Title 止血困難であったCyclophosphamideによる出血性膀胱炎の1 例 Author(s) 大原, 正雄 ; 奥村, 哲 ; 坪井, 成美 ; 金森, 幸男 ; 吉田, 村, 泰司 ; 秋元, 成太 ; 大木, 一郎 Citation 泌尿器科紀要 (1985), 31(6): 10

Title

止血困難であったCyclophosphamideによる出血性膀胱炎

_の1例

Author(s)

大原, 正雄; 奥村, 哲; 坪井, 成美; 金森, 幸男; 吉田, 和弘; 西

_{村, 泰司; 秋元, 成太; 大木, 一郎}

Citation

泌尿器科紀要 (1985), 31(6): 1045-1048

Issue Date

1985-06

URL

http://hdl.handle.net/2433/118508

Right

Type

Departmental Bulletin Paper

Textversion

publisher

・1045 '泌 尿 紀 要31巻6号 、1985年6月

止 血 困 難 で あ っ たCyclophosphamideに

よ る

出 血 性 膀 胱 炎 の1例

日本医科 大学 泌尿器科学教室(主 任:秋 元成太教授)

大

原

正

雄 ・奥

村

哲 ・坪

井

成

美 ・金

森

幸

男

吉

田

和

弘 ・西

村

泰

司 ・秋

元

成

太

日本医科 大学 第3内 科学教室(主 任=野 村武夫教授)

大

木

一

郎

SEVERE CYCLOPHOSPHAMIDE

HEMORRHAGIC

CYSTITIS

CONTROLLED

WITH TRANSURETHRAL

ULATION

: A CASE REPORT

Masao OHHARA, Satoshi OKUMURA,

Narumi TSUBOI,

Sachio KANAMORI,

Kazuhiro YOSHIDA,

Taiji NISHIMURA

and Masao AKIMOTO

From the Department

of Urology,

Nippon

Medical

School

(

Director

: Prof. M. Akimoto)

Ichiro OHKI

From the Third Department

of Internal

Medicine,

Nippon

Medical

School

( Director

: Prof. T. Nomura)

A case of massive cyclophosphamide

hemorrhagic cystitis is presented. A 47-year-old woman

with Evans syndrome was treated with a total dose of 56.6 g of cyclophosphamide

for 2 years. Six

months after the cessation

of administration,

massive

hemorrhagic

cystitis

suddenly

occurred following

a common

cold. Embolization

of bilateral internal iliac arteries was ineffective. Therefore we

per-formed transurethral electrocoagulation

broadly for bleeding mucosa. The day after operation,

bleeding from the bladder remarkably decreased and further transfusions

were hardly required.

Key words: Cyclophosphamide,

Hemorrhagic cystitis, Transurethral electrocoagulation

緒 言 アル キ ル化 剤 で あ るcyclophosphamideに よ り 出 血性 膀 胱 炎 を生 ず る こ とは 特 異 的 な 副作 用 と して広 く 知 られ て い る.わ れ わ れ はEvans症 候 群 の患 者 で cyclophosphamide投 与 に よ り生 じた 止血 困 難 な 出 血 性膀 胱 炎 に 対 して膀 胱 の経 尿 道的 電 気 焼 灼 術 で 止 血 しえ た症 例 を 経 験 した の で若 干 の文 献 的 考 察 を 加 え て 報告 す る. 症 例 患 者=47歳,女 性 主 訴:肉 眼 的 血 尿,膀 胱 タ ン ポ ナ ー デ 既 往 歴 お よ び 家 族 歴 と も 特 記 す べ き こ と な し 現 病 歴:1977年,40歳 の と きEvans症 候 群 と 診 断 さ れ,1981年1月 か ら 内 科 に てcyclophosphamideお よ びprednisolonc併 用 療 法 を 受 け て い た.1981年1 月 か ら1982年12月 ま で の2年 間 にcycl・ph・sphamide so∼loomg/day,prednisolone5∼101ng/dayを 連 日経 口投 与(た だ し1981年4月 か ら6月 ま で は 投 薬 中 止)さ れ 合 計cyclophosphamide54.6g,predniso. 、one7.Ogを 内 服 し た.そ の 間,顕 微 鏡 的 血 尿 は1981 年2月 よ り持 続 し て い た.1983年5月29日 風 邪 症 状 が 出 現 し,38℃ ∼39℃ の 発 熱 お よ び 激 し い 咳 漱 な ど 肺

