解
説
／番女馬 醤。。
第 蟻
。翠 瀦〕
急 性 前 骨 髄 球 性 白 血 病 と ａｎ−ｔｒａｎｓｒｅ 飾 ｏｉｃ ａｃｉｄ 療 法
東 京 女 子 医 科 大 学 腕 液 内 科 マ ス ダ ミ チ 七 コ増
田
道
彦
（受 付 平 成 ６ 年１ユ月 ３０ 日） Ａ ㎝ ｔｅ Ｐ ｍ ㎜ ｙ６Ｉｏ 剛 ｉｃ Ｌ ㎝ ｋ６ｍｉａ ａ 柵 舳 ・Ｔｒａ ｍ Ｒｅｔｉ ｍｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒ 理 ｙ Ｍｉｃ愉 ｈｉｋｏ Ｍ ＡＳ Ｕ Ｄ Ａ Ｄｅｐａｒｔｍ ｅｎｔ ｏｆ Ｈ ｅ ｍ ａｔｏｌｏｇｙ， Ｔ ｏｋｙｏ Ｗ ｏ ｍ ｅｎ’ｓ Ｍ ｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｃａ ｎｃｅｒ ｉｓ ｐｈｅｎ ｏｔｙｐｉｃａｌＩｙ ａｎ ａｂｎｏｒ ｍ ａ１ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏ ｎ，１ｎ ｗ ｈ三ｃ汽 ｃｅ１ｌｓ ａｒｅ ｕ 鯛 ｂｌｅ ｔｏ ｍ ａｔむｒｅ ｉｎｔｏ 董む ｎｃｔｉｃ ｎａＩ，ｔｅｒ王ｎｉｎ ａ１１ｙ ｄ三ｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｃｅ１ｌｓ， ｂ ｕｔ ｒｅ互ｎａ至ｎｅｄ ｉη ｔｈｅ ｐｒｏＩｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｐ ｏｏ１，ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ ａ ｇｒｏ ｗ ｔｈ ａｄｖａｎｔａｇｅ ｏ ｖｅｒ ｔｈｅｉｒ ｎｏｒ ㎜ ａ１ ｃｏ鶯ｎｔｅｒｐ ａｒｔｓ． Ｔ ｈｅ ｈｉｇｈ ｓｅｎｓｉｔ Ｍ ｔｙ ｏｆ ｔｈｅ 三ｅ 脈 ｅ ｍ …ｃ ｃｅ１三ｓ ｔｏ ａ１夏一ｔｒａｎｓ ｒｅ 倣 ｏｉｃ ａｃｉｄ （Ａ Ｔ Ｒ Ａ） ｍａｋｅｓ ａｃｕｔｅ ｐｒｏ ｍｙｅ１ｏｃｙｔｉｃ ｌｅ 砿 ｅ ｍｉａ （Ａ ＰＬ） ａ ｍ ｉｑｕｅ ｍｏｄｅＩ ｆｏｒ ｄ…ｆｆｅｒｅｎｔｉａ辻ｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ， Ｔ ｈｅ ｒｅ ｍ ｉｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａ Ｐ Ｌ ｗ ａｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｗ 鮎 Ａ Ｔ Ｒ Ａ ｔｒｅａｔ ｍ ｅｎｔ， ｗ ｈｉｃｈ ｍ ｅｃｈａｎ三ｓ ｍ ｏｆ ａｃｔｉｏむ ｃｏ ｎｓｉｓｔｓ ｉｎ ｉｎｄｕｃｉηｇ ｔｈｅ ｉｅｕ ｋｅ ｍ ｉｃ ｃｅ１１ｓ ｔｏ ｄ｛ｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ ｔｅｒ ｍ 三ｎａ１ｌｙｌ Ｔ ｈｅ Ａ Ｐ Ｌ ｂ１ａｓｔｓ ｈａｖｅ ａｎ ａｎｏ ｍ ａｌｏｕｓ ｐｒｏｔｅ｛理，ｔｈｅ Ｐ Ｍ Ｌ／ Ｒ Ａ Ｒ α ｐｒｏｔｅｉｎ，ａ ｒｎｕｔａ 耐 ｏｆ ｏ ｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒ ｅｃ ｅ ｐｔｏ ｒｓ． Ａ Ｐ Ｌ ｉｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａ ｒｅｃｉｐｒｏｃａ三 ｔｒａｎｓｌｏｃａｔ三〇ｎ ｔｈａｔ ｉｎｖｏ１ｖｅｓ ｃｈｒｏ ｍ ｏｓｏ ｍ ｅｓ ユ５ ａ ｎｄ １７． Ｔ ｈｅ Ｐ Ｍ Ｌ／ Ｒ Ａ Ｒ α 地 ｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅ三ｎ ｉｓ ｆｏｒ ㎝ ｅｄ ａｓ ｔｈｅ ｃｏ ｎｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｃｈｒｏ ｍ ｏｓｏ ｍ ａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ， ｔ （１５；王７） ｔｈａｔｉｎｖｏ１ｖｅｓ ｔｈｅ Ｐ Ｍ Ｌ ａ烈ｄ Ｒ Ａ Ｒ α ｇｅｎｅｓＩ Ｐ Ｍ Ｌ／Ｒ Ａ Ｒ α ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｈａｓ ｔｗｏ ｍａｊｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｔｏ Ａ Ｐ Ｌ： ｔｈｅ ｂｌｏｃ ｋ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔ三〇ｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｉｇｈ ｓｅれｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ Ａ Ｔ Ｒ Ａ． Ａ Ｔ Ｒ Ａ 三ｓ ｙｅｒｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｛ｎ ｉｎｄｕｃｉｎ ｇ ｃｏ ｍ ｐ玉ｅｔｅ 舵 ｍ三ｓｓｉｏｎ （Ｃ Ｒ） ｏｆ Ａ Ｐ ＬＩ Ａ Ｔ Ｒ Ａ ｔｒｅａｔｅｄ ｐａｔ三ｅｎｔｓ ａｃｈ…ｖｅｄ Ｃ Ｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｓｅｖｅｒｅ ｂ ｏｎｅ ㎜ ａｒｒｏ ｗ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏａｇ ｕｌｏｐａｔｈ ｙ． Ａ Ｉｔｈｏｕｇ ｈ，ｉｎ ｔｅｒ ｍ ｏｆ ｃむｒｅ， ｃｈｅ ｍ ｏｔｈｅｒａｐｙ ａｒｅ ｓｕ ｐｅｒｉｏｒ （３５ ∼ ４５ ％ ） ｔｏ Ａ Ｔ Ｒ Ａ （０ ％ ）． Ｔ ｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ ｃｈｅ 楡 ｏｔｈｅｒａｐｙ ａｆｔｅｒ Ａ Ｔ Ｒ Ａ ｔｈｅｒａｐｙ 三ｓ 楡 虻ｅｅｐ三ｎｇ ｗｉｔｈ ｐｒｉｎｃｉｐ玉ｅ ｏｆ ｍ ｏ ｄｅ ｍ ｃｈｅ ｍ ｏｔｈｅｒａｐｙ． は じ め に 悪 性 魎 瘍， 特 に 造 血 系 悪 性 腫 瘍 で あ る 自 血 病 や リ ン パ 鍾 は， あ る 分 化 段 階 に あ る 細 胞 カミそ の 段 階 が ら 先 に 分 化 す る 能 力 を 失 い， 無 限 に 増 殖 を 繰 り 返 し て い る 状 態 と 考 完 る こ と が で き る． こ の 造 血 系 悪 性 腫 瘍 に 対 し て 従 来 の 治 療 戦 略 は， 悪 性 細 胞 ク 回 一 ン を す べ て 根 絶 す る と い う “ｔｏｔａ妻 ｃｅｌｌ ｋｉ１ｌ” と い う 考 乏 方 に 基 づ い て い た． こ の “ｔｏｔａ１ ＣｅＩｌ ｋｉｎ”に よ る 最 も 強 カ な 治 療 法 が 骨 髄 移 植 で あ っ た． こ の “辻ｏｔａ呈 ｃｅｕ ｋｉｌｌ” の 考 乏 方 に よ り， 造 血 器 悪 性 腫 瘍 の 治 療 成 績 は め ざ ま し く 改 善 し， 白 耐 病 や リ ン パ 腫 は ｒ完 全 寛 解」 か ら 「治 癒」 を 期 待 す る こ と が で き る 疾 患 と な っ た． し か し 悪 性 腫 瘍 の 発 生 の 原 因 を， 細 胞 が 分 化 能 力 を 失 う こ と と 考 乏 れ ぱ， こ の 分 化 能 力 を 失 っ た 細 脚 こ 再 び 分 化 能 力 を 取 り 戻 し て や る こ と が よ り 根 元 的 な 悪 性 腫 瘍 の 治 療 湊 と な る の で は な い か と の 期 待 淡 以 前 よ り あ っ た． ま た ｉｎ ｖｉｔｒｏ で の 分 化 誘 導 は ビ タ ミ ン Ｄ３ な ど で 確 認 さ れ て お り， こ れ ら に よ る 小 規 模 の ト ラ イ ア ル も 行 わ れ て い た 淡 成 功 を 収 め て い な か っ た ． 至９８８年 上 海 の Ｈｕａ ㎎ ら は 急 性 前 骨 髄 球 性 白 血 病 （ＡＰＬ） 患 者 に レ チ ノ イ ン 酸 を 投 与 し， 驚 異 的 な 治 療 成 績 を 報 告 し た． そ の 後 い く つ か の 施 設 で 追 試 さ れ， 同 様 の 報 告 が な さ れ た一）． 