1一プタノール（26）からチタンテトラア ルコキシド（27）を経由し，メチルチタントリアル

コキシド（28）が合成される．この試薬はベンズァ ルデヒドをメチル化し不斉アルコール（29）を与え た，しかし，エナソチオマー過剰率は8％であっ

た29）．

 この不斉反応の考え方は卓越しており，やがて

適当な不斉アルコールを選ぶことによって88％に

までエナソチオマー過剰率が向上した3°），

PY㏄． Hoshi Phaτm． No．25，1983

TABLE II

Reagent

（mole）

Temp

（°C）

Time

（h）

Yield

（％）

   O Ph⊥H

  O Ph人H

1．2

1．2

一 50

一 50

4

4

91

92

4−NO2C6H4CHO

一 50 4 92 Cyclohexanone

48 70

    咋

・人

   郎

  O Ph人。Pr

2．0

2．0

r．t．

r．t．

48

48

96

L5

Ph《N

Ph〈9

⁴⁸ no react三〇11

・・

  26       27       0

28 29

5． チタン窒素結合試薬を用いる炭素一炭素結   合生成反応

 チタントリアミドRTi（NR，2）3はチタントリア ルコキシドRTi（OR ）3と同様にチタンクロリドと 有機リチウムまたはGrignard試薬の反応によっ

て得られる．これらチタン試薬はアルデヒドと反 応して第2アミン（30）を与える31）．RTiCl，が最

も強い反応性を示し，つづいてRTi（OR ）3で，

RTi（NR 2）3は最も安定で反応性が小さい．さら

にこの反応では，アミノ基がカルボニル基に直接

導入される．

1㏄．Hoshi Phaxm． No．25，1983

  十

  H ・人

■ Rl

R2Ti（NEt2）8

R2

一 一 ^{：：×：E㌔}

  30

Yield（％）

Ph

ρ一MeC6H4−

Ph

2−FuryI

Me Me

カーBu

Me

8753 4417・

戸・＋M・T・（職一→

   ￥e

  O−Ti（NR・）・一→

×   NR2 〉鼠

−一一 →×

       NR2

6．立体化学

 有機チタン化合物の反応の詳細はほとんど報告 されていない．Sharpless酸化はTi（OPr）4存在 下極めて高い不斉収率で反応するため実用性があ

るにもかかわらず，その機構についていまだ報告

がない．

 立体特異的な反応をできるだけ特異性を高めて 進行させるためには，環状遷移状態を経由するこ

とがよい32・33）．TiCl4存在下，シリルエノールエ

ー

テルとカルボニル化合物との反応では6員環遷 移状態（31）を形成し立体選択的にアルドールを与

える3）．

      ，TiCl8          0  ＼0

         R2 R3

31

R2 r△ρ

Ph＞0  ＋RITic1・

       Ph＼81

− →R ^零Ticト→

32

，、こ）ピ＋，已罵

 3一アルコキシアルデヒドのRTiCl3によるアル キル化ではキレート環遷移状態（32）が報告されて

いる34）．

 光学活性ビナフトールチタン化合物（33）とア

（88％）でフェニル化が進行する．この反応は光学

活性ピナフトールアルミニウム化合物（34）による

還元反応と同様に環状遷移状態を経由するものと

考えられる85）．

Pr㏄． Ho白hi p』m． No．宏，1鰹

PrO

    O

 ∀ Pζ＼o

33

π一アリルチタン化合物によるアルデヒドのア リル化についても6員遷移状態（35）が報告されて

EtO＼／0

。ノA＼。

34

いる36）．チタンと同族金属であるジルコニウム化 合物の場合も環状遷移状態が報告されている32）．

捻 晩 晩

 Ti 〈

Cp Cp

X：SiMe8，0Ph， SPh  最近，ジシクロペンタジエンに不斉炭素の鎖側 を導入し，光学活性チタン化合物（36）が合成され た助．この化合物を用いて立体特異的な反応を行

