短報
先天性甲状腺機能低下症のスクリーニングにおいて指標とする
甲状腺刺激ホルモン値に影響を及ぼす採血日齢について
廣田美和1、安片恭子1、稲田佳美 1、山本仁美1、海保郁男1、石野彰1、早田篤子1
Examination for the Blood Sampling Age of Dates That Are Affected to Thyroid Stimulating
Hormone Values in Newborn Screening Test
for Congenital Hypothyroidism
Miwa Hirota1, Kyoko Yasukata1, Yoshimi Inada1, Hitomi Yamamoto1, Ikuo kaiho1, Akira Ishino1, Atsuko Sohda1
要旨 先天性甲状腺機能低下症（Congenital hypothyroidism：以下、CH）は、新生児マス・スクリーニ ングの対象疾患で早期発見・早期治療により障害の発生を予防できる。 新生児では、当該スクリーニングの指標となる甲状腺刺激ホルモン（以下、TSH）が出生直後に 一過性に高値となりその後数日で漸減することから、出生後の早い日齢での採血は当該スクリーニ ング測定値に影響を及ぼす可能性が考えられる。今回、2004年度から2013年度の10年間の千葉県で の測定データを用いて日齢ごとのTSHの測定値について検討した。この結果、採血日齢が早まるほ どCHとは関連なく一過性にTSH値が高くなる傾向が認められた。 （調査研究ジャーナル2015;4(1):22-26） キーワード：先天性甲状腺機能低下症、新生児マス・スクリーニング、採血日齢、TSH値、要再 検査率 はじめに 先天性甲状腺機能低下症（Congenital hypo-thyroidism：以下、CH）は、胎生期または周産 期に甲状腺の形態や機能に異常をきたしたこと による先天的な甲状腺ホルモンの分泌不全（不 足）によって起こる疾患の総称である1）。 甲状腺ホルモンは、胎生期から乳幼児期にか けての神経髄鞘形成に不可欠であり、この時期 の甲状腺ホルモンの不足は不可逆的な知能障害 をもたらす1 ）。一方で、CHによるこの様な障 害は早期発見、早期治療により予防することが できることから、CHは、1979年より新生児マ ス・スクリーニング（以下、新生児MS）の対 象疾患として追加され成果をあげている。 CHのスクリーニングでは、甲状腺から分泌 連絡先：廣田美和 〒261-0002 千葉市美浜区新港32-14 1 公益財団法人ちば県民保健予防財団 （E-mail：[email protected]） される甲状腺ホルモンが減少すると、このホル モンの分泌を促すために脳下垂体から分泌され る甲状腺刺激ホルモン（以下、TSH）の血中濃 度が上昇することから、血中のTSH値を指標と しており、TSH値が高値を示すと本症が疑われ る。 一方、新生児は、出生直後に寒冷刺激による と言われるTSHの一過性の急上昇が生理現象と して起こることが知られており、出生後30分前 後でピークとなった後3～5日にかけて漸減して いく2）。このことから、早い日齢での採血は、 TSHの一過性の上昇により、CHでないにもか かわらず高値を示す可能性が考えられる。 本研究では、CHのスクリーニングを行った 血液検体について、初回採血した誕生後の日齢 とTSH値の関連について検討したので報告する。 検査対象及び方法 2004年度から2013年度までの10年間に当セン