1046 泌 尿紀 要31巻6号1985年 cyclophospharnide 50mg/dayp,o. 50mg/day prednisolone 100mg/dayp.o. 10m巳day PO 5mg/daypo 顕微鏡的血尿 10m8/daypo 12345678910111212 (S56)(S57) 345678

cyclophosptt'm'deニ

ア

6/106/187/11

u↓

膀 内 電 胱 腸塞 気 内 骨栓 焼 血 動術 灼 腫 脈 術 prednisolonesmgdaypo7・5mgPo25mg/daypo 輸血 血尿 2/22 死 亡 91011 1212345678910111212 (S58)(S59) Fig.1.臨 床 経 過 炎 症 状 に て 近 医 に 入 院 し た.6月1日 よ り排 尿 困 難 が 出 現,6月2日 に は 肉 眼 的 血 尿 が 出 現 した.排 尿 困 難 は 持 続 し6月9日 に は 凝 血 塊 に よ る 膀 胱 タ ン ポ ナ ー デ と な り6月13日 当 院 転 送 後 泌 尿 器 科 受 診 と な る(Fig.1). 当 科 受 診 時 現 症 意 識 清 明,呼 吸 音,心 音 と も に 異 常 を 認 め ず.全 身 性 浮 腫 著 明 で あ っ た.下 腹 部 に 強 い 圧 痛 を 認 め た が 腹 部 腫 瘤 は 触 知 し な か っ た.顔 面 お よ び 四 肢 の 色 調 は 蒼 白 で,眼 球 結 膜 内 出 血,右 上 肢 肘 部 屈 曲 側 に 点 状 出 血 を 認 め た.血 圧100/60mmHg,脈 拍100.心 電 図 上 頻 脈 以 外 は 問 題 な し. X線 検 査 所 見 胸 部 単 純 撮 影 で 右 胸 部 に 軽 度 胸 水 貯 留 と軽 度 心 嚢 内 液 貯 留 を 認 め る.腹 部 単 純 撮 影 で は 問 題 な し.入 院 時IVPは 施 行 し て い な い. 入 院 時 所 見 血 液 一 般:赤 血 球221万,Hb6.89/dl, Ht20.3%,白 血 球9,100,血 小 板2,2万,Stab.12.5 %,Seg.7.3%,Meto.2%,Eos.0.5%,Baso.0 %,Mono.0.5%,Ly.lL5%.血 液 化 学:GPT14 u/1,GoT17u/l,Alp33u/l,LDH344u/l,r-GTP7u/1,cPK33u/1,T-Bil.o.8mg/di.Bil. o,2mg/dl,BuN33mg/d1,Great.1.2mg/dl,Na 143mEq/l,K4.4mEq/1,clI10mEq/l,Ca7.6 mg/dl,Fc95μ9/dl,Alb.2.69/d且,T.P.3.89/dL 入 院 後 経 過 入 院 後cyclophosphamideに よ る 出 血 性 膀 胱 炎 と 診 断 し,著 明 な 貧 血 と 低 蛋 白 血 症 に 対 し て 連 日 の 大 量 輸 血(赤 血 球 濃 厚 液,血 小 板 血 漿,凍 結 血 漿)を 実 施 し な が ら,持 続 膀 胱 洗 浄 を 開 始 し た 。 膀 胱 洗 浄 に て 止 血 傾 向 が ま っ た くみ ら れ ず,6月18日 両 側 内 腸 骨 動 脈 塞 栓 術 を 施 行 す る も 効 果 な く,下 腹 部 に 児 頭 大 の腫 瘤 と して膀 胱 を 触 知 す る よ うに な った, 手 動 膀 胱 洗浄 時 に排 出 さ れ た 凝 血 塊 は 約2,000gで あ った.IVP像 で両 側 腎孟 腎 杯 お よび 尿 管 の拡 張 が 判 明 し,凝 血 塊 に よる両 側 尿 管 口の 閉 塞 が 確認 され た.さ らにBUN,Creat.値 か ら腎 機 能 の 悪 化 が示 唆 され,6月23日 両側 腎痩 造 設 術 を 施 行 した.膀 胱 に 対 して7月11日 内 視 鏡下 に経 尿 道 的 電 気 焼 灼 術 を広 範 囲 に 施 行 した. 手術 所 見 膀 胱 粘 膜 は 全体 にわ た り発 赤 と浮 腫 が 著 明で,び まん 性 に 出 血 が 認 め られ,特 定 の 出血 巣 は 確 認 で きな か っ た.電 気 焼 灼 は 後壁 を 中心 に 広 範 囲 に 実 施 した. 術 後 経 過 ・組 織 所 見 手 術 翌 日 よ り著 明に 膀 胱 か ら の 出血 量 は 減 少 し,貧 血 の進 行 も止 った.肉 眼 的 血 尿 は持 続 しな が ら も膀 胱 内血 腫 は み られ ず,下 腹 部 の腫 瘤 も消 失 した.手 術2日 後 か らは 輸 廠 の 必 要 がほ とん どな くな った.9月1日 に お こな った膀 胱 鏡所 見 で後 壁 の び まん 性 粘 膜下 出血 と膀 胱 全 体 に わ た る粘 膜 浮 腫 が観 察 され た.同 時 に お こ な った 膀 胱 生 検 で 組 織 所 見 と して,ヘ モ ジ デ リンの 沈 着,好 中球,リ ンパ球 な ど炎 症性 細 胞 の浸 潤 が 高 度 に認 め られ 筋 組 織 は 深 部に まで 入 り込 み,小 血 管 は軽 度拡 張 を示 して い た(Fig. 2).な お,膀 胱 粘 膜 に 悪 性 所 見 は 見 られ なか った.10 月1日 のIVP所 見 で術 前 に 観察 され た 上 部 尿 路 の拡 張 は 消 失 して い た が,膀 胱 は 萎 縮 性 とな っ て お り膀 胱 容量 は 約50mlで あ った.10月 以 後 は 肉眼 的 血 尿 は み られ ず 顕 微 鏡 的血 尿 のみ 持 続 してい た 。10月 中旬 に 腎痩 を抜 去 し経過 観察 中 で あ った が,1984年2月 亜 急