 Ph

  Ti 鷲・

36

   H

晩

35

       H

なえぽ，一方のキラリティーをもつ化合物を合成 することが期待できる．

 アリルシラン（37）はTiCl4存在下，τ一BuCHO，

ゴーPrCHOのようなかさだかいアルデヒドと反応 し高いジァステレオ選択性を示す38）．この反応は

（38）から攻撃するので，親電子剤がアルデヒドの 場合にはその遷移状態はアリルシランのフェニル 基と水素がアルデヒドと同じ側になるような位置

る配座40はさけて安定形39をとる39）．

  SiMe3

！ ←・・＋RCH・

 H

37

  H

39

 TiCL

？H

R／＞S／Ph

40

E＋

H・、、

38

，

 H

SiMe3

Pr㏄． Hoshi Pham． No．25，1983

陪 「《ド㍗

 H H

41

       9H

＋陪・H・」旦〉叶＞Ph

      良1

  H H Ph

R1    ，ノSiMe8       H

H

42  γ位に置換基をもつアリルシラン化合物（41）で

も同様に非環状遷状態（42）が考えられる89）．

 以上の反応はアリルシラン化合物が中心的役割 をはたしているが，アリルチタン化合物（43）が立 体選択性に重要な立場を示す反応がある4°）．この 反応はチタンがカルボニル酸素に接近し，アニオ

ン性のオレフィンがカルボニル炭素を攻撃するも ので，ジアステレオ選択性は極めて高く，90％以 上である．このとき，6員環状の遷移状態（44）が 考えられ，大きな置換基RLをアリルチタンより 遠い側に置いた配座44が45より優位である．

R・／〜へMgX＋CITi（OR）、一→R1／〉＼Ti（OR），

43

7． まとめ

   工i（OR）8

零、

  R

44

 高い立体特異性で反応を進行させるためには有 機金属を用いればよいと言われるが，実際には特

   工i（OR）・

鐸．

  R

45

別の注意が必要であるし，新しい領域だけに困難 を伴なう．本総説では，チタンについて最近の研 究をみたが，不明な点が多く今後の研究に待たな ければならない．

文

献

1） T．Katsuki， K． B． Sharpless，ヱA沈． CW勿． So仁，102，5974（1980）．

  ひきつづきSharplessらによって報告されているものはつぎの通り

  DJ． Moτgans， K．且Shaτpless，エ∠4〃2．（乃θ彿． So仁，103，462（1981）；B． E Rossiter， T． Katsuki， K． B   Sharpless，．砺己，103，464（1981）；V． S． Martin， S． S． Woodard， T． Katsuki， Y． Yamada， M． Ikeda， K．且   Sharpless，乃砿，103，6237（1981）；S． Miyano， L D・L Lu， S M． Viti， K． B Sharpless，ヱ0η． Cん物．，48，

  3608（1983入

Proc． Hoshi Phalm． No．25，1983

︶

︶

︶︶︶︶︶

4567◎O 9︶

10）

1i）

12）

13）

14）

15）

16）

17）

18）

19）

︶︶︶︶︶︶︶︶︶︶︶︶︶ O1234567890122222222222333

33）

34）

35）

36）

37）

38）

39）

40）

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F．Sato， H． Uchiyama， K． Iida， Y． Kobayashi， M． Sato，ノ．（乃％． Soo． Cんθ〃2． Co初脇η．，921（1983）．

A．Dormond， A． ElBouadili， C． Moise，力施乃￠〃o％LθτL，24，3087（1983）．

T．Hayashi， M． Konishi， M． Kumada，ノ．0宿． Cゐθ〃2．，48，281（1983）．

T．Hayashi， M． Konishi， M． Kumada，∫．4〃2． C〃θ彿． Soo．，104，4963（1982）；T． Hayashi， K． Kabeta，1．

Hamachi， M． Kumada， Tθ 7α〃ε〃oηLθ L，24，2865（1983）．

LWidler， D． Seebach，」舵1ρ． C乃拠． A吻，65，1085（1982）；D． Seebach， L． Widler，乃ζ4．，65，1972（1982）．

最近チタン試薬に関する総説が発表された：B．Weidmann and D． Seebach， A㎎￠％． G㌘吻． W． E4． E㎎1．，

22，3i．

（1983）；D． Seebach， B． Weidmann， and L． Widler， Modern Synthetic Methods， Vol．3， ed．

by R． SchefFold， Otto Sa11e Verlag，1983， pp．217−353．