IRUCAA@TDC : 早期口腔癌におけるNarrow Band Imaging（NBIⓇ）システム搭載拡大内視鏡で描出された上皮乳頭内毛細血管ループ（Intrapapillary Capillary Loop：IPCL）に関する研究

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Posted at the Institutional Resources for Unique Collection and Academic Archives at Tokyo Dental College, Available from http://ir.tdc.ac.jp/

Title

早期口腔癌におけるNarrow Band Imaging（NBIⓇ）シス

テム搭載拡大内視鏡で描出された上皮乳頭内毛細血管ル

ープ（Intrapapillary Capillary Loop：IPCL）に関する

研究

Author(s)

関根, 理予

Journal

歯科学報, 117(2): 120-126

URL

http://doi.org/10.15041/tdcgakuho.117.120

Right

Description

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解説（学位論文解説）

早期口腔癌における Narrow Band Imaging（NBI

Ⓡ

）システム

搭載拡大内視鏡で描出された上皮乳頭内毛細血管ループ

（Intrapapillary Capillary Loop：IPCL）に関する研究

A study on the intrapapillary capillary loop detected by narrow band imaging system in early oral squamous cell carcinoma

関根理予 東京歯科大学口腔顎顔面外科学講座助教

Riyo Sekine 略歴２００８年東京歯科大学歯学部卒業，２０１３年東京歯科大学大学院歯学研究科

（口腔外科専攻）文部科学省がんプロフェッショナル養成プラン（口腔がん専門医養成コース）修了（博士）。同年４月より東海大学医学部附属八王子病院口腔外科臨床助手。２０１４年４月東海大学医学部附属病院歯科口腔外科臨床助手を経て２０１６年４月より現職に至る。研究テーマ：「Narrow Band Imaging（NBI Ⓡ_{）システム搭}

載拡大内視鏡による早期口腔癌診断法の確立」本研究テーマは第３０回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会にて優秀ポスター賞，第６１回日本口腔外科学会総会・学術大会にて学術奨励賞を受賞した。趣味：御朱印集め

キーワード：Narrow Band Imaging，早期口腔癌，上皮乳頭内毛細血管ループ，三次元構築

Key words：Narrow Band Imaging, early oral squamous cell carcinoma, intrapapillary capillary loop, ３D imaging construction

（２０１６年９月６日受付，２０１７年３月２１日受理，歯科学報１１７：１２０－１２６，２０１７．） http : //doi.org/１０ .１５０４１ /tdcgakuho.１１７ .１２０ステムではヘモグロビンに強く吸収される４１５ nm はじめに と５４０nm という２種類のスペクトルの幅を狭めた近年，上部消化管・下部咽頭領域では Narrow 光を照射することで粘膜表層の血管構造や微細な変

Band Imaging（以下 NBI）システム搭載拡大内視鏡化を明瞭に描出することが可能となる３，４）

。上皮乳頭

を用いたスクリーニングが適用され，早期癌の描出内毛細血管ループ（Intrapapillary Capillary Loop 以

に有用であると報告されている１）。本法は，拡大機下 IPCL）は上皮基底層にもっとも近接して存在す能を有した内視鏡下に粘膜の観察を行うことで，粘る血管であり，これまでに食道領域では早期癌にお膜表層の血管形態変化から早期癌のスクリーニングいて IPCL の形態変化が組織の異型度や癌の深達度－が可能であり，さらに狭帯域フィルターにより，表を反映していると報告されている５７）。口腔や食道層の血管のコントラストが明瞭となることで診断能は似た血管構造の扁平上皮で被覆されている。それが向上したものである。ゆえ，著者は口腔粘膜でも同様にスクリーニングが NBI は新しい内視鏡方法で，この技術は２００３年行えるのではないかと考え，２００９年から NBI の観に国立がんセンター東病院消化器内視鏡科とオリン察を行っており，NBI は血管構造，特に IPCL のパスメディカルシステム社で共同開発された新しい contrast の観察を行うことが早期 OSCC の診断に画像強調技術である２）。有用であった。いくつかの研究では上皮の毛細血管一般的な内視鏡による検査では，広いスペクトルが表面的な粘膜癌に有用であると報告されているをもつ通常の光を照射して観察を行うが，NBI シが８，９），それは二次元的な視診的評価のみであり現在 ― ３４ ―

