エクダイソン類の合成

(1)

エクダイソン類の合成

著者津吹政可

雑誌名星薬科大学紀要

号 29

ページ 11‑24

発行年 1987

URL http://id.nii.ac.jp/1240/00000070/

(2)

Pr㏄， Hoshi Phalln、 No．29」987

エクダイソン類の合成

津吹政可

星薬科大学・医薬品化学研究所有機合成化学研究室

Synthesis of Ecdysones

MAsAYOsHI TsuBuKI

乃2sオだ％Zθoプ1膨庇ε吻1 C吻痂sカy， Hoslziσ％勿θγs⑳

はじめに

Ecdysone（1）1）は昆虫ホルモンの一つで前胸腺から分泌され，昆虫の脱皮・変態に関与する物質である．1954年にButenandt等2）にょってヵイコの蠕500kgより25 mgの結晶として得られた．その構造決定には約10年を要し，1965年に X線結晶解析法3）で達成された．さらにその翌年には，Horn等4）により甲殻類の脱皮ホルモンとして20−hydroxyecdysone（2）が単離されている．その後の研究によりエクダイソソ類は昆虫や甲殻類の動物界ばかりでなく，植物界にも広く存在することが中西5），竹本6）等により明らかにされた．エクダイソン類は現在までに約40種以上が知られ，その代謝経路，構造活性相関など様々な

角度より研究がなされている．

エクダイソン類の構造的特徴としては，B環部にenone単位を有する高度に酸化された（ステロイド母核上の2，3，14位並びに側鎖上の20，22，

25位等に水酸基を有する）5β一cholestane型のステロイドであり，それら水酸基の立体化学がその生理活性発現に重要な役割を果している．エクダイ

ソン類合成における問題点は，ステロイド母核上の官能基並びに様々な置換様式を有するステロイド側鎖をいかに立体化学を制御しつつ合成するかという点にある．エクダイソン類の合成，とりわけecdysone並びに20−hydroxyecdysoneの合成に関してはこれ迄膨大な論文が報告されているが，ここではそれらの代表的な合成についてのみ紹介することとする．

R OH

HO HO

OH

1｝ R＝H， ecdySOne

2）R＝OH 20−hydr。xyecdys・・e Scheme 1

(3)

Proc． Hoshi Pharm． No．29，1987

（1）Syntex groupによる合成

Ecdysone並びに20−hydroxyecdysoneの最

初の合成がSyntex group7 8）により報告されている．出発原料として3β一hydroxy−23，24−bis−

norchol−5−en−22−oic acid（3）を用い，共通中間体として化合物（7）に導き，これより各々を合成

している．すなわち，5位のole丘nを足場にhy・

droxy ketone（4）とし，42−ole丘n（5）に誘導後，

Woodward・Prevost hydroxylation反応により diacetate（6）とした． ketone（6）を常法により enone（7）とした後， SeO2を用いるallylic oxi・

dationによりalcohol（8）とした．化合物（8）

はCrC12で処理し5位のAcO基を除去後，

acetonide（9）に導いた．さらに化合物（9）の5 位での異性化を種々検討した所，acetone中カー TsOHにて処理することにより5β一体（10）および9が3：1の比で得られた．以上のようにec・

dysone母核の合成に成功したので，次にester

（10）への側鎖の導入を行った．まず6位のke−

toneを還元後， ester（11）に側鎖単位に相当するalkylsulfoxideの1ithium塩を付加し，さらにPhS（0）基を還元的に除去しketone（12）とした．これをLAH還元， MnO2酸化， aceto・

nide基の除去と順次行うことによりecdysolle

（1）を11より12％の収率で合成した（Scheme 2）．低収率の原因としてalkyllationの際の20 位における異性化並びにketone（12）の還元反応における選択性があげられる．一般に22一ケトステロイド類の還元9）ではFelkinモデルを考えれぽ13のconformationで反応するはずであるが，側鎖のR基と18−methyl基との立体反発によりconformation（15）で反応し16を主成物として与える．Midland等lo）はこの点を考慮して立体的に混んでいないacetylenic ketone（17）の L−selectride還元により望むべきalcoho1（19）を選択的に得ている（Scheme 3）．

