熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター・ 臨床薬理分野 平田純生
0 5 10 15 20 25 30 35 40 報 告 件 数 （ 件 ）
CKD患者における副作用経験薬と経験数
和泉 智, 他: 日本病院薬剤師会雑誌. 2010; 46(8) : 989-992. 尿中排泄型薬物を腎機能に応じた適切な減量を怠った、 また腎毒性薬物を投与したために起こった中毒性副作用3 透析患者の持参薬（プロパフェノン）が院内薬局に採用さ れておらず、代替薬を処方することになった。病院薬剤師 が持参薬の鑑別報告書を作成し、医師は鑑別報告書の 同系統（Ｉｃ群）のサンリズム（ﾋﾟﾙシｼｶｲﾆﾄﾞ）と記載されてい たので、ﾀﾂﾋﾞﾙｼﾝｶﾌﾟｾﾙ（ﾋﾟﾙｼｼｶｲﾆﾄﾞ）50mg・3カプセルで7 日分処方した。 平成22年10月13日 日本医療機能評価機構『医療事故情報収集等事業第22回報告書』より引用
ピルシカイニド中毒症例
この透析患者は意識障害で救急搬送
プロパフェノンは肝代謝型薬物で減量の必要はない ピルシカイニドは尿中未変化体排泄率約90％の腎排泄 性薬物で透析患者では25mg/日から開始すべきバラシクロビルによる急性腎障害
全日本民医連薬剤委員会・副作用モニター情報（415） 80代、女性、体重36kg ヘルペスのため他院でバルトレッ クス錠500mg 6錠・分3、ロキソニン60mg 3錠/日開始。 SCr：0.7、BUN：9.8mg/dL 投与4日目にAKIのため、紹介入院。SCr：6.2、BUN：45.7 内服薬はすべて中止。尿量減少。受け答えはできるが、傾 眠傾向となりJCS-IIレベル。 中止翌日、透析施行。終了後も意識レベル大きな変化なし。 中止3日後、2回目の透析施行。意思疎通可能になる。 中止4日後、意識レベル改善し「数日前のことは覚えていま す。」透析不要となり食事再開。SCr：2.9mg/dLに改善。 高齢者はS-Crが低くても体格や年齢を考慮して減量。吸収率の低いアシクロビル のほうが良いかも？鎮痛を併用する際にはGFR低下しないアセトアミノフェンを選 択し、水分摂取を促す必要がある。剤型・プロドラッグの違いによる
血清アシクロビル濃度推移
血 漿 ア シ ク ロ ビ ル 濃 度 時間 0 6 12 18 24 (hr) 0 10 14 12 2 4 6 8 平均値±標準偏差（n=6） ゾビラックスⓇ 500mg1時間静注 バルトレックスⓇ錠500mg内服 ゾビラックスⓇ錠800mg内服 (μg/mL) バルトレックスⓇ錠のインタビューフォームより引用 ゾビラックスⓇに関してはインタビューフォームの動態パラメータより推算これが水腎症
尿路狭窄などの尿路通過 障害のため、腎盂、腎杯が 尿の逆流によって拡張した 状態。超音波検査でわかる。 両側の尿路閉塞では無尿 になる。尿路感染による 発熱・膿尿、蛋白尿を伴う ことがある。腎盂内圧の上昇 に伴い疝痛をもたらす。 薬剤性の場合には通常は 輸液で治癒する。経皮的 腎瘻を要することは薬剤性 AKIでは聞いたことがない。薬剤性急性腎障害の分類と原因薬剤の一部
間質性腎炎 10％ 糸球体性腎炎 5％ 尿細管壊死 35％ 虚血性 50％ 薬剤性急性腎障害 NSAIDs 利尿薬 RA系阻害薬 造影剤 カルシニューリン阻害薬 SGLT2阻害薬 腎後性 腎前性 アミノグリコシド系 アムホテリシンB シスプラチン リチウム ゾレドロン酸 造影剤 βラクタム系抗菌薬 その他の抗菌薬 NSAIDs 抗てんかん薬 アシクロビル ガンシクロビル ホスカルネット インジナビル テノホビル メトトレキサート 金製剤 チオプロニン D-ペニシラミン ブシラミン 抗TNF-α製剤 NSAIDs インターフェロン薬剤性腎障害の原因薬物
NSAIDs
厚生省特定疾患進行性腎障害調査研究班。平成3年度研究業績集、p71-74NSAIDs
25%
抗腫瘍薬 15% 造影剤6% 抗リウマチ薬 6% その他 11%抗菌薬
37％
腎前性・腎後性AKIの共通したリスク因子
既存の腎機能低下
高齢者
高血圧
糖尿病
利尿薬、RAS阻害薬、造影剤
夏
心不全
BUN/Cr＞20
13 75歳男性糖尿病性腎症患者、身長168cm、体重47kg、BMI 16.7 グルファスト® 10mgを1日3回投与でもHbA1cが7.8と高 値であったため、ダオニール® 2.5mgを1日2回朝夕食後に 変更された。
グリベンクラミドによる低血糖
ポイント！ グリベンクラミドはSU薬の中で最も低血糖を起こしやすい 薬物であるが腎排泄型ではない。 2日後、低血糖で意識消失により緊急搬送されると、血清ク レアチニン値が4.5mg/dLと高値であった。 強力なβ細胞によって分泌されたインスリンは腎で代謝 グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、グリベン クラミド、ナテグリニドには活性代謝物あり。14 脂 溶 性 薬 物 極性高 極性低