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１２１歯科学報 Vol．１１７，No．２（２０１７）まで微細血管組織像の詳細は明らかになっていない。それゆえ，視診と３次元画像構築との関係性を明らかにするために，IPCL の変化について PC 上で３次元画像構築を行い，健常粘膜，良性病変， OSCC の血管面積，体積，密度の比較を行った。われわれの研究の目的は，口腔癌発見の為に NBI を用いて早期腫瘍性病変の IPCL を描出し，早期 OSCC の特徴を分析，そして病理組織学的検査との関係性を明らかにすることである。 対象 本研究では，東京歯科大学病院の口腔外科において２００７年４月～２０１１年１０月にかけて実施された。被験者は合計１１９症例で，良性病変，または OSCC と診断された症例に対し，病変とその周囲粘膜の NBI 検査を行った。OSCC は T１，T２症例に限定とした。正常粘膜と診断されたその他の４０名の患者に対しては，歯肉，下唇，頬粘膜，口底，舌縁，舌背の領域に対し NBI 検査を行った。本研究は東京歯科大学（承認番号２３５）の倫理委員会によって承認され，ヘルシンキ宣言に従って実施された。全ての症例をボランティアに対しては実施する前に，インフォームドコンセントの承諾を得て行った。 NBI を用いた口腔粘膜の観察 NBI 検査はプロトタイプ EVIS ルチェーラススペクトラムビデオイメージングシステム（CV-２６０ SL プロセッサーと CLV-２６０光源，オリンパスメディカルシステム㈱，東京，日本）を用いて行った。NBI はヘモグロビンの吸収帯に対応する２狭帯域の波長（３９０～４４５nm と５３０～５５０nm）を照射することにより毛細血管を表示した。粘膜表層の毛細血管のような血管はよいコントラストとして描出が可能であった。 IPCL 分類

１１９症例の IPCL 画像（OSCC ４８cases，良性病変

７１cases）はわれわれの分類３）によって分類を（図１）行った。TypeⅠは規則正しい点，TypeⅡ，IPCL パターンは拡張し交差，TypeⅢ，IPCL は延長し蛇行，TypeⅣ，癌になるにつれて IPCL は破壊され血管新生を伴う。IPCL 分類の結果から，１５９症例の IPCL パターンは TypeⅠ，Ⅱと TypeⅢ，Ⅳの二つのグループに分けた。そして OSCC に対する偽陰性と偽陽性を算出した。 ３次元構築と血管径の計測 NBI の観察を行った１１９症例の中から，切除を行った１６症例から連続切片を作成した。３次元構築画像は免疫組織学的染色を行った後に構築を行った。これらの８症例は OSCC，８症例は dysplasia （mild：１，moderate：４，severe：３）と診断された症例を使用し，切除した Dysplasia 症例の中の周囲粘膜を正常として使用した。（３症例）全ての切除検体は口腔病理医に診断された症例である。血管内皮細胞を識別する為に，パラフィンブロック図１口腔内における IPCL 分類 ― ３５ ―

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１２２関根：OSCC における NBI で描出された IPCL に関する研究

から４ μm の６０連続切片を作製し自動免疫染色機

（DISCOVERY；Ventana Medical Systems Inc, AZ, USA）を用いて染色を行い，血管内皮細胞のマーカーとして抗 CD３４抗体を一次抗体として使用した。二次抗体は iVIEW DAB Universal Kit のビオチン標識二次抗体を使用した。CD３４で染色をした後，対比染色の為，H-E 染色を行った。