タ ー で CH の ス ク リ ー ニ ン グ を 行 っ た 新 生 児 488,224人を対象とし、日本マス・スクリーニ ング学会誌の濾紙血の採取法・採血時期・保存 法2）に従い足蹠外縁部から初回採血として採取 したろ紙血液を使用した。血液検体は、出生日 から採血日までの日齢（出生日を日齢0とする） に よ り 、 日 齢 3 以 前 （ 303 検 体 ）、 日 齢 4 （269,824検体）、日齢5（183,549検体）、日齢6 （18,545検体）、日齢7以降（16,003検体）の5 群に分け、初回採血日齢の年次変化、TSH測定 値の分布、再検査（再採血）率等について比較 した。 CHスクリーニングでの判定の基準は千葉県 母子保健運営協議会先天性代謝異常専門部会に 従い、TSH値10μU/ml未満は正常と判定した。 要再検査基準はTSH値10.0～14.9μU/ml、要精 密検査基準は再検査時のTSH値が10.0μU/ml以 上、直接精密検査（再検査は行わずに精密医療 機関を受診）基準は初回採血した検体のTSH値 が15.0μU/ml以上とした。 検査は、2005年度まではエンザプレートN-TSH、2006年度以降はエンザプレートNeo-TSH （両方ともシーメンスヘルスケア・ダイアグノ スティクス社製でマイナーチェンジによる名称 変更）キットを用いたELISA法により行った。 結果 2004年度から2013年度までの初回採血日齢の 推移では、日齢4と日齢5の変化が大きかった。 2004 年 度 は 日 齢 4 が 47.8 ％ 、 日 齢 5 が 44.0 ％ 、 2005年度は日齢4が48.3％、日齢5が44.0％と大 きな差はなかったが、2006年度に日齢4の占め る割合が50%を超え、その後は経年的に増加し 2013年度には62.3%に達した。逆に、日齢5の割 合 は 2006 度 以 降 減 少 し 続 け 、 2013 年 度 に は 30.9%となった。他の日齢（3以前、6・7以降） については、10年間を通じてほとんど変化はな かった（図1）。 採血日齢別のTSH値の分布を見ると、0～1.9 μU/mlの低値の範囲では採血日齢が遅い検体 ほど高い割合を占めていたが、2.0～2.9μU/ml の範囲では日齢3以前で少し低いものの日齢4以 降はほぼ同じ割合であり、3.0μU/ml以上の値 では日齢が早い検体ほど占める割合が高い傾向 が認められた（図2）。 各日齢別の要再検査率について比較すると、 日齢3以前は検体数が少ないため年度により変 動が大きいが10年間の平均は4.29％であった。 以後、日齢4が1.45％、日齢5が1.02％、日齢6 が0.57％、日齢7以降が0.74％と日齢7で多少高 いものの、日齢の増加に伴い要再検査率は減少 していた（表1）。 再検査（2回目採血検体）によりTSHの値が 10μU/ml以上を示し、要精密検査となった割 合は、日齢3以前：0％（0/13）、日齢4：3.07％ （120/3,906）、日齢5：5.92％（111/1,875）、日 齢 6 ： 7.55 ％ （ 8/106 ）、 日 齢 7 以 降 ： 27.1 ％ （32/118）と日齢が高くなるほど高い割合を示 していた（表2）。 日齢3以前の初回採血で要再検査となった13 例の中には、日齢4～6に採取した2回目の血液 で再検査を行った結果、TSH値が正常となった ものが5例あった（表3）。 考察 採血日齢を見ると、10 年前と比べ年を追うご 図 1 2004～2013 年度の採血日齢の推移 0 10 20 30 40 50 60 70 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 日齢3以前 日齢4 日齢5 日齢6 日齢7以降 （年度） （％）
とに日齢 4 の占める割合が増え、日齢 5 の割合 が減っていた。日齢 4 と日齢 5 の合計が全体に 占める割合は、10 年間を通して 92～93％と変 化はなかったので、日齢 4 の割合の増加は日齢 5 での採血が早まり日齢 4 の採血に移行した結 果と考えられる。新生児 MS のための採血は、 出産後の入院中に行われることが多く、近年の 出産後の退院が早まる傾向が 10 年前よりも新 生児 MS の採血日を早めていると考えられる。 