大 原 ・ほ か:Cyclophosphamide・ 出 血 性 膀 胱 炎 1047

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Fig.2.膀 胱 生 検 組 織(H.E,染 色) 性肝 炎 に よ り患 者 は死 亡 した 。 剖 検 に て膀 胱に 悪 性 変 化 はみ られ なか った.

考

察

Cyclophosphamideに よ る出 血 性膀 胱 炎 は.尿 中 の cyclophosphamide代 謝 産 物 で あ るacroleinが 尿 を介 した直 接 の膀 胱 上 皮 へ の 作用 で 発生 す る こ とが 動 物 実 験 で報 告 され てい る1-4).HaveyJ.Bら5)はcy-clophosphamide投 与 に よる粘 膜 の変 化 は 膀 胱 の み に 特 徴 的に み られ,尿 管S状 結 腸吻 合 術 を 施 行 した 動 物 では結 腸粘 膜 に 膀 胱 と同様 の変 化 は観 察 され な い と報 告 して い る.腎 孟 お よび 尿 管 に も障 害 が あ る とす る報 告6,7)も あ るが なぜ 膀 胱 に 顕 著 に 変 化 が 生 ず るか そ の 機 序 は 明確 とな って い な い.Haveyら は膀 胱 内 に お け る 尿停 滞 が ひ とつ の要 因 に な っ て い るか も知 れ な い と述べ て い る. 膀 胱 粘 膜 の 組 織 所 見 と して は非 特 異 的 炎 症 反応 が主 体 で あ り,炎 症性 細 胞 の浸 潤,潰 瘍 形 成,び まん性 出血,粘 膜 浮 腫 が 著 明 で血 管 拡 張,粘 膜 固 有 層 に お け る血 管 壊 死 な どが観 察 され る.さ らに 炎 症 の結 果 と し て線 維 化 が み られ る. WarrenWJらF)に よ る とcyclophosphamide総 投 与 量 が6g/m2を 越 え る と膀 胱 の線 維 化 な ど の障 害 が 発 生す る と され て い る,血 尿 発 生頻 度 は 諸家 の報 告 で2∼40%と いわ れ て お り,重 症 の 出血 性 膀 胱 炎 発 生 率 は 大体cyclophosphamide投 与量 と投 与 速 度 に 比 例 す る.今 回 われ わ れ の症 例 で はcyclophosphamide 計lg投 与 時 点 か ら顕 微 鏡 的 血 尿 が 観察 され てた. 診 断 はcyclophosphamide投 与 の既 往,血 尿 の存 在 (顕微 鏡的 あ る い は 肉眼 的),膀 胱 鏡 所 見 お よび組 織 所 見 か らな され るが,わ れ わ れ の症 例 の よ うに 大量 出血 状 態 で あ る場 合 は 膀 胱 鏡 に よる観 察 はあ ま り有 益 とは いえ な い. 治療 法 ・予 防法 と して は血 尿が 中 等 度 で あ る場 合 は cyclophosphamide投 与 中 止 の み で有 効 で あ る.ま た,積 極 的に 利 尿 を つ け る こ とで 尿 中 のcyclopho-sphamide代 謝 産物 濃 度 を低 下 させ,カ テ ーテ ルを 用 い て膀 胱 外 へ の尿 排 出 を促 進 す る こ とが 望 まれ る.他 にN-acctyl-L-cysteineの 膀 胱 内 注 入 や 服 用 に よ り cyclophosphamide代 謝 産物 の 中 和 を お こ な う方 法9) や ホ ル マ リ ン,硝 酸 銀,フ ェ ノー ルな どを膀 胱 内に 注 入 し粘 膜 の硬 化 を 促 す こ とで止 血 を 試 み る方 法10)があ る.し か しなが ら,自 験 例 の ご と く高 度 の血 尿 や 凝 血 塊 に よる尿 閉 を きたす 症 例,あ るい は投 与 終 了後 あ る 期間 を 置 い て 大 量 出血 を 生 じる 症 例 で は 全 身 的 な vasoprssinの 投 与,内 腸 骨 動 脈 塞 栓 術,さ ら に 尿 路 変 更 の上 膀 胱 全 摘 も必 要 とされ る.自 験 例 で は 内腸 骨 動 脈 塞 栓 術 が 無 効 で あ っ た患 者 に 一 時 的 尿路 変 更 術 と して両 側 腎 痕 を 設 置 し,膀 胱 粘 膜 のび まん性 出血 に 対 し後 壁 を 中 心 に ほ ぼ 全視 野 に わ た り広範 囲 な電 気 焼 灼 術 を 施 す こ とで保 存 的 に 止 血 しえ た 症例 で あ る. この 方 法 を 止血 の第 一 選 択 とす るに は,び まん 性 の 出血 部 に 対 して必 ず しも的 確 な 止 血 が保 証 され え ない 難 点 が あ る が,膀 胱 全 摘 を 実 施 前 に 一 度 は試 み る価 値 が あ ろ うと思 わ れ る.