薬物の排泄経路
尿 中 排 泄 抱 合 体 第１相反応 （主に肝） 酸化・還元・ 加水分解 代謝物 第２相反応 （肝） 抱合体X
X
X
水 溶 性 薬 物 OH R R O-Glu R遷延性低血糖を起こす活性代謝物
薬物名
活性代謝物（活性比）
グリベンクラミド
4-OH体（75％）, 3-OH体（50％）
グリメピリド
ヒドロキシグリメピリド（1/3）
アセトヘキサミド ヒドロキシヘキサミド（同等）
クロルプロパミド 不明
ナテグリニド
M1代謝物（1/5だがfe80%）
SU薬は腎不全患者の低血糖リスクとなる
薬物名（商品名） 生体内物質 アセトアミノフェン アラキドン酸 イソプロテレノール（イソメニール） アンジオテンシンⅠおよびⅡ イミペネム（チエナム） 黄体形成ホルモン放出因子（LHRH） インスリン オキシトシン インターフェロンα ガストリン インターフェロンβ カルシトニン エキセナチド（パイエッタ） グルカゴン エルカトニン(エルシトニン) コレシストキニン グルカゴン C-ペプチド サリチル酸 成長ホルモン シスプラチン（ランダ） セクレチン スリンダク（クリノリル） ソマトスタチン スルフィソキサゾール（サイアジン） バソプレシン セファピリン（販売中止） 25-ヒドロキシコレカルシフェロール セファロチン（コアキシン） 副甲状腺ホルモン タゾバクタム（タゾシン） ブラジキニン テリパラチド（フォルテオ、テリボン） プロインスリン モルヒネ（MSｺﾝﾁﾝ､ｱﾝﾍﾟｯｸ､ｶﾃﾞｨｱﾝ） プロラクチン NT-proBNP リゾチーム
Shuler C, et al: " Brenner ＆ Rector's The Kidney. 5th ed. Brenner BM ed. Philadelphia, W.B. Saunders Company., p.2653-2702, 1996
腎で代謝される薬物および生体内物質
デュロキセチンは高度腎障害には禁忌
高度の腎障害のある患者では血中濃度が上昇することがあるため投与禁忌。
尿中未変化体排泄率0％なのにCmax, AUCが高度腎障害で2倍になる。
デュロキセチンは高度腎障害には禁忌
高度の腎障害のある患者では血中濃度が上昇することがあるため投与禁忌。 尿中未変化体排泄率0％なのにCmax, AUCが高度腎障害で2倍になる。 サインバルタⓇインタビューフォームより 尿毒素の蓄積 CYP・トランスポータなどの機能性 タンパク質の翻訳語修飾の阻害 血中濃度の上昇 代謝・排泄の遅延？腎排泄性薬物の腎機能と血中濃度の関係
プラミペキソール（Oct1, Oct2の基質？） fe = 79% F = 90～93% 常用量 :初回1日投与量：0.25mg/日 最大1日量：4.5mg CCr< 30：初回1日投与量：0.125mg×1回 最大1日量：1.5mg×1回 ビ・シフロール®添付文書より引用 CCr(mL/min) <30 30-49 50-79 >80 0 10 20 30 AUC ng・hr/mL ダビガトラン（P-gpの基質, CYPで代謝 されない。グルクロン酸抱合体に活性 あるが、血中には2～8%のみ存在） fe = 82.5% F = 6.5%（吸収率7％） 常用量 :1回150mgを1日2回 CCr< 30：禁忌 CCr(mL/min) <30 30-49 50-79 >80 0 2000 4000 6000 AUC ng・hr/mL プラザキサ®添付文書より引用ロスバスタチン fe = 6% F = 20% 常用量 : 1日1回2.5mgより開始し、 漸次10mgまで増量（1日最大20mg） CCr< 30：2.5mgより投与を開始 （1日最大5mg） テリスロマイシン fe = 13% F = 57% 常用量 : 600mgを1日1回 CCr < 30:300mgを1日1回
Huang SM, et al: Clin Pharmacol Ther 86：475-479, 2009およびケテック®添付文書より 引用 CCr(mL/min) 血 漿 濃 度 上 昇 率 （ 倍 ） <30 30-50 50-80 >80 0 1.0 2.0 3.0 上 昇 率 （ 倍 ） AUC CCr(mL/min) <30 30-49 50-80 0 1.0 2.0 3.0
腎排泄性薬物でないのに血漿濃度が上昇する薬物
腎不全で減量すべき薬物
（ほとんどの場合、尿中未変化体排泄率の高い薬物） 尿中への活性体の排泄率の高い薬物 そのほかにも 代謝物に活性のある薬物 尿毒症性物質の蓄積により機能性蛋白である代謝酵素・ トランスポータが正確な翻訳後修飾を受けなかったため、 発現量・機能が低下 ﾃﾞｭﾛｷｾﾁﾝ・ﾛｽﾊﾞｽﾀﾁﾝなど 腎で代謝される薬物 ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ･ｴｷｾﾅﾁﾄﾞ･ｲﾝｽﾘﾝなど 腎毒性が強い薬物 ヨード造影剤、シスプラチンなど ｱﾛﾌﾟﾘﾉｰﾙ､ｼﾞｿﾋﾟﾗﾐﾄﾞなど多数緊急入院の2/3を抗血栓薬、糖尿病薬が占める