新生児MSは、1度の採血で19疾患の検査を行 うもので、採血時期はこれらの疾患を効果的・ 効率的に発見・治療をするのに適しているとし 表 1 採 血 の各 日 齢 別 の要 再 検 査 率 年 度 採 血 の 日 齢 全 体 3 以 前 4 5 6 7 以 降 2004 3/46 （ 6.52） 298/23,880 （ 1.25） 186/21,980 （ 0.85） 12/2,131 （ 0.56） 11/1,922 （ 0.57） 510/49,959 （ 1.02） 2005 1/41 （ 2.44） 260/23,014 （ 1.13） 230/20,968 （ 1.10） 10/2,048 （ 0.49） 14/1,571 （ 0.89） 515/47,642 （ 1.08） 2006 1/25 （ 4.00） 379/25,202 （ 1.50） 218/20,722 （ 1.05） 11/1,788 （ 0.62） 11/1,571 （ 0.70） 620/49,304 （ 1.26） 2007 1/38 （ 2.63） 462/26,687 （ 1.73） 250/20,227 （ 1.24） 10/1,778 （ 0.56） 12/1,461 （ 0.82） 735/50,191 （ 1.46） 2008 1/32 （ 3.13） 395/27,638 （ 1.43） 216/19,285 （ 1.12） 16/1,736 （ 0.92） 11/1,382 （ 0.80） 639/50,073 （ 1.28） 2009 2/31 （ 6.45） 403/28,029 （ 1.44） 195/17,988 （ 1.08） 10/1,916 （ 0.52） 16/1,610 （ 0.99） 626/49,574 （ 1.26） 2010 2/33 （ 6.06） 314/29,000 （ 1.08） 141/16,730 （ 0.84） 10/1,846 （ 0.54） 6/1,749 （ 0.34） 473/49,358 （ 0.96） 2011 0/18 （ 0） 408/28,298 （ 1.44） 149/15,977 （ 0.93） 8/2,013 （ 0.40） 8/1,605 （ 0.50） 573/47,911 （ 1.20） 2012 0/16 （ 0） 446/28,849 （ 1.55） 143/15,182 （ 0.94） 6/1,657 （ 0.36） 9/1,577 （ 0.57） 604/47,281 （ 1.28） 2013 2/23 （ 8.70） 541/29,227 （ 1.85） 147/14,490 （ 1.01） 13/1,632 （ 0.80） 20/1,559 （ 1.28） 723/46,931 （ 1.54） 合 計 13/303 （ 4.29） 3,906/269,824 （ 1.45） 1,875/183,549 （ 1.02） 106/18,545 （ 0.57） 118/16,003 （ 0.74） 6,012/488,224 （ 1.23） 図 2 各 採 血 日 齢 別 のＴＳＨ値 の分 布 0 5 10 15 20 25 30 35 40 日齢3以前 日齢4 日齢5 日齢6 日齢7以降 （％） TSH値 μU/m
て出生後日齢 4～6 に採血を行うこととされて おり、また、日齢 3 以前の採血では TSH 値が 高値を示す傾向があるため避けるべきとされて いる 3）。今回の検討でも、TSH 値が 0～1.9μ U/ml と低値の範囲では採血日が遅い検体の占 める割合が高く、3.0μU/ml 以上の範囲では採 血日の早い検体の占める割合が高くなっていた。 また、TSH 値が 10.0μU/ml 以上で再検査とな った割合も採血の日齢が早い検体ほど高く、日 齢 3 以前で 4.29％を示し、採血の日齢が遅く なるに従い減少する傾向が認められ、さらに、 日齢 3 以前での採血で TSH 値が 10.0μU/ml 以 上となり、再検査のために日齢 4～6 で採血し た検体で TSH が正常値となった例もあった。 これら のこ とから 、採 血の日 齢が 早い検 体で TSH が高値を示す割合及び要再検査率が高い のは、TSH の新生児の出生直後に起こる一過 性の急上昇とその後 3～5 日にかけて漸減して いく正常な生理現象 1）の中にあって TSH の血 中濃度が高い時期に採血したことに起因してい ることが示唆された。 