Days with hemorrhage (%) 急性白血病における血小板数と出血症状 Gaydas et al, 1962 閾値の存在を示唆しない Platelet Count(1000s/mm 3 ) 骨髄低形成血小板減少症血小板減少症患者に

(1)

60

20

0

40 D

a

y

s

w

it

h

e

m

o

rr

h

a

g

e

（（（（

%

））））

Platelet Count

（

1000s/mm

3 ）

）

0

1

10 1000

急性白血病における血小板数と出血症状

Gaydas et al, 1962

閾値の存在を示唆しない

100

60

20

0

40

80 S

to

o

l

B

lo

o

d

L

o

s

（（（（

m

l/

d

a

y

s

））））

0

5

10

15

20

25 Platelet Count/

µµµµ

l

×

10 -3

骨髄

_低形成

血小板減少症

_患者

における

血小板数と便への血液逸脱量の関係

Slichter & Harker, 1980

閾値の存在を示唆

血小板の予防投与

●血小板数の閾値

１万／μｌ、２万／μｌ

前⽅視臨床試験

１万/μl vs ２-3万/μl

内科的血小板予防投与(急性白血病)の基準値

＃ Rebulla P, et al: N Eng J Med 337:1870,

1997

# Heckman KD, et al: J Clin Oncol 15:1143,

1997

# Wandt H, et al: Blood 91:3601, 1998

# Zumberg MS, et al: Biol Blood Marrow Transplant 8:569,

2002

# Lawrence JB, et al: Leuk Lymphoma 41:67, 2001

●無作為化

●観察

多施設

実施期間の⽐較

施設間の⽐較

単施設

単施設、HSCT

# Diedrich B, et al: Transfusion 45:1064, 2005

単施設、

alloHSCT

0.0 Threshold, 20,000 platelets/mm

3 Threshold, 10,000 platelets/mm

3 P = 0.54

7

14

0

21 メ

ジ

ャ

ー

メ

ジ

ャ

ー

メ

ジ

ャ

ー

メ

ジ

ャ

ー

出

血

症

状

回

避

率

出

血

症

状

回

避

率

出

血

症

状

回

避

率

出

血

症

状

回

避

率

観察期間、日

28

35

42

49

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0 急性骨髄性白血病寛解導入時の血小板数と出血症状

輸血基準血小板数１万／µｌ vs ２万／ µｌ

Rebulla, et al, N Engl J Med 337, 3601, 1998

厚生労働省の血小板使用基準・平成18年改定

内科的（急性）予防投与基準

２万/

µµµµ

l → １ー２万/

µµµµ

l

造血器腫瘍

１万/

µµµµ

l（改定）

造血幹細胞移植

２万/

µµµµ

l（現⾏）

固形腫瘍

２万/

µµµµ

l（現⾏）

各論

ASCO, BCSHの基準に準拠

勘案事項

⼈種差、供給体制の相違（血小板予約制）

(2)

血小板の内科的予防投与

●血小板数の閾値

２万／μｌ → １-２万／μｌ

まとめ

エビデンス・レベル

_→

Ib

血漿成分と分画製剤

Component

・

Alb

・

・γ

Glb

・

F VIII

IX, X

V, XI

VII

XIII

II

・

Fibrinogen

・

AT

・

Protein C

・

Hpt

・

VWF cleaving protease(ADAM-TS 13)

Specific Concentrate

○

○ ×

×

○

○ (limited use)

○

○ ×

×

血漿製剤

●目的：

血漿因⼦の補充(治療、外科的予防)

○ 複合型凝固障害,フィブリノゲン欠乏

●適応：

●基準値：

●製剤：新鮮凍結血漿（FFP）

FFP-LR-1

：120ml, FFP-LR-2：240ml, FFP(5U)：450ml

●投与量：

5U

、体重50kg → 凝固活性20%上昇

産生(肝障害), 消費(DIC), 希釈(大量輸血)

○ 第V, XI因⼦欠乏症

○ TTP（ADAMTS 13を補充、血漿交換を併用）

PT: 30%> , INR

>2.0

APTT: Normal上限 x 2.0 < , 25%>

Fibrinogen: 100 mg/dl

>

HUS

は適応外

FFP

の輸血基準値

● PT: 30%> , INR >2,0

● APTT: Normal x 2.0 < , 25%>

● Fibrinogen: 100 mg/dl >

根拠は ?