Budnitz DS, et al: N Engl J Med 365: 2002-2012, 2011
・米国では年間推定10万人の高齢者 が薬剤有害反応のために入院す る。 ・緊急入院の原因のほとんどが4つの 一般的な製剤による。 ・有害事象の48％が80歳以上でその 2/3が過剰服用による ワルファリン インスリン 抗血小板薬 血糖降下薬 麻薬 ジゴキシン 通 常 使 用 さ れ る 薬 剤 ハ イ リ ス ク 薬 ジゴキシン除く Beers criteria 10,000人の外来患者あたりの緊急入院者数 HEDIS Beers criteria 0 5 10 15 20 25 30 35 不 適 切 使 用 薬
80歳代女性で、ワルファリンカリウムから切り替えを行い、１日 220mg/日を投与。投与開始から12日目で血痰、鼻出血を認め、 15日目（投与中止日）に血痰、呼吸困難を認め、救急外来に搬 送され、翌日に死亡している。発症した副作用は、肺胞出血、 呼吸不全、鼻出血、喀血、貧血、血尿、タール便。臨床検査値 は、血清Crが投与開始50日前に2.21mg/dL、投与中止日は 4.2mg/dL、BUNは投与中止日に53.8mg/dL。
ダビガトランによる中毒性副作用症例
ダビガトランの尿中排泄率は85％と高く、70歳以上の患者で は1回110mgを1日2回を考慮する。本症例は38.9kgの体重だ が85歳と仮定すると、血清Cr2.21mg/dLであればCCrは 11.4mL/minなので明らかに投与禁忌の症例。Cockcroft & Gault 法
推算CCr（mL/min）= （140−年齢）×体重（kg）×0.85（女性） 72×血清Cr（mg/dL）
体 重（kg）
体重とeCCr、eGFRの関係
85歳女性血清Cr値1.0mg/dL、身長150cmの場合 eCCr （mL/min） 30 40 50 60 70 80 30 40 50 30 40 50 ダビガトラン TS-1 禁忌領域 eGFR （mL/min/1.73m2） eGFR （mL/min） 本症例の体重が30～40kgであればCG式によるCCrではダビガトランは禁忌のはずだが、50kg以 上であれば投与可能になるが、出血のリスクも増大する。詳細は熊大薬学 部臨床薬理学分野HPの「腎機能評価の10の鉄則」を参照ワルファリン服用者の
大出血発生率と腎機能の関係
Jun M, et al: BMJ 2015;350: h246 2.0 4.0 50.0 <15 15-29 大出血発生率 （95%ＣＩ） 腎機能 eGFR （mL/min/1.73㎡） P値 0 1.0 3.0 5.0 10.0 30-44 45-59 60-89 >90（対照） 0.492 0.228 0.275 0.070 ― 6.0 0.002 45.54 PT-INRの目標値は通常2.0～3.0だが日本の 高齢者では1.6～2.6、透析患者は2.0以下なぜ今、CKD
が重要なのか？
定義： 下記の１、２のいずれか、又は 両 方が3カ月間以上持続する １．腎障害の存在が明らか （１）蛋白尿の存在、または （２）蛋白尿以外の異常 病理、画像診断、 検査（検尿／血液） 等、 で腎障害の存在が明らか ２．GFR < 60 mL/min/1.73m2
NKF K/DOQI clinical practice guidelines (Am J Kidney Dis 39 (2 suppl 1):S1-S266, 2002
Definition and Classification of CKD: A Position Statement from KDIGO(Kidney Int 67:2089-2100, 2005)
病期 定義 1 2 3 4 5 腎症はあるが、 機能は正常以上 軽度低下 中等度低下 高度低下 腎不全 GFR (ml/min/1.73m2) ≥ 90 60 - 89 30 - 59 15 - 29 < 15 D T 各ステージにおいて移植患者の場合にはTを、また ステージ５においては透析患者にDを付す
K/DOQI−KDIGO ガイドラインによる
慢性腎臓病
(CKD)の定義と病期（ステージ）分類
腎機能の低下だけでなく蛋白尿もCKD
わが国における慢性透析患者数の推移
透析患者数：32万人（400人に1人） 透析導入患者数：3.7万人/年（DMが44.5%） 透析患者の死亡者数：2.8万人/年 導入時透析患者年齢：平均67歳 DMでは65.5歳、腎硬化症は74歳 透析医療費は1人約550万円/年で、1.5兆円規模に膨らん でいる（国民医療費は約40兆円で悪性腫瘍でも3.4兆円）。550万円×10,000人＝550億円/年
の医療費が増加 し続けている
透析導入者における原疾患の年次推移
わが国の糖尿病患者数の推計