CH のスクリーニングにおける要再検査率は、 1.0％以下が望ましい 4）とされており、実際に 千葉県における 2004～2013 年度の当該スクリ ーニングの要再検査率をみると、日齢 5 以降で の採血がそれに該当している。また、高い要再 検 査 率 を 示 し た 日 齢 3 （ 4.29% ） 及 び 日 齢 4 （1.45%）の再検査検体についての検査の結果、 要精密検査（TSH 値が 10μU/ml 以上）となっ た割合は日齢 3 以前で 0%（0/13 例）、日齢 4 で 3.07%（111/3,906 例）と低値であったが、日齢 5 以降の採血では、要精密検査となった割合は 日齢とともに増加し、日齢 7 以降では 27.1% （32/118 例）と高値を示していたことから、 日齢の早い検体での要再検査の結果が精密検査 とならない場合が多いことが判る。以上のこと から、CH のスクリーニングを効果的に行い、 要再検例を減らし新生児本人や保護者への心身 的負担の軽減を図るうえでは、採血日齢の遅い 検体（日齢 4～6 は遵守）を使用することが望 ましいと考えられる。 しかし先にも述べたとおり、出産後の退院が 早まる傾向にあること、またタンデムマススク リーニングの導入でより緊急性がある対象疾患 も追加され、一部の対象疾患では早い日齢での 採血が望まれていることなどを踏まえると、今 後はさらに日齢 4 での採血が増えると予想され るが、CH のスクリーニングにおいて要再検査 率が上がる可能性があることを考慮する必要が ある。 本研究の結果から、CH のスクリーニングで は、少なくとも新生児 MS のための採血として 定められている日齢（日齢 4～6）を遵守する 必要性が再確認できたが、今後も日齢と TSH 値の変化について注視していきたい。 なお、本論文の研究の一部は、平成 25 年度 （第 52 回）千葉県公衆衛生学会において発表 した。 表 2 採 血 日 齢 別 再 検 査 の結 果 で要 精 密 検 査 になった割 合 採 血 の 日 齢 全 体 3 以 前 4 5 6 7 以 降 0/13 （ 0％ ） 120/3,906 （ 3.07％ ） 111/1,875 （ 5.92％ ） 8/106 （ 7.55％ ） 32/118 （ 27.1％ ） 271/6,018 （ 4.50％ ） 上 段 ： 要 精 密 検 査 / 再 検 査 数 下 段 ：（ ） 要 精 密 検 査 割 合 表 3 日 齢 3 以 前 の初 回 採 血 検 体 で要 再 検 査 となり 2 回 目 （日 齢 4～ 6）の採 血 検 体 でＴＳＨ値 が正 常 値 となった例 初 回 採 血 日 齢 / TSH 値 2 回 目 採 血 日 齢 / TSH 値 A 日 齢 1 / 14.8μ U/ml 日 齢 5 / 0.9μ U/ml B 日 齢 0 / 14.5μ U/ml 日 齢 4 / 0.7μ U/ml C 日 齢 1 / 16.8μ U/ml 日 齢 5 / 2.4μ U/ml D 日 齢 0 / 24.4μ U/ml 日 齢 5 / 1.0μ U/ml E 日 齢 2 / 15.8μ U/ml 日 齢 4 / 3.5μ U/ml
引用文献 1） 日本小児内分泌学会マス・スクリーニング委員会.日本 マス・スクリーニング学会作成委員.先天性甲状腺機能低 下 症 マス・スクリーニングガイドライン（2014 年 改 訂 版 ） 2014. 2） 原田正平.甲状腺ホルモン：マススクリーニングの問題点. 新生児内分泌研究会編著.新生児内分泌ハンドブック.メ ディカ出版.2008;57-65. 3） 梅橋豊蔵.濾紙血の採取法・採血時期・保存法.日本マ ス・スクリーニング学会誌 1998;8（2）:24-7. 4） 梅橋豊蔵.新生児マススクリーニングにおける検査前の 精度管理.日本マス・スクリーニング学会技術部会.日本 マス・スクリーニング学会精度管理委員会編集.2002;1-1-1-8. 5） 梅橋豊蔵.クレチン症.日本マス・スクリーニング学会誌 1998;8（2）:82-9.