Hemostatic level and in vivo kinetics of coagulation factors

Factor

Hemostatic level

1））））

_{in vivo half life}

_{Recovery rate}

_Stability

（

（（

（

4 ℃

℃

℃）

））

）

Fibrinogen

Factor II

V

VII

VIII

IX

X

XI

XII

XIII

von Willebrand factor

75 ～

～

100mg/dL

****

40 ％

％

15 ～

～

25 ％

％

5 ～

～

10 ％

％

10 ～

～

40 ％

％

10 ～

～

40 ％

％

10 ～

～

20 ％

％

15 ～

～

30 ％

％

――

1 ～

～

5 ％

％

25 ～

～

50 ％

％

3 ～

～

6 d

2 ～

～

5 d

15 ～

～

36 h

2 ～

～

7 h

8 ～

～

12 h

18 ～

～

24 h

1.5 ～

～

2 d

3 ～

～

4 d

――

6 ～

～

10 d

3 ～

～

5 h

50 ％

％

40 ～

～

80 ％

％

80 ％

％

70 ～

～

80 ％

％

60 ～

～

80 ％

％

40 ～

～

50 ％

％

50 ％

％

90 ～

～

100 ％

％

――

5 ～

～

100 ％

％

――

stable

unstable

2））））

stable

unstable

3））））

stable

unstable

1 ）

）

Lower limit value for maintaining hemostasis under surgical procedures

2 ）

）

50 ％

％

remaining after 14 days storage

3 ）

）

25 ％

％

remaining after 24 hrs storage

(AABB

：

Blood Transfusion Therapy 7th ed. 2002, p27)

3)

*

**

*）

）

partially corrected

15

10

5

3

1

1.0

1.5

2.0

3.0

4.0

7.0 INR

オッ

ズ⽐

*

Hylek EM, et al: N Eng J Med 335:540, 1996

抗凝固レベルと非リウマチ性⼼房細動

における脳梗塞発症リスク

治療域

*unadjusted

-

発症群と未発症群の⽐較

-Log scale

出血副作用

(3)

C

h

a

n

g

e

*

in

I

N

R

(

IN

R

p

o

s

tF

F

P

-IN

R

p

re

F

P

)

Units of FFP transfused

1.0

0.5 -

---

0.5

0

1

11

1

2

3

4 >4

PT軽度延⻑（INR=1.1-1.85）患者(N=121)

へのFFPの輸血効果:投与量との関連

Abdel-Wahab OI, et al: Transfusion 46: 1279-85, 2006

*

測定：輸血後

8hr

＞

重症肝疾患における

FFP

の

PT

補正効果

Reporters

Dis

ease

Dosage

before

Immed.

after

Spector, et al

1966

CLD

n=13

600-1,200ml

33.6 ±±±±

8.1*

61.8 ±±±±

16.5 p<0.01

Gazzard, et al

1975

CLD

n=15

600-900ml

8.2 ±±±±

2.4**

6.3 ±±±±

2.2 p<0.01

Mannucci, et al

1976

CLD

n=10

12ml/kg

1.4 ±±±±

0.2***

1.2 ±±±±

0.3 p<0.05

Minoz, et al

1989

FHF

n=19

PE : 37ml/kg

28.3 ±±±±

7.6s

17.7 ±±±±

3.4s

p<0.001

*%

；

**second

、

elongation/ time

；

*** elongation/rate

PT

100

150 （

（

%

）

50

20 出血量

出血量

血液成分量

100 （

（

%

）

80

60

35

25 Ht(43

35)%

TP(7.5

4.5)g/dL

V

/

VIII因子

因子

%

Plt=5x10

4

_/

_µµµµ

_L

輸液

血液成分

L-R A-C RCC FFP HSA PC ：：：：細胞外液補充液（乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液など）細胞外液補充液（乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液など）細胞外液補充液（乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液など）細胞外液補充液（乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液など）：：：：人工膠質液、人工膠質液、人工膠質液、人工膠質液、：：：：等張アルブミン（等張アルブミン（等張アルブミン（等張アルブミン（5%人血清アルブミン、加熱人血漿たん白）人血清アルブミン、加熱人血漿たん白）人血清アルブミン、加熱人血漿たん白）人血清アルブミン、加熱人血漿たん白）：：：：赤血球濃厚液または赤血球濃厚液または赤血球濃厚液または赤血球濃厚液またはMAP加赤血球濃厚液加赤血球濃厚液加赤血球濃厚液加赤血球濃厚液：：：：新鮮凍結血漿新鮮凍結血漿新鮮凍結血漿新鮮凍結血漿：：：：血小板濃厚液血小板濃厚液血小板濃厚液血小板濃厚液 L-R A-C HSA RCC FFP PC