糖尿病の可能性を否定できない（HbA1c 5.6～6.1％） 糖尿病が強く疑われる（HbA1c≧6.1％）平成9年
0 400 1,000 1,400 (万人) 1,800 680万 690万 740万 880万 1,370万人 1,620万人 800 1,200 1,600 200 600平成14年
平成14年 糖尿病実態調査 10万人/年の ペースで増加わが国の糖尿病患者数の推計
糖尿病の可能性を否定できない（HbA1c 5.6～6.1％） 糖尿病が強く疑われる患者（HbA1c≧6.1％） 1997年 0 400 1,000 1,400 (万人) 680万 690万 740万 880万 1,370万人 1,620万人 800 1,200 1,600 200 600 2002年 2007年 国民栄養・健康調査 患者数は10 万人/年の ペースが5年 間で30万人/ 年に急増 2,220万人 890万 1,320万 2007年 1,800 2,000 2,200 4.7人に1人わが国の糖尿病患者数の推計
糖尿病の可能性を否定できない（HbA1c 5.6～6.1％） 糖尿病が強く疑われる患者（HbA1c≧6.1％） 1997年 0 400 1,000 1,400 (万人) 680万 690万 740万 880万 1,370万人 1,620万人 800 1,200 1,600 200 600 2002年 2007年 国民栄養・健康調査 患者数は10 万人/年の ペースが5年 間で30万人/ 年に急増 2,220万人 890万 1,320万 2007年 1,800 2,000 2,200 4.7人に1人強く疑われる人のうち39.2％が
ほとんど治療を受けたことがない
透析患者数 （CKD 5D）
Clinical Practice Guidelines for CKD AJKD 2002
日医雑誌、No134,Vol.12（2006年3月）より作図
日本人の腎機能別人口分布推計値
透析患者は、膨大な数の慢性腎臓病（CKD）患者 の一部（氷山の一角）である31
万人 全国民の400人に１人 調査協力施設 札幌医科大学、福島県立医科大学 自治医科大学、筑波大学 虎の門病院、大阪大学 九州大学、琉球大学 日本透析医学会編：わが国の慢性透析療法の現況（2010年現在）Imai E, et al: Clin Exp Nephrol : 156-163, 2007
CKD１： 61万人（0.6％）
CKD2：171万人（1.6％）
CKD3：1,074万人（10.4％）
腎臓専門医 ４,000
人日本
のCKD患者数は1,330万人（12.8％）
CKD4：19万人（0.2％）
35
腎機能と死亡・心血管病変・入院リスクの比較
0 2 4 6 全死亡 心血管病変 入院補
正
後
の
危
険
率
GFR予測値（mL/min） ≧60 45-59 30-44 15-29 ＜152.5 男性 心血管疾患死亡 全死亡 2.0 1.5 1.0 0.5 死 亡 相 対 危 険 度 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 0 3.0 3.5 4.0
Irie F, et al: Kidney Int 69: 1264-1271, 2006を改変
尿蛋白と腎機能低下は、心血管系疾患死の危険因子となる （茨城県の検診結果より）
女性
尿蛋白（－）尿蛋白（－）尿蛋白（+）尿蛋白（+） 尿蛋白（－）尿蛋白（－）尿蛋白（+）尿蛋白（+）
Circulation 2002; 106: 1777-82より引用
なぜアルブミン尿が心血管病変と
関係するのか？
腎臓を守るため
の薬物療法
人が生きていくために不可欠な2つのシステム
生物が陸上生活するうえで塩がなくても、
生きていける。大出血・下痢しても即死しない
交感神経系=闘うか逃げるか
人が生きていくために不可欠な2つのシステム
極度の緊張状態で交感神経系が亢進する。
亢進し続けると
（筋肉血流↑、気管支拡張、消化管血流↓）Na欠乏によって循環血漿量が減少したり、
血圧が低下するとレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系が亢進する。
血管収縮→血圧上昇→動脈硬化→心血管病変 心拍数増加→心悸亢進→心不全・血圧上昇→心血管病変 ナトリウム保持・酸化ストレス亢進→動脈硬化→心血管病変 血管収縮→血圧上昇→動脈硬化→心血管病変亢進し続けると
（尿中
Na ↓ 、血管収縮→止血）
42
腎小体の構造
糸球体外ﾒｻﾝｷﾞｳﾑ メサンギウム
腎小体とCKDの進行
アンジオテンシンⅡ RA系の亢進 糸球体 内圧上昇 糸球体過剰ろ過 アルブミン尿 腎機能悪化 交感神経 系の亢進 心血管病変 GFR↑ アルブミン↑CKDの発症と進行
腎機能 末期腎不全 時間（年） ・喫煙 ・肥満 ・高血圧 ・高血糖 ・脂質異常症 ・メタボリックシンドローム ・貧血、尿毒素 ・骨・ミネラル代謝異常 ・高尿酸血症 ・腎毒性薬剤心血管疾患
100% 0%かかりつけ医から腎臓専門医への紹介基準（案）