共通中間体（7）より20−hydroxyecdysoneの合成は以下のように進められた．まず7を前記の

方法に準じてaldehyde（20）に導いた後，20位に水酸基を導入すべくenolacetylation，続いて epoxidationにより化合物（21）とし，これを加水分解することにより成績体（22）および（23）が 3：5の比で得られた．さらに23を重要中間体に導き，このaldehyde（24）にacetylenic Grig−

nard試薬を求核付加すると立体選択的に化合物

（25）を与えた．25は保護基の徐去，接触還元，5 位での異性化等の操作により20−hydroxyecdy−

sone（2）へと変換された．本Grignard反応1こおける立体選択性はCramの環状モデルすなわちconformation（26）で，反応が立体的に空いている側より進行して化合物（27）を与える

ことより理解できる（Scheme 4）．

（2） Skering／Ho仕mann−1、a Roche groupによる合成

上記のSyntex groupの合成とほぼ同時期に，

Schering／Hoffmann−La Roche group11・12）にょ

るecdysone並びに20−hydroxyecdysoneの合成が達成されている．出発原料としてergosterol

（28）を用い，5，7−diene部をenone（29）に変換後，常法によりolefin（30）を経由してdiace−

tate（31）に導いた．31を03分解反応に付し，

得られるaldehyde（32）にacetylenic Grignard 試薬を付加した所，生成物（33）および（34）が混合物として得られた．34は分離精製後，数工程にてecdysone（1）へと誘導された，一般にC−

22aldehydeへのGrignard試薬の付加9）は Cram則によればconformation（36）シこより反応が進行するため，ecdysoneとは逆の立体化学を有するalcoho1（37）を優先的に与える（Scheme

5）．

20−Hydroxyecdysoneの合成はprogesterone

（38）よりketone（40）へのGrignard反応を鍵反応として19工程にてなされている．40への acetylenic Grignard試薬の付加はほぼ選択的に進行し化合物（41）および（42）を1：4の比で与えた．この立体選択性はFelkinモデル（44）によ

一 12一

(4)

SynteX group

〔ecdysOne】

COOH

︶︸︸

123

_acety1．

CH2さ『2

H202／HCO°H 4） NaOH／MeOH

HO

5） NBS／aq． dioxane

COOMe

1） TsC1／py 2戊Lエ2C・3／Dぬ

AcO

1

HO

3

1）A9°Ac／エ2／

wet AcOH．

2）A・20／py

0 5 （50宅 frOln 3）

COOMe

AcO AeO

1）A・2・／H＋

2）…2／di。xa・・Ac°

3 5 H6

AcO AcO

O

「＼・・

2∫

O

B「2／HB・／A・OH Lエ2C°3／DM

6

o

COOMe

1）CτCユ

2

2） hydro1．

3）ace七〇ne／

×1 ²³

^三二H^、¹

二H O

OH

・…（・tB・）3・

×

aceton／ρ一TsOH

HO

％，．

9 十

1 ： 3

℃OOMe

OTHP

OO

ρ一TsOH

・…緯、之・・HP

SOPh

2）A1−Hg

1｝エAH 2）MnO

2

3） 0．1 N HC1／aq． THF

COOMe

×

e（ごdysone〔1）

（12宅 frorn 11）

OH

Scheme 2

(5)