結

語

Cyclophosphamide投 与終 了 後,止 血 困 難 な 出 血 性 膀 胱炎 を生 じた患 者 で両 側 腎痕 設 置 の うえ,経 尿 道 的 電気 焼 灼 術 で保 存 的 に 治 癒 しえ た症 例 に 若 干 の文 献

1048泌 尿紀 要3互 巻 的 考 察 を 加 え て報 告 した. 本 論文 の要 旨は1984年1月 第423回 日本泌尿器科学会東京 地方 会にて発表 した. 文 献 1)CoxPJ:Cyclophosphamidecystitisidentifica-tionofacroleinasthecausativeagent. BiochemicalPharmacology28:2045∼2049, 1979 2)BrockN,stekarJ,PohlJ,Niemeyeru andSchefflerG=Acrolein,thecausative factorofurotoxicside-effectsofcyclophos- phamide,ifosfamide,trofosfamideandsu-fosfamide。Arzneim-Forsch/1)rugRes29(1)= 659∼661,1979 3)BrockN,PohlJandStekarJ:Detoxification ofurotoxicoxazaphosphorinesbysulfhydryl compounds.JcancerResclinoncolloo: 311∼320,1981 4)BrockN,PohlJandstegarJ:studieson theurotoxicityofoxazaphophorinecytosta-ticsanditsprevention-1.EuroP.Jcancer 6号1985年 17:595∼607,1981 5)HarveyJB,JoeiMCandLcopoldGK= Effectofasingledoseofcyclophosphamide. LaboratoryInvestigation30=43∼47,1974 6)JohnHT,WarrenWJandNancyBM:Hc-morrhagiccystitisasacomplicationofthe managementofpediatricneoplasm.Urol Surv29=47∼48,1979 7)HymanHR=Simpleinnocuoustreatmentof massivecyclophosphamidehemorrhagiccys. titis.Urol13=610∼612,i979 8)warrenwJandDavidcM=urinary-bladder fibrosisandteiangicctasiaassociatedwith long.termcyclophosphamidethcrapy.The NewEnglandJMed284:290∼294,1971 9)TolleyDA:TheeffectofN-acetylcysteine oncyclophosphamidecystitis.BrJuro149: 659∼661,1977 10)菅 原 敏 道 ・ 高 橋 剛:止 血 に 困 難iを 極 め たcyclo-phosphamide膀 胱 炎 の1例.臨 泌37=555∼ 558,1983 (1984年ll月14日 受 付)