紹介 紹介 紹介 紹介 紹介 紹介 紹介 紹介 紹介 紹介 40歳未満は紹介 紹介 紹介 紹介 血尿+なら紹介 血尿+なら紹介© Year, Legal owner 46 平均 SD 最大 最小 266.7 42.7 366.8 192.1
導入患者(人口100万対)
;1-9
位
;10-19
位
;20-29
位
;30-39
位
;40-47
位
低 - 高
JSDT, 2001熊本市は透析導入率が最も高い
熊本日々新聞 7月3日, 2009
2007年でも2,963人/10万人
Iseki k kidney Int 2003; 63: 1468-1474
Keith DS, et al: Arch Intern Med 164: 659-663, 2004を改変 15≦GFR＜90mL/min/1.732の一般住民27,998人を 66ヶ月間追跡調査（OHSU）
透析導入する前に多くのCKD患者が
CVDによって死亡している
心血管病変による死亡 腎死（透析導入＋腎移植） に よ る 死 亡 ま た は 腎 死 CVD 50 40 30 20 10 0 % 60-89 60-89 30-59 15-29 eGFR (mL/min/1.73m2) 尿蛋白 (－) (＋) 慢性腎臓病（CKD）2016年以降、熊本市の透析導入率は全国平均以下に？ 人 口 当 た り の 新 規 年 間 透 析 導 入 患 者 （％） 透析患者の割合（％） 熊本市 全国 0.030 熊本市CKD対策 推進会議の発足 0 0.045 0.040 0.035 06年 08年 10年 12年 14年 16年 朝日新聞2014/12/7
2016年以降、熊本市の透析導入率は全国平均以下に？ 人 口 当 た り の 新 規 年 間 透 析 導 入 患 者 （％） 透析患者の割合（％） 熊本市 全国 0.030 熊本市CKD対策 推進会議の発足 0 0.045 0.040 0.035 06年 08年 10年 12年 14年 16年 朝日新聞2014/12/7
2016年以降、熊本市の透析導入率は全国平均以下に？ 人 口 当 た り の 新 規 年 間 透 析 導 入 患 者 （％） 透析患者の割合（％） 熊本市 全国 0.030 熊本市CKD対策 推進会議の発足 0 0.045 0.040 0.035 06年 08年 10年 12年 14年 16年 朝日新聞2014/12/7
正常な糸球体
糖尿病とメサンギウム基質の変化
http://homepage.mac.com/yamajinaoki/top.htmlより引用 糖尿病性腎症によりメサンギウム基質 が増加し細動脈が圧迫された糸球体 肥厚した血管壁 圧迫された 血管の内腔 増殖したメサンギウム基質2型糖尿病性腎症の臨床経過
日本腎臓学会偏: CKD診療ガイドより引用 RA系阻害薬 Point of No Return 血圧管理 血糖管理 脂質管理 血糖管理55
蛋白尿が増えるということは
糸球体のサイズバリアは大きく破綻しており、実
際は蛋白だけでなく血漿成分そのものが尿中に
漏出しており、その多くは尿細管で再吸収時にラ
イソゾームに取り込まれ、ライソゾームの膨化・破
裂により細胞障害を惹起する。また尿蛋白成分中
の炎症性サイトカイン、補体成分などが尿細管間
質障害の原因となる。
上記のメカニズムによって腎機能はさらに悪化する
アルブミン尿は心血管病変の最も重要な危険因子
蛋白尿は基底膜障害、つまり腎不全リスクを示す
腎機能を悪化させ
ない集学的治療
腎機能悪化を遅らせる薬物療法
・糸球体内圧を下げる（RAS阻害薬） ・全身血圧を下げるCa拮抗薬、利尿薬など ・腎機能を悪化させる尿毒素の除去 ・貧血の治療 ・原疾患（糖尿病・腎炎・高血圧などの治療） ・腎毒性薬物の投与忌避 ・急性腎障害を起こす相互作用をモニタリングする ・脂質異常症、高尿酸血症、高リン血症、アシドーシス の治療アルブミン 尿はなし 正常に機能するネフロン数の減少を代償するため 糸球体内圧を上げて過剰濾過を行う必要がある そのためアルブミン尿も出やすい 腎機能正常時 GFR は正常
腎小体の調節機構
PG, ANPによる輸入 細動脈拡張 NSAIDは収縮 AⅡ, NAによる輸出 細動脈収縮 RA阻害薬による拡張 腎機能低下時 ネフロン1個あたり のGFRは上昇 アルブミン 尿あり 輸入細動脈 輸出細動脈1 ／ 血 清 Cr 値 透析導入必要ライン 治療期間 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
ＲＡ系阻害薬を早く投与すればするほど
透析導入までの期間を延長できる
（血清Cr値の逆数の傾きから計算）
血清Cr値2mg/dL で投与開始 血清Cr値１.1mg/dL で投与開始Brenner BM et al. N Engl J Med 2001;345:861-869のデータより改変
傾きは健常者で0.5mL/min/1.73m2/年