３次元画像は IAS（IAS, HIROYA Corp., Tokyo, Japan）と TRY３D（RATOC Corp, Osaka, Japan）（図２）を用いて構築された。血管と基底層は IAS を用いて連続切片の中の病変の中心部のトレースを行い，血管の面積，体積，密度は内皮細胞が染色しトレースしたものから計測を行った。また，面積，体積，密度は TRY３D ソフトウェアを用いて任意の範囲内のものを測定した。 統計分析 データは n を標本の数としウィスカー５－９５％タイル値として表した。クラスカル・ウォリス検定と Dunn‘s ポストホックテストはノンパラメトリック統計的に有意性を決定するために使用した。０．０５未満の P 値で有意であった。統計分析はグラフパッドプリズム５．０を用いて行った。 結果 １１９症例の内訳：OSCC ４８症例（４０％），白板症２６症例（２２％），扁平苔癬１８症例（１５％），歯肉炎５症例（４％），潰瘍４症例（３％），紅板症３症例（２．５％），母斑３症例（２．５％），その他８症例（８％）でその他の内訳はカンジダ症２症例，cGVHD ２症例，乳頭腫１症例，天疱瘡１症例，骨肉腫１症例，抜歯後治癒不全１症例であった。TypeⅠとして分類された全ての健常粘膜は IPCL が規則正しく分布していた。健常粘膜の IPCL は上皮の薄い（１００－１５０ μm）口底，舌縁部，頬粘膜できれいに観察された。一方，で上皮の厚い（１００－１５０ μm），歯肉，硬口蓋，舌背でははっきり観察できなかった。良性病変（n＝７１）の多くは，TypeⅠやⅡ（５９症例，８３％）に分類された。いくつかの良性病変では TypeⅢやⅣ（１２症例，１７％）に分類されるものもあった。特に炎症性の強い扁平苔癬では TypeⅢやⅣに分類された。多くの OSCC（n＝４８）は TypeⅢやⅣ（４５症例，９４％）に分類された。厚い角化上皮の OSCC では TypeⅠやⅡ （３症例，６％ Table１）に分類されるものもあった（表１）。OSCC に対する感度，特異度は８９％と９３％であった（表２）。免疫組織学的染色を行った正常症例の血管は規則図２３次元構築画像図のごとく，連続切片のトレース線を連続させ３次元構築画像を作成し計測を行った ― ３６ ―

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１２３歯科学報 Vol．１１７，No．２（２０１７）表１健常粘膜，良性病変，OSCC における IPCL 分類 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 健常粘膜４００００良性病変２８３１９３ OSCC １２２４２１計６９３３３３２４正しく配列され血管の大きさもほぼ同等であった。健常粘膜の重層扁平上皮は膠原繊維，筋組織，脂肪組織から成っていた。血管の拡張や増生は見られなかった。Dysplasia 症例では血管数の増加を認めた。異型上皮では基底膜から中層にかけて核の腫大や N/C 比の増大を認めた。毛細血管の増生，およびリンパ球を主体とした炎症性細胞浸潤が認められた。OSCC の血管は不規則で更なるサイズの増加を認めた。血管の増生や拡張は腫瘍細胞周囲で観察された。健常粘膜の３次元画像では，IPCL は平行でまっすぐであった（図３ａ）。Dysplasia や OSCC では IPCL の血管数の増加や蛇行，集積が認められた（図３ｂ）。特に OSCC 症例ではレギュラー，イレギュラーの形が混在し，一つの血管が拡張し，また分裂するといった形態学的変化を認めた（図３ｃ）。血管の面積，体積，密度では健常粘膜と比較して OSCC に有意差を認めた（図４ａ－ｃ）。血管の体積，密度では dysplasia と比較して OSCC に有意差を認めた（図４ｂ－ｃ）。表２健常粘膜，良性病変と OSCC の IPCL 分類結果の比較 OSCC 健常粘膜と良性病変 Ⅰ・Ⅱ ３９９ Ⅲ・Ⅳ ４５１２感度：８９％特異度：９３％ 考察 治療を行う上で，健康に深刻な影響を与える口腔粘膜や顎骨の変化を発見することは重要な要素となる。これらの影響を与えるものの中には OSCC のリスクがひとつとしてあげられる１０）。初期の段階でがんを発見することが重要とされるのは，進行した病変では拡大切除が必要となるからである６）。そのため，初期の悪性腫瘍を診断するためには粘膜の微細構造や色調の観察が必要となる１，１１）。悪性腫瘍のスクリーニング検査にはトルイジン・ブルーやヨードといった生体染色１２）や細胞診，組織診などが一般的なスクリーニング方法として用いられているが，生体染色はアレルギー等の問題から全ての症例に適応できるとは限らず，細胞診，組織診と同様に侵襲的な検査であることが欠点としてあげられる。また，一般的に腫瘍血管新生はがんの浸潤転移に深く関与していることは広く理解されている１３）。血管新生とは既存の血管から新たに血管分岐が発芽して伸長することをいい，脈管形成は血管前駆細胞から分化によって血管内皮細胞が発生し管腔を形成する過ａ健常粘膜ｂ上皮異形成ｃ OSCC 図３ IPCL 三次元構築画像 ― ３７ ―