ζ多H

OH

o

R

o

13 14

O H 章：H一

OH

R

Me

15 R 16

｜

O

ミ＼

R

1

OH

ミ＼R

十

歪

1

OH

ミ

＼R

17

Reducing Aqenヒ

18 19

1sola七ed Yield

18：19

R−Alpine−Borane

S−Alpine−Borane

S−Alpine−Borane （neat⇒

L−Selecヒride （−78．）

RRRRRR _＝CH3

＝C（CH3）20THP

＝ C（CH3）20rrBDトts

＝CH3

＝ C（CH3）20TBDMS

＝（こ（CH3）20TBDMS

125c1

125‡1 125：1 1：2．7

137 い11

（95亀）

（96宅）

（96亀）

（39宅）

（67宅）

（100竃）

Scheme 3

一 14一

(6)

［20−hydroxyecdysonel

8 steps

7 −一→

1宅 KHCO

3

aq． MeOH

OO ×

×1

0H

CHO

O 20 22CHO

1｝

2）

OH CHO

．．

Pr㏄． Hoshi Pharm．

。

21

1｝DHP／H＋

2）SeO

2

7 8 9

︐ 1

Nα

Aご

O CH

十

22

3 ： 5 0THP

CHO 杉

・・qC…一≡一く…P

TIIF， 55篭

〇H

MeOH

23

H o

l）K2C°3 aq・

2）H2／5色Pd−C

一 20−hydroxyecdysone（2）

OH

THPO

，．

三

〇H 25

「く。T。P

3）0．05璽 ^H^C¹

Me

。べM＼

O R工

∈

ト4e

・H：H

・・ R1

27 H

Scheme 4

(7)

Proc． Hoshi Pharm． No，29，1987

Schering／Hoffmann−La Roche group

HO

［ecdysone］

s

〃，

28

、

AcO 1）Ag°A・／エ2／w・t AC°H

1）

2）

3）

ace七yl・

CrO 2

Zn／ACOH

㌢

1

AcO

3

H

1）OH 2）MsCl

芸

O 29

2） acetyL， ^AcO44宅

ぺ

03 CH2C12−Me°H

−70°C AcO

AcO

（∠

3

ー⊥

…q−≡一くi。THP THFσ 一100C

H

OH O

心−ニミHL O

・

●：已H O

H2

C2

3。

γ

31

、（。。，。

then

86竜

HMPT

十

34

「く…P

38も O三H

1｝H2／Pto2／M・°H

AcO

2）SeO2

AcO

HπO

14

6H

OTHP

1）K2C°3／M・°H 2） HC1／MeOH

ecdySQne

（1｝

OH

H36

RIM∬

oe

品 37

H OM Me

一

_一

．， Rl

Schelne 5

− 16一

(8)

Pr㏄． Hoshi Pharm． No．29，1987

［20−hydroxyecdysone］

0 ∠

O

4 steps 0

39

9S七ePS

− →

AcO

38

B．Mq−≡一く。THP

︷

^il王多 ^{〈㊦（。THP}

41

十

Hg（OAc）2／BFゴ゜E七2／｝leOII

1 ： 4

o

AeO

0 40

●．

OH

多く^1く。。HP

42

1）SeO

2

2） hydro1． 20−hydroxy

一一・y・−e…

O 43

Hー

。る6

O

Cー

¹⁸

1封＼。、2

姐，。。ク

（S）H Me

44

Scheme 6

(9)