一般外科手術、術中輸血

出血量の3-4× 20ml/kg以下あるいは1,000mlまで Alb=3ｇ＞ Hb=7-8ｇ＞

血液製剤の使用指針（第３版）：厚生労働省、平成

17 年

年

9 月

月

凝固異常症に対するFFPの適応

根拠は ?

●治療投与

●予防投与は侵襲的処置時に限定

FFP

投与による慢性肝疾患患者に

おけるPT補正効果の推移

Hemostatic level and in vivo kinetics of coagulation factors

Factor

Hemostatic level

1））））

_{in vivo half life}

_{Recovery rate}

_Stability

（

（（

（

4 ℃

℃）

℃

））

）

Fibrinogen

Factor II

V

VII

VIII

IX

X

XI

XII

XIII

von Willebrand factor

75 ～

～

100mg/dL

****

40 ％

％

15 ～

～

25 ％

％

5 ～

～

10 ％

％

10 ～

～

40 ％

％

10 ～

～

40 ％

％

10 ～

～

20 ％

％

15 ～

～

30 ％

％

――

1 ～

～

5 ％

％

25 ～

～

50 ％

％

3 ～

～

6 d

2 ～

～

5 d

15 ～

～

36 h

2 ～

～

7 h

8 ～

～

12 h

18 ～

～

24 h

1.5 ～

～

2 d

3 ～

～

4 d

――

6 ～

～

10 d

3 ～

～

5 h

50 ％

％

40 ～

～

80 ％

％

80 ％

％

70 ～

～

80 ％

％

60 ～

～

80 ％

％

40 ～

～

50 ％

％

50 ％

％

90 ～

～

100 ％

％

――

5 ～

～

100 ％

％

――

stable

unstable

2））））

stable

unstable

3））））

stable

unstable

1 ）

）

Lower limit value for maintaining hemostasis under surgical procedures

2 ）

）

50 ％

％

remaining after 14 days storage

3 ）

）

25 ％

％

remaining after 24 hrs storage

(AABB

：

Blood Transfusion Therapy 7th ed. 2002, p27)

3)

*

**

(4)