DM患者の傾きはで5mL/min/1.73m2/年
だが集学的治療により0.5～１に軽減可能？
1 ／ 血 清 Cr 値 透析導入必要ライン 治療期間 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
ＲＡ系阻害薬を早く投与すればするほど
透析導入までの期間を延長できる
（血清Cr値の逆数の傾きから計算）
血清Cr値2mg/dL で投与開始 血清Cr値１.1mg/dL で投与開始Brenner BM et al. N Engl J Med 2001;345:861-869のデータより改変
傾きは健常者で0.5mL/min/1.73m2/年 DM患者の傾きはで5mL/min/1.73m2/年 だが集学的治療により0.5～１に軽減可能？ GFRでも可 血清Cr値の上昇が軽度（eGFRの低下が30％未満）は 継続投与。eGFRが30％以上の低下または血清K>5.5 mEq/Lは減量または中止。
腎動脈 プラーク 腹 大 動 脈
両側腎動脈狭窄症
両側腎動脈狭窄症にRA系阻害薬を投与すると急性腎不全になる ことがあるため、両側腎動脈狭窄症にはRA系阻害薬は慎重投与Cr値の変化量の違いによる死亡率の層別評価
Fig 2
Schmidt M, et al: BMJ 2017;356:j791 , 2017
血清Cr値の上昇幅の用量依存的 な死亡率の上昇が認められた
Cr値の変化量の違いによる疾患発症リスク、死亡率の層別評価
Fig 3
Schmidt M, et al: BMJ 2017;356:j791 , 2017
血清Cr値の上昇が<10%の患者と比較して10-19%、 20-29%の患者でもそれぞれリスクは累進的に上昇した
図 1
降圧達成値と腎機能のメタ解析
平均血圧と腎機能低下度の関係
図 1 降圧達成値と腎機能のメタ解析
平均血圧と腎機能低下度の関係
達成血圧が低いほど腎機能は保たれる。
CKDでは血圧は低いほどよい。
CKD患者の血圧は130/80ｍｍHgを目標に！
蛋白尿のある患者は
125/75mmHgを目標に！
CKD患者に対する集学的治療
Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Stage 5 Stage 5D
下剤 痒み止め
鎮痛薬
シナカルセト
ARB, ACE-I, DRI 血圧高ければCCB orチアジド系 LDL高ければスタチン 抗アルドステロン剤 BS高ければSU剤、ピオグリタゾン、 インクレチン製剤、ビグアナイドなど クレメジン ESA 尿酸低下薬 VD リン吸着薬 重曹 ループ利尿薬 カリウム抑制剤 薬 物 療 法 腎毒性薬物（NSAIDs、アミノ配糖体などの投与忌避）、 利尿薬による脱水注意 塩分制限 禁煙 低蛋白・高カロリー食 カリウム制限 低栄養の改善 生 活 食 事 指 導 1000 800 600 400 200 0 万人 CKD患者数 605,313 1,708,870 10,743,236 191,045 45,524 300,000 1,330万人＋30万のHD患者 腎機能悪化抑制 合併症抑制 リン制限 リン制限 高カロリー 高蛋白食
腎機能を悪化させない集学的治療
・6g/日の減塩、0.6～0.8g/kg/日の低蛋白療法、禁煙指導をする。 ・ACE-IまたはARBを少量より開始し、漸増し絶えられ得る最大 用量を投与。 ・血圧が125/75未満にならなければCa拮抗薬または少量の利尿 薬を併用し相乗的に血圧を下げ、相乗的に尿蛋白を下げる。 ・それでも血圧が125/75未満にならなければ未使用のCa拮抗薬、 少量の利尿薬を使用し、さらにβ遮断薬、α遮断薬の順に併用し、 何としてでも125/75未満になるように血圧をコントロールする。 ・クレメジンを投与し腎硬化を防ぐ。 ・LDLを120mg/dL未満に+抗酸化作用も期待してスタチンを投与。 ・腎虚血を防ぐためにエリスロポエチンを投与し貧血を改善する。 ・腎障害を悪化させる薬物を漫然と投与させない。 ・末期腎不全ではCa×P積を上昇させないようリン吸着薬を投与。 ・糖尿病性腎症なら血糖をHbA1cを6.5%未満に管理する。68 1 ／ 血 清 Cr 値 透析導入必要ライン 治療期間 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
ＲＡ系阻害薬を早く投与すればするほど
透析導入までの期間を延長できる
（血清Cr値の逆数の傾きから計算）
血清Cr値2mg/dL で投与開始 血清Cr値１.1mg/dL で投与開始Brenner BM et al. N Engl J Med 2001;345:861-869のデータより改変
厳格なたんぱく・食塩制限、最大量 のＲＡ系阻害薬、血圧管理、クレメ ジン、スタチンなどの集学的治療
「70歳以上、通院なければ年10万円」
2013年4月24日 麻生太郎副総理都内でのパーティーで、「生まれつき体が弱いとか、
ケガをしたとかは別の話だ。