0

HO

45

1）NaBH 42） ke七a⊥iz．

3）C「03／py 4）02／ψ一BUOK／

∫−BuOH

Jones oxid．

Zn／aq． AcOH

46 8H ^O

1） aCety1．

2）B「2／A・°H H。

3）Li2C°3／DMF

4）Ac2°／HCIO4 H・

5） monop∋rphthalic acid 6｝K2C°3／M・°H

HO O〕

48

1）NaBH

2） ρ一TsOH

O

22

、

HO

，り2

50 O

Scheme 7

MeMqBr

O 49

ecdysone

（1｝

り理解できる．化合物（42）はさらにketon（43）

に誘導後，常法に準じて20−hydroxyecdysone

（2）へと変換されている（Scheme 6）．

（3）帝国臓器グループによる合成

わが国の帝国臓器グループ13・14）によっても，独自の合成ルートに従いecdysone並びに20−hy−

droxyecdysoneの合成がなされている．すなわちecdysone側鎖の等価体として各種試薬に対し

て比較的安定なγ一1actoneを用い，合成の初期段階でγ一1actoneを構築する方法である．まず．

stigmasterol（45）より得られるdiketone（46）を 7工程にてγ一lactone（47）へと導き， diol（49）

への変換はdiketone（48）を経由して行われた．

49は常法に準じて重要中間体（50）に導き，これ

をMeMgBrと処理することによりecdysone

（1）を合成した．本合成法は前の2つのグループのecdysone側鎖合成における立体選択性の問題

一 18一

(10)

Pr㏄． Hoshi Pharm． No． Z），1987

点を，合成の初期段階で立体化学を決定することで軽減している（Scheme 7）．

20−Hydroxyecdysoneの合成はpregnenolone

（51）より同様の操作によりecdysone母核をもつ化合物（53）に誘導後，ketone（53）並びにal−

dehyde（54）への段階的なGrignard反応による立体選択的な側鎖導入により達成されている

（Scheme 8）．

（4）Barton等による合成

Ergostero1よりecdysoneへの変換はScher・

ring／Hoffmann Roche groupによりなされているが，Barton等15）は3，5−cyclosteroidを用いる

改良合成を報告している．すなわちergosterol

（28）のtosylateをsolvolysisついでMnO2酸

化にて3，5−cyclosteroid（55）とした後， cyclo・

propaneの開環反応によりole丘n（56）へと変換した．56よりecdysone（1）の合成は常法に従い，

aldehyde（57）を経由して達成された（Scheme

9）．

（5）中西等による合成

Diosgenineよりecdysoneへの興味深い変換が中西等16）により報告されている．Diosgenine

（58）のLAH−AIC13還元により得られるdi・

hydrodiosgenine（59Nよ22位にecdysoneと

HO

HO 51

12 steps

53

0

1）イク＼MgBr O 0

2） ozonolysis

〕 52

OH

54

12 steps

CHO

・）…q−≡一く・THP

THF

2）H2／10令Pd−C／EtOH 3） 0．05 N HC1

20−hydroxyecdysone（2）

Scheme 8

(11)

Pr㏄、 Hoshi Pharm． No．29，1987

同様の立体化学を有していることに着目し以下の変換を行った．59を重要中間体（61）に誘導後，

Zn−AcOHによりC−0結合の開裂反応に付した所，目的とするdienone（62）が得られた，化合物（62）はさらに4工程でecdysone（1）へと変換された．以上のようにdiosgenineの22位の酸素官能基を利用して，18工程全収率1％でec・

dysoneを合成した．本法は前の4つの9rouPの合成における全収率（約0．1％）をしのいでいる

（Scheme 10）．

（6）Welzel等による合成

Poststerone（53）よりdihydrofuran誘導体を経由する20−hydroxyecdysoneの合成がWel−

ze1等17）によりなされている． Ketone（53）と5−

Uthio−2，2−dimethy1−2，3−dihydrofural1との縮合により得られる混合物（63）および（64）を，酸処理して単一生成物（64）に導き，20位の水酸基を trimethylsilyl etherで保護した後， LiA1（OtBu）3H

還元反応，ついで保護基を除去すると20−

hydroxyecdysone（2）が立体選択的に得られた

（Scheme 11）．

HO

28

1） ρ一TsC1／pyridine 2）KHC°3／・q・acet°ne 3） MnO ／CHCl

3

65も O

55

1） ρ一TSOII／benzene 2） LiBr／DMF

1）AqOA・／エ2／aq・AcOH 2｝Ac20／HCIO4

3） monoperph七halic acid 4） ozonolysis

o

56

AcO

CHO

4 steps

ecdysone（1）

57

Scheme 9

一 20一

(12)