血漿製剤：まとめ

●血漿製剤(FFP)の適応

-

凝固異常症への凝固因⼦の補充

-TTP

の治療に血漿交換の置換液として使用

●使用決定の要件

-

異常凝固スクリーニング値が前提、出血

症状あるいは侵襲的処置が必要な時

エビデンスレベル: IIb-IV

エビデンスレベル: I

まとめ

●

● ● 成分製剤の適応に関して科学的根拠に基づいた使用

成分製剤の適応に関して科学的根拠に基づいた使用

基準が設定された。

●

● ● 輸血製剤の適正使用は臨床医の責務である。

輸血製剤の適正使用は臨床医の責務である。

成分輸血の適正使用

●

● ● しかし、その根拠のレベルは一律には高くなく、問題点

しかし、その根拠のレベルは一律には高くなく、問題点

が数多く存在する。

●

● ● 最新の成果に基づいた基準の継続的な改訂が必須である。

⼈アルブミン製剤

●５％アルブミン

●２０％アルブミン

●２５％アルブミン

●加熱⼈血漿蛋白

（４.４％アルブミン含む）

等

張：

高

張

張：

循環血液量の維持

低蛋白血症の補正

血液製剤の使用指針（第３版）：厚生労働省、平成

17 年

年

9 月

月

Five-year cumulative survival of men and women in the

EPESE cohort stratified by serum albumin concentration

Men

Su

rv

iv

a

l

D

is

tr

ib

u

ti

o

n

F

u

n

c

ti

o

n

Follow-up Time, y

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5

5.0

Albumin Level, g/L >43 >41 - 43 >38 - 41 35 - 38 <35

Follow-up Time, y

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5

5.0

1.0

0.7

0.5

0.2

0

0.9

0.8

0.6

0.4

0.3

0.1

Albumin Level, g/L >43 >41 - 43 >38 - 41 35 - 38 <35

1.0

0.7

0.5

0.2

0

0.9

0.8

0.6

0.4

0.3

0.1 Women

Goldwasser P, Feldman J: J Clin Epidemiol 50:693, 1997

アルブミン信仰

*

**

*

血管内膠質浸透圧の維持

低アルブミン血症の改善

治療成績・予後の改善

*

**

*

科学的根拠が極めて希薄

アルブミンによる低アルブミン血症の補正

が患者の予後改善に有効か否か？

アルブミン製剤の治療効果

Cochrane

Cochrane 報告

報告

報告（

報告

（

（BMJ 317,1998

（

BMJ 317,1998

BMJ 317,1998）

）

対象：３０無作為コントロール臨床試験

（１４１９患者）

方法：

方法：Meta

Meta-

--

-analysis

analysis

結果：

死亡率

使用患者／非使用患者

１４％／８％

使用により新たに

使用により新たに100

100

100 100 人当り６人の死亡

人当り６人の死亡

が追加される

(5)

アルブミン製剤と輸液の治療効果⽐較

（

N Engl J Med 350:2247, 2004

）

対象：救命救急、術後（

ICU

）

（

6,997

患者

*

）

⽅法：多施設、無作為化（二重盲検）⽐較試験

結果：

28 ⽇後の死亡率

アルブミン群／生食群

20.1 ％／

21.1 ％（

p=0.87

）

SAFE study

4 ％アルブミン製剤 vs 生理食塩⽔

解釈：

ICU

**患者*の短期予後に関し、２剤の効果**

に差異はなかった

*

除外（18才未満、⼼臓手術、肝臓移植、熱傷）

Age – yr 58.6±±±±19.1 58.5±±±±18.7 Female sex – no. (%) 1424 (40.7) 1376 (39.3) Reason for admission to ICU – no. (%)

Surgical 1473 (43.0) 1465 (42.8) Medical 1955 (57.0) 1958 (57.2) Source of admission to ICU – no. (%)

Emergency department 948 (27.7) 977 (28.5) Hospital floor 614 (17.9) 573 (16.7) Another ICU 63 (1.8) 66 (1.9) Another hospital 323 (9.4) 341 (10.0) Operating room (emergency surgery) 801 (23.4) 780 (22.8) Operating room (elective surgery) 662 (19.3) 678 (19.8) Same ICU (readmission) 17 (0.5) 8 (0.2) Predefined subgroups – no. (%)

Trauma 597 (17.4) 590 (17.2) Severe sepsis 603 (18.1) 615 (18.4) Acute respiratory distress syndrome 61 (1.8) 66 (1.9) APACHE IIscore 18.7±±±±7.9 19.0±±±±8.0 Physiological variables

Heart rate – beats/min 91.4±±±±23.5 92.3±±±±23.5 Mean arterial pressure – mmHg 77.8±±±±16.4 78.2±±±±16.3 Central venous pressure mmHg 9.0±±±±4.7 8.6±±±±4.6 Urine output – ml/hr 89.7±±±±132.4 95.0±±±±161.4

Serum albumin

Serum albumin –– g/literg/liter 27.427.4±±±±±±±±7.87.8 27.727.7±±±±±±±±7.97.9

Organ failure – no. (%)

No failure 1962 (57.2) 1885 (55.1) 1 organ 1075 (31.4) 1148 (33.5) 2 organs 335 (9.8) 329 (9.6) 3 organs 50 (1.5) 57 (1.7) 4 organs 5 (0.1) 4 (0.1) 5 organs 1 (<0.1) 0 Mechanical ventilation – no. (%) 2186 (63.8) 2217 (64.8) Renal-replacement therapy – no. (%) 45 (1.3) 41 (1.2) Albumin in previous 72hr – no. (%) 127 (3.7) 135 (3.9)