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１２４関根：OSCC における NBI で描出された IPCL に関する研究図４程である。成体でおこる血管新生は，がんや創傷治癒の際など蘆血に陥った組織において低酸素や増殖因子の影響などでがん細胞が血管新生因子を放出することで誘導される１４）。それゆえ，悪性病変の発見には IPCL のような血管の観察が効果的な方法といえる。今日，消化器内視鏡として開発された NBI の有－用性についていくつかの報告がある１５１７）_{。内視鏡下} の観察は内視鏡操作の習熟が必要となるが，非侵襲的であり，患者の苦痛を最小限に軽減することができる。片田らは，食道癌の精査中に偶然発見した舌癌，口底癌の２例を報告している。報告によると NBI と消化器内視鏡による観察は，通常内視鏡による観察では視認できなかった臓器表面の微細血管構造がより明瞭に認識できるようになることから，頭頸部領域の表在癌の診断に有用であるとしている１８）。Muto らは NBI によって１８人の表在性病変が同定できたと報告している。報告では咽頭，下咽頭における粘膜部位の上皮内癌は NBI では境界明瞭な Brownish area として視認されるとしている１９）。 Yang らは臨床病理学的，NBI で観察された血管構築の形態，OSCC 患者の病理組織学的検査について検討を行っている。その研究では血管新生に IPCL の破壊的なパターンを示す上皮内微小血管パターンが最悪の疾患の重症度と関連していると述べている２０）。現在ヨード生体染色は一般的なスクリーニング検査のひとつである。Yokoo らは中程度，および重統計分析度の異型性群で PCNA と P５３タンパクは対照群と軽度異型性群と比較して有意に高かったと報告している。それゆえ，中程度，重度 dysplasia のヨード不染体は悪性病変の疑いがあると述べている２１）。しかし，岩本らの報告では早期舌癌症例に対し，ヨード染色をおこなったところ不明瞭な不染体を示したため，NBI 観察された境界明瞭な Brownish area のほうが病変域を捉えるうえでは有用であったとの報告もある２２）。井上らは食道の IPCL のパターン変化を捉えることが，癌・非癌の質的診断や深達度診断にきわめて有用であると報告しており５），IPCL の形態学的変化が早期癌の診断，深達度７，２３）_，切除範囲２４）に有用であるとされている。われわれもこれまでに口腔領域の IPCL パターンを分類し観察を行ってきた３）。単一の重層扁平上皮から成る食道，咽頭領域と違う点として，それぞれ上皮の厚径が異なる。口腔粘膜は被覆粘膜，咀嚼粘膜，特殊粘膜の３つの粘膜からなる。NBI 光源は４１５nm では０．１６ mm，５４０nm では０．２４mm 上層のみに光が到達する。深層に病巣がある病変や強い角化を呈する病変の観察が難しい。NBI は角化層の厚みがあるほど粘膜下の観察は難しくなるため，口蓋，舌背では NBI 観察は適応ではない。本研究では，ほとんどの OSCC は IPCL 分類において TypeⅢ，Ⅳを示し，３症例では TypeⅠ，Ⅱを示した。これは，われわれの行った IPCL の Type Ⅲ，Ⅳが悪性の指標となることと，ほぼ合致する結果であった。３症例において，TypeⅠ，Ⅱを示し ― ３８ ―