食いたいだけ食って、
飲みたいだけ飲んで、糖尿病になって病院に入って
いるやつの医療費はおれたちが払っている。公平
ではない。無性に腹が立つ
」「
70歳以上で年に一度
も病院に通わなかった人には「
10万円
あげます、となったら『ちょっと病院行こう
かな』という人が行かない。
70歳以上の
医療費は百数十万円かかっている。
もっともカネのかからない方法で政府支出
も抑えられる」と語った。
麻生副総理
長谷川 豊 元フジテレビの フリーアナウンサー 医者の言うことを何にも聞かず 医者が処方する薬も正確に飲みもせず 看護師に暴言を吐き 家族が止めても酒を飲み続け 「うまいもん食って何が悪いんだ！おらぁ！」 と暴れ… その結果、人工透析まで至った患者がいますよね？ 正直に答えてくださいよ。 大変申し訳ないが、かなりの数、いますよね？ そういう人たちにまで、「全額を国で負担しましょうね ～」なんて…そんなシステム… もう持つわけないでしょうが！！！！ 自業自得の人工透析患者なんて、全員実費負担にさせよ！無理だと 泣くならそのまま殺せ！今のシステムは日本を亡ぼすだけだ！！ 2016年9月19日付 「8～9割の人工透析患者は自業自得」 「キリギリス（人工透析患者）は餓死しなければいけない」 「人工透析患者になったハナクソ同然のバカ患者」 「人工透析にまで至る患者とは、医師たちに言わせれば本当にあまりにも『ふざけた 患者』たちなのです」 — （原文ママ）
糖尿病療養指導士によるチーム医療
糖尿病の治療は患者さんの自己管理がもっとも大切。 2012年4月から診療報酬の中に「糖尿病透析予防指導管理 料」 （月1回）3,500円が新しく加 算されることになった。 これにより「チーム医療」と「予防診療」の2つに同時に診療 報酬が付いた。医師が透析予防の指導の必要があると 考えた糖尿病患者に対して、医師、看護師、保健師、管理 栄養士などが共同して必要な指導を行うと算定される。 2017年より腎臓病療養指導士の認定制度が立ち上がった。 薬剤師を含め、すべての医療人が深い 人間愛を涵養できる人であってほしい2型糖尿病性腎症の臨床経過
日本腎臓学会偏: CKD診療ガイドより引用 RA系阻害薬 Point of No Return 血圧管理 血糖管理 脂質管理 血糖管理糖尿病療養指導士
腎臓病療養指導士
シンメトレルⓇ （精神錯乱） シベノールⓇ （低血糖） ジゴキシンⓇ （ジゴキシン中毒） 透析で抜けない 致死性副作用あり ゾビラックスⓇ /バルトレックスⓇ H2遮断薬（ガスターⓇなど） ザイロリックⓇ リリカⓇ 副作用発生率頻度 が高い アルダクトンⓇ A＋RAS阻害薬 バクタⓇ＋RAS阻害薬 高カリウム血症による 突然死の危険性 ワルファリン＋NSAIDs 出血死
まとめ～CKD患者に要注意の10の薬物～
日腎薬の今まで
とこれから
2 3 4 1 5 6 7 8 9 11 13 10 12 14 14 17 15 16 18 19 20 21 ①1999 関西 ⑤2006 中部 ④2006 広島 ⑦2006 熊本 ③2005 北海道 ⑧2006 香川 ⑨2007 徳島 ⑩2009 長崎 ⑪2010 愛媛 ⑫2011 宮城 ⑬2011 福岡 ②2002 北部九州 ⑥2006 東京 各地の「腎と薬剤研究会」の分布 ⑭2012 群馬 ⑮2013 山口 ⑯2013 神奈川 ⑰2013 広島備北 ⑱2013 三泗鈴 ⑲2014 静岡 ⑳2015 大分 日 本 腎 と 薬 剤 研 究 会 日 本 腎 臓 病 薬 物 療 法 学 会 21 2015 佐賀 22 2016 鹿児島 23 2017 宮崎 2123 22
明らかに
西高東低です
薬剤師のできること、
今やるべきこと
腎機能低下患者への 薬物適正使用・中毒性 副作用の未然防止 適切な服薬指導に よる腎機能悪化防止・ 心血管合併症の予防 腎毒性薬物・腎虚血誘引薬物 による薬剤性腎障害の防止 透析患者の合併症に対する 最適な薬物治療の提供 免疫抑制薬のTDMも含めた適正使用 による腎機能の悪化および副作用の防止 腎疾患患者に適切な薬物 療法推進のための教育・研究・指導 有効かつ安全で、目の前の患者さん に配慮した最高の薬物療法を提供薬剤師のできること、
今やるべきこと
腎機能低下患者への 薬物適正使用・中毒性 副作用の未然防止 適切な服薬指導に よる腎機能悪化防止・ 心血管合併症の予防 腎毒性薬物・腎虚血誘引薬物 による薬剤性腎障害の防止 透析患者の合併症に対する 最適な薬物治療の提供 免疫抑制薬のTDMも含めた適正使用 による腎機能の悪化および副作用の防止 腎疾患患者に適切な薬物 療法推進のための教育・研究・指導研修修了者または療養指導士
認定薬剤師
専門薬剤師
有効かつ安全で、目の前の患者さん に配慮した最高の薬物療法を提供主催：日本医薬品安全性学会 大会事務局 熊本大学薬学部臨床薬理学分野 担当者：門脇大介（e-mail：[email protected]） 〒862-0973 熊本市中央区大江本町5-1 ／ TEL＆ FAX：096-371-4857