Baseline Characteristics of the Patients

Characteristic Albumin GroupAlbumin Group Saline GroupSaline Group

Study fluid (ml) Day 1 3410 1183.9±±±±973.6 3418 1565.3±±±±1536.1 <0.001 Day 2 3059 602.7±±±±892.7 3068 954.0±±±±1484.4 <0.001 Day 3 2210 268.0±±±±554.5 2202 348.0±±±±753.5 0.03 Day 4 1686 192.3±±±±427.0 1664 228.6±±±±642.6 0.57 Nonstudy fluid (ml) Day 1 3392 1459.4±±±±1183.2 3405 1505.6±±±±1254.3 0.30 Day 2 3051 2615.9±±±±1372.5 3057 2707.3±±±±1435.7 0.009 Day 3 2199 2618.5±±±±1346.5 2191 2660.9±±±±1319.3 0.15 Day 4 1680 2691.5±±±±1228.7 1656 2707.7±±±±1255.4 0.36 Packed red cells (ml)

Day 1 3411 97.8±±±±360.7 3415 71.7±±±±296.8 <0.001 Day 2 3066 106.5±±±±321.4 3074 61.1±±±±235.2 <0.001 Day 3 2217 59.8±±±±225.5 2210 49.5±±±±190.8 0.30 Day 4 1692 43.6±±±±167.5 1668 46.0±±±±189.0 0.77 Net positive fluid balance (ml)

Day 1 3363 1543.6±±±±1619.7 3382 1990.5±±±±2061.7 <0.001 Day 2 3044 1015.3±±±±1826.9 3052 1505.1±±±±2215.9 <0.001 Day 3 2190 422.1±±±±1633.3 2182 553.0±±±±1732.3 0.007 Day 4 1671 137.2±±±±1491.0 1649 155.7±±±±1650.6 0.70 Mean arterial pressure (mmHg)

Day 1 3406 81.4±±±±14.4 3408 80.9±±±±14.5 0.14 Day 2 3068 84.4±±±±15.1 3075 84.2±±±±15.7 0.49 Day 3 2215 87.2±±±±15.3 2209 86.9±±±±16.1 0.62 Day 4 1688 88.3±±±±15.9 1666 88.4±±±±16.3 0.87 Heart rate (beats/min)

Day 1 3398 88.0±±±±20.2 3406 89.7±±±±20.8 <0.001 Day 2 3071 88.5±±±±19.5 3075 89.5±±±±19.2 0.06 Day 3 2216 88.8±±±±19.1 2213 89.7±±±±18.8 0.10 Day 4 1691 89.5±±±±18.9 1668 89.9±±±±18.5 0.52

Central venous pressure (mmHg)

Day 1 2204 11.2±±±±4.8 2270 10.0±±±±4.5 <0.001

Day 2 2095 11.6±±±±4.9 2135 10.4±±±±4.3 <0.001 Day 3 1531 11.4±±±±4.8 1589 10.7±±±±4.4 <0.001 Day 4 1221 11.1±±±±4.8 1230 10.5±±±±4.4 <0.001

Serum albumin (g/liter)

Day 1 2081 28.7±±±±7.0 2061 24.7±±±±6.5 <0.001

Day 2 2708 30.8±±±±6.4 2703 24.5±±±±5.9 <0.001 Day 3 1921 30.0±±±±6.4 1905 23.6±±±±5.6 <0.001 Day 4 1498 29.0±±±±6.2 1478 23.1±±±±5.5 <0.001

Fluids Administered and Physiological Effects of Treatment

Variable Albumin Group Saline Group P Value

No. of Patients Value No. of Patients Value

0.0

0

4

8

12 Days

Albumin

Saline

16

20

24

28

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 P

ro

b

a

b

il

it

y

o

f

S

u

rv

iv

a

l

アルブミン製剤と輸液の治療効果⽐較

SAFE study

患者

アルブミン

群

生理食塩水

群

相対リスク

(95% Cl)

0.99 (0.91 – 1.09)

1.36 (0.99 – 1.86)

0.96 (0.88 – 1.06)

0.87 (0.74 – 1.02)

1.05 (0.94 – 1.17)

0.93 (0.61 – 1.41)

1.00 (0.91 – 1.09)