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１２５歯科学報 Vol．１１７，No．２（２０１７）た原因として考えられることは，NBI 光源の到達深度，粘膜の違いが考えられた。対照的に１２症例の良性病変では，TypeⅢ，Ⅳを示した。関川らは，化学発癌させたラットの舌癌モデルを用いて癌の毛細血管構築について報告している。報告によると，過角化や異型上皮を伴う病変の IPCL について，拡張し形態の不正，不規則があると報告している２５）_。本研究においても炎症性の強い扁平苔癬のような病変では血管が拡張し，辺縁不正や不規則な走行をしていたためと考えられた。Epstein は口腔においてトルイジン・ブルー，ルゴール生体染色が上皮異型性，悪性病変の診断に有用性であるかを報告している。報告ではトルイジン・ブルー，ルゴール染色の両者を行った結果，感度，特異度ともに高く，スクリーニング検査として有用であるとしている１２）。一方，われわれは IPCL 分類に対し感度，特異度を算出したが，感度は８９％と低い値を示したのに対し特異度は９３％と高い値であった。感度が低値となった原因としては先に述べた理由に加え，炎症性病変における IPCL 診断の難しさがあげられる。３次元構築画像では健常粘膜，OSCC と比較して，血管面積，体積，密度に有意差が認められた。さらに dysplasia，OSCC と比較して体積，密度に有意差を認めた。血管三次元構築画像所見は NBI 所見と比較をしても一致するものであり，NBI を用いた IPCL の観察が有用であることを裏付けるものであった。対照的に健常粘膜と dysplasia では面積，体積，密度で健常粘膜と比較して有意差は認められなかった。Dysplasia は一般的に mild～severe とさまざまな病態を示す。血管の三次元構築画像でも，mild では健常粘膜に severe では OSCC の形態と類似する傾向があり，そのため Dysplasia と健常粘膜と比較して明らかな有意差が認められなかったのではないかと考えられる。正確な計測を行うためには，Dysplasia の範囲を統一して比較，検討する必要性がある。今回の研究では IPCL の形態変化が粘膜の悪性化を示す重要な所見の１つであることが客観的に示唆された。また三次元構築画像においては健常粘膜， OSCC と比較し血管の面積，体積，密度に有意差を認めることから，これらの数値により OSCC の診断が客観的に評価が可能であると考えられた。すなわち内視鏡的診断学が OSCC のスクリーニング検査の一つとして有用であることが示唆された。しかし，口腔内における NBI 検査は粘膜の違いによる NBI 光源の深達度や炎症性病変の診断の難しさなどが課題としてあげられる。Lova らは喫煙習慣のある capillary loop は血管径が狭く，彎曲していると報告しており２６）_{，たばこなどの生活習慣や微小血} 管の破壊を伴う糖尿病などの患者背景別に検討を行っていく必要性がある。今後，口腔癌患者の予後や QOL のさらなる向上を目指し，OSCC のみならず口腔粘膜疾患の診断基準のツールの確立を目指したい。 まとめ われわれの結果から，IPCL の形態学的変化は診断に重要であり，IPCL の３次元構築画像は OSCC 発見する為の重要な所見であることが示唆された。 謝辞 本研究を遂行し学位論文をまとめるに当たり，実験結果の解釈，論文作成に至るまで多大なるご支援とご指導を賜りました指導教官である柴原孝彦教授，指導医である藥師寺孝臨床講師，また３次元構築画像についてご指導頂いた東京歯科大学口腔科学研究センター岡野茂主任研究技術員に心から感謝の意を表します。文献

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本論文は，下記学位論文の内容を解説した。

A study on the intrapapillary capillary loop detected by narrow band imaging system in early oral squamous cell carcinoma. Sekine R, Yakushiji T, Tanaka Y, Shibahara T. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology, ２７；６２４－６３０：２０１５．

連絡先：〒１０１ ‐００６１東京都千代田区三崎町２－９－１８東京歯科大学口腔顎顔面外科学講座関根理予