2017
7/22-23
第３回 日本医薬品安全性学会
東大育薬学講座・澤田康文先生 理事長講演 学会理事長・宇野勝次先生 大会長講演 熊本大学薬学部・平田純生 教育講演 どんぐり工房・菅野彊先生 白鷺病院・古久保拓先生 アップル薬局・山本雄一郎先生 くまもと温石病院・森 直樹先生 熊本大学薬学部・近藤悠希先生 新潟県立柿崎病院・藤森勝也先生 シンポジウム ワークショップ 腎機能を見極める よくわかる医薬品安全性シリーズ サブスリー薬剤師ランナー・宮村重幸先生と一緒に 早朝の二の丸公園を走る会 くまモン体操 まだまだスペシャルイベントを企画中です！ 特別講演 柴田啓智先生によるパネルディスカッション理想的な薬剤師像って何？
患者を待たせない迅速な調剤、正確な調剤、薬歴管理、 適切な薬剤の供給・・・・・・・・ 専門的な情報は必ず 添付文書を間違えずチェック、 これだけでいい・・・・・・・？有効かつ安全で、目の前
の患者さんに配慮した最
高の薬物療法を責任もっ
て提供するのが薬剤師の
職務
参考資料です
アンジオテンシンⅡ
輸出細動脈 収縮 輸入細動脈アルブミン尿は糸球体内圧の上昇を表している
糸球体糸球体内圧は通常、50mmHgに保たれている
腎機能の異常により、RA系が亢進する
アンジオテンシンⅡ
輸出細動脈 収縮 輸入細動脈 アルブミン尿アルブミン尿はRA系の亢進を表している
だからRA系阻害薬を早期使用することによってアルブミン 尿を減少させ腎障害の進行、心血管病変を防止できる 糸球体アンジオテンシンⅡ
輸出細動脈 収縮 輸入細動脈糖尿病、メタボ、高血圧でも糸球体内圧は上昇
糸球体 糖尿病、メタボ、高血圧ではRA系、交感神経系、インスリン 抵抗性が亢進しており、自動調節能が破綻している。 アルブミン尿アンジオテンシンⅡ
輸出細動脈 収縮 輸入細動脈糖尿病、メタボ、高血圧でも糸球体内圧は上昇
糸球体 糖尿病、メタボ、高血圧ではRA系、交感神経系、インスリン 抵抗性が亢進しており、自動調節能が破綻している。 アルブミン尿 アルブミンは尿細管で再吸収されるため尿中には超微量、 または微量アルブミン尿しか出ていないが、この時点で 心血管病変のリスクは非常に高くなっている。だから検尿 試験紙で陽性になるアルブミン尿は非常に危険。 メルクマニュアル：微量アルブミン尿は，心血管疾患 および糖尿病または高血圧と無関係の早期の心血管疾患 による死亡の危険因子である。糖尿病、肥満、Met S、高血圧、脂質異常症
糸球体内圧上昇 糸球体内RAS活性化 NADPH oxidase活性化 活性酸素生産増加 酸化ストレス増加 アルブミン尿 蛋白尿増加 内皮機能障害 プラーク形成CKDからCVD・透析導入への進行機序
近位尿細管及 び間質のAⅡ 濃度上昇 線維化促進 心筋梗塞、脳卒中、心不全 透析導入高血圧、糖尿病、Met S、脂質異常症、高蛋白食
RAA系活性化 糸球体内圧上昇 アルブミン尿 尿細管障害 ネフロン数の減少CKDからCVD・透析導入への進行機序
心筋梗塞、脳卒中、心不全 透析導入 近位尿細管及 び間質のAⅡ 濃度上昇 線維化促進 糸球体過剰濾過 内皮機能障害抗アルドステロン薬
RAA系阻害薬の薬理作用の違い
アンジオテンシノーゲン AⅠ AⅡ レニン ACE（キニナーゼⅡ） AT2 受容体 ブラジキニン 不活性化 血管収縮（血圧上昇） 血管拡張（血圧低下） アルドステロン分泌（副腎） 細胞増殖促進 細胞増殖抑制 血管拡張 空咳 血管浮腫 ACE阻害薬 ARB キニノーゲンカリクレイン Na再吸収阻害（腎） レニン阻害薬 血圧低下 房糸球 体細胞 血圧上昇 AⅠ：アンジオテンシンⅠ AⅡ：アンジオテンシンⅡ ACE：アンジオテンシン変換酵素 ARB：アンジオテンシンIIタイプ1（AT1）受容体阻害薬 血管内皮障害 AT1 受容体 キマーゼCKD患者に対する集学的治療
Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Stage 5 Stage 5D
下剤 痒み止め
鎮痛薬
シナカルセト
ARB, ACE-I, DRI 血圧高ければCCB orチアジド系 LDL高ければスタチン 抗アルドステロン剤 BS高ければSU剤、ピオグリタゾン、 インクレチン製剤、ビグアナイドなど クレメジン ESA 尿酸低下薬 VD リン吸着薬 重曹 ループ利尿薬 カリウム抑制剤 薬 物 療 法 腎毒性薬物（NSAIDs、アミノ配糖体などの投与忌避）、 利尿薬による脱水注意 塩分制限 禁煙 低蛋白・高カロリー食 カリウム制限 低栄養の改善 生 活 食 事 指 導 1000 800 600 400 200 0 万人 CKD患者数 605,313 1,708,870 10,743,236 191,045 45,524 300,000 1,330万人＋30万のHD患者 腎機能悪化抑制 合併症抑制 リン制限 リン制限 高カロリー 高蛋白食