2.0

1.0

0.5 生食

生食

Better

アルブミン

Better

726 / 3473

81 / 596

641 / 2831

185 / 603

518 / 2734

24 / 61

697 / 3365

729 / 3460

59 / 590

666 / 2830

217 / 615

492 / 2720

28 / 66

697 / 3354

全体

外傷

Yes

No

重症敗血症

Yes

No

ARDS

Yes

No

死亡数

/

全体数

アルブミン製剤と輸液の治療効果⽐較

SAFE study

Primary and Secondary Outcomes

Status at 28 days – no. / total no. (%)

Dead 726/3473 (20.9) 729/3460 (21.1)0.99 (0.91 to 1.09) 0.87 Alive in ICU 111/3473 (3.2) 87/3460 (2.5) 1.27 (0.96 to 1.68) 0.09 Alive in hospital 793/3473 (22.8) 848/3460 (24.5)0.93 (0.86 to 1.01) 0.10

Length of stay in ICU – days 6.5±±±±6.6 6.2±±±±6.2 0.24 (-0.06 to 0.54) 0.44

Length of stay in hospital – days 15.3±±±±9.6 15.6±±±±9.6 -0.24 (-0.70 to 0.21) 0.30

Duration of mechanical ventilation 4.5±±±±6.1 4.3±±±±5.7 0.19 (-0.08 to 0.47) 0.74

– days

Duration of renal-replacement therapy 0.48±±±±2.28 0.39±±±±2.0 0.09 (-0.00 to 0.19) 0.41 – days

New organ failure– no. (%) 0.85

No failure 1397 (52.7) 1424 (53.3) 1 organ 795 (30.0) 796 (29.8) 2 organs 369 (13.9) 361 (13.5) 3 organs 68 (2.6) 75 (2.8) 4 organs 18 (0.7) 17 (0.6) 5 organs 2 (0.1) 0 Death within 28 days according to

subgroup- no. / total no. (%)

Patients with trauma 81/596 (13.6) 59/590 (10.0)1.36 (0.99 to 1.86) 0.06 patients with severe sepsis 185/603 (30.7) 217/615 (35.3)0.87 (0.74 to 1.02) 0.09 Patients with acute respiratory 24/61 (39.3) 28/66 (42.4) 0.93 (0.61 to 1.41) 0.72

distress syndrome

Outcome

Albumin Group

Saline Group

P Value

Relative Risk

(95% CI)

Absolute

Difference

(95% CI)

SAFE study

(6)

Cochrane Review

「生理食塩水のような安価な代替輸液と比較して

アルブミンによって循環血液量減少患者の死亡率

が低下することを示す証拠はない.

(エビデンス・レベル → Ib)

また、熱傷や低アルブミン血症のような重症患

者でアルブミンによって死亡率が低下をする証拠

もない。アルブミンが有用である考えられる選択

的患者群が存在するかどうかは未解決な問題であ

る。

The Cochrane Library, Issue 3, 2006

Pr

o

b

a

b

il

ity

o

f

Su

rv

iv

a

l

(%

)

Days

0

4

8

12

16

20

24

28 Saline

100

0

90

80

70

60

50 Albumin

P=0.007

Pr

o

b

a

b

il

ity

o

f

Su

rv

iv

a

l

(%

)

Days

0 100 200 300

400 500 600

700 Saline

100

0

90

80

70

60

50 Albumin

P=0.007

アルブミンは脳外傷患者の短期死亡率を増加させる

SAFE study

サブグループ

f/u

解析

: N Eng J Med 357:874-84, 2007

2

22

2８

８

８ ８ days

days

２４ ２４months

２４

２４ months

months

N=231

Saline:

Albumin: N=229

H

HH

H

22

2

2 OO

O

血管外

血管内

ALB

透過性亢進

血管透過性とアルブミン投与

通常状態

H

HH

H

2

22 2O

OO

O

ALB

60 ％

％

40 ％

％

まとめ

●

● ● 成分製剤の適応に関して科学的根拠に基づいた使用が

成分製剤の適応に関して科学的根拠に基づいた使用が

求められる。

成分輸血の適正使用

●

● ● しかし、その根拠のレベルは一律には高くなく、問題点

しかし、その根拠のレベルは一律には高くなく、問題点

が数多く存在する。

●

● ● 最新の成果に基づいた基準の継続的な改訂が必須である。

●

● ● とくに、輸血を単なる補充療法と考えるのは誤りである。