OH

HO ^、

58

，．

ρ↑・

LiAIH4／Alc13

92も HO

o 60

％．

H

s

o

8 steps 12亀

Aco Aco

1｝ P−TsC1／pyridine 2）BH3 then H202

59

o 61

3）CrO

3 4） LiBr／DMF 71も

OAc

Zn！AcOH

OAc言

AcO AcO

OOHH

O 62

，，

O

OAc

；：￥；；ld二：。。

3｝ Na工！AcOH 4）K2CO3／M・°H

Scheme：10

o 53

δH

OH

ecdysone（1）

（12．5篭 from 61，

Li o

︷

o・聖HCエ

釦，，

1 O

十

OOHH

OH gH OH

63

％，．

0

2

Scheme 11

OH

︷

^o

δH

64 79亀 frOlw 53）

OH

(13)

（7）亀谷等による合成

先に記したように，エクダイソン類は母核のみならず側鎖上に種々の置換様式を有するものが多数知られている．一方，さまざまな側鎖を有する生理活性ステロイドの発見とともに，ステロイド側鎖の立体選択的合成法の確立は重要性を増している．そこで我々は18），側鎖上の位置に置換基を導入しうる合成法を開発すべく標的化合物として 2−deoxycrustecdysone並びにmakisterone A 誘導体を選び，その合成に着手した．Pregneno−

loneより合成したketone（65）と2−1ithiofuran との反応によりfury正carbino1（66）とした後，

勿一CPBAにて環拡大反応，ついでPCC酸化により化合物（67）に導いた．Enone（67）をPtO2 触媒下接触還元反応に付すと，混合物（68）および

（69）が得られた．これらは塩基性条件下で容易に異性化し69のみを与える．γ一Lactone（69）は MeMgBrとの反応後，保護基を徐去することにより目的物である2−deoxycrustecdysone（70）

を与えた．また，furan環上にmethy1基を導入して同様の操作を行った所，γ一lactone（73）が得られた．化合物（73）は24位の立体化学を任意に制御でき，makisterone A誘導体（74）およびその24−epi体の合成にも成功した． Lactone（67）

および（72）の接触還元反応における立体選択性は，75のようなconformationで反応が進行す

ることを示唆している．

本法は20−oxopregnaneより（20R，22R）−20，

22−dihydroxycholestaneへの高立体選択的な変換法であるばかりでなく，23位，24位にも望むべき立体化学を有する置換基の導入が可能であり，

側鎖合成における有用な方法を提供するものであ

る（Scheme 12）．

おわりに

カイコの踊より変態ホルモンとして単離された ecdysoneは，当初そのホルモン調節による絹の大量生産への応用が検討された．また，近年世界的規模で問題となりつつある安全性の高い害虫駆除剤の開発という面からも興味がもたれている．

現在この分野では相当数のecdysone analogues についてその構造活性相関が検討され，その受容体での結合部位も明らかにされつつある．今後の化学の発展にともなう新たな医薬品等の開発が望

まれる．

謝辞

Ecdysone類合成の研究に対して昭和61年度大谷研究助成金を賜りましたことを厚く御礼申し上げます．

またこの研究に対し御指導，御鞭燵を賜りました亀谷哲治学長，本多利雄助教授および有機合成化学研究室の諸氏に厚く感謝致します．

一 22一

(14)

Me 仁 1，

BuSユ0 1 Me

O

Li

1 R

1

O

OII

R

，

︑︐

0

γ︑

O 65

・二二

H O

1）m−CPBA／CHC13 2）PCC

ソ、

1

O O

O

1

R

⁝

OH

67 R＝H 72 R＝Me

H2／P七〇2

︷

^，，^O

O

OH

66 R＝H 71 R＝Me O。5N NaOII

R

H

ニニ一〇

68

十

HO Rl

O

70R。H，R1。B−H 74R−M。， Rl。。．H

R

OH

o

るH 69 R＝H

73R＝Me

O R

R

4

，

75

Scherne 12

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一 24一

エクダイソン類の合成