一 ４０１ 一１０ １． レ チ ノ イ ン 酸 以 前 の 努 化 誘 導 療 法 互９８０ 年 代 よ り ｉｎ ｖｉｔｒｏ で ビ タ ミ ン Ａ， ビ タ ミ ン Ｄ， ｐｈｏｒｂｏ王 ｅｓｔｅｒｓ （Ｔ Ｐ Ａ ）， ｄ三㎜ ｅｔｈ ｙｌ ｓｕｌｆｏｘ圭ｄｅ （ Ｄ Ｍ Ｓ ０ ｝， ｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｒａ ｂ三ｎ ｏｓ…δ ｅ （ Ａ ｒａ−Ｃ）， ｇｒａｎｕ至ｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔ三 ｍ ｕ王ａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ （Ｇ −Ｃ Ｓ Ｆ） な ど が 腫 瘍 細 駒 株 を 分 化 さ せ る 事 実 は 確 認 さ れ て い た． ま た 担 癌 動 物 が， こ れ ら 分 化 誘 導 物 質 の 投 与 で 延 命 す る こ と も 確 か め ら れ て い た ． ！３−ｃｉｓ− ｒｅｔ１ｎｏｉｃ ａｃ１ｄ２〕や ビ タ ミ ン Ｄ冨｝は 実 際 に 患 者 に 投 与 さ れ ＡＰＬ， 骨 髄 異 形 成 症 候 群， 悪 性 リ ン パ 腫 な ど で 散 発 的 な 有 効 例 淋 報 告 さ れ て い た． し か し 大 規 模 の ラ ン ダ マ イ ズ ド 試 験 は， 分 化 誘 導 療 法 に 関 し て 否 定 的 な 結 果 に 終 わ っ た． ２ ． Ａ Ｐ Ｌ ＡＰＬ は， 細 胞 質 穎 粒 を 持っ た 前 骨 髄 球 に 似 た 芽 球 が 増 殖 す る 形 態 約 特 徴 と， 播 種 性 血 管 内 凝 圃 症 候 群 を 合 併 す る こ と が よ く 知 ら れ て お り 全 白 赦 病 中 の 約１０％ を 占 め る 疾 患 で あ る （図 １）． ＦＡＢ （Ｆｒｅｎｃｈ・Ａ ｍｅｒｉｃａｎ・ＢｒｉｔａｉＢ） 分 類 の Ｍ ３ に 分 類 さ れ る が， ま た Ｍ３に は 光 顕 上 穎 粒 に 乏 し く 特 徴 的 な 核 の 形 態 を 示 す“ ｍｉＣｒｏｇｒ 翻 ｕＩａｒ Ｙａ 曲 ｎｔ” の Ｍ ３ｙ が あ る．ＡＰ Ｌ 細 胞 の 表 面 マ ー カ ー は Ｃ Ｄ９斗１１ ｂ■１３＋１５■３３斗３４■ Ｈ Ｌ Ａ−Ｄ Ｒ 一 で あ る が， Ｍ ３ｖ は ほ と ん ど の 症 例 で ＣＤ２斗で あ る． 細 抱 遺 伝 学 的 に は ＡＰＬ は， ｔ（１５；１７） と い う 染 色 体 異 常 を 持 つ （図 ２ ）、至５染 色 体 の ｂｒｅａｋ ｐｏｉ耐 に は Ｐ Ｍ Ｌ と 名 付 け ら れ た 部 分 が あ る ． ま た 至７ 染 色 体 の ｂｒｅａｋ ｐｏｉｎｔ に は ｒｅｔ麦ｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔ０ｆ α （Ｒ Ａ Ｒ α ） が コ 』 ド さ れ て い る． Ａ ＰＬ で は， こ の 両 者 淋 Ｐ Ｍ Ｌ／ ＲＡ Ｒα ま た は ＲＡＲα／ＰＭ Ｌ と い う 磁 合 遺 伝 子 を 形 成 し て い る ㈱． ＡＰＬ でｔ（１５；夏７）ま た は ＰＭＬ／ Ｒ Ａ Ｒα は ほ ぼ 全 例 に 検 出 さ れ， ま た こ れ ら は ＡＰＬ 以 外 の 施 液 疾 患 で は 検 出 さ れ な い． ＡＰＬ の 診 断 は， 通 常 細 胞 質 の 豊 當 な 穎 粒 等 の 形 態 か ら， ま た は ｔ（１５；１７） の 染 色 体 異 常 の ２ つ か ら 行 わ れ る． し か し こ の ２ つ か ら の Ａ ＰＬ の 診 断 に は 限 界 が あ る． ま ず 形 態 で は 先 に 述 べ た Ｍ３ｖ が あ り， こ の Ｍ３ｖ の 穎 粒 は 竃 顕 で の み 同 定 さ れ る． 蒙 た 細 胞 遺 伝 学 的 な 検 索 に つ い て は， ｔ（互５ ； 王７） は ＡＰＬ の７０∼８０％ に み ら れ る が・ こ れ は 必 ず し も 全 例 で 骨 髄 標 本 の 染 色 体 分 析 に 必 要 な ｍｅｔａ一 ζＤ ０ 図 １ 急 陸 前 骨 髄 性 白 血 病 細 胞
韓
１
紬
二 ×
蟻
岬 榊
翰
龍
／
１紬
＃１７鞠 縛１
緯
苧１５ 箏１５ｑ＋ 箏１７ 苧１７ｑ・ 図 ２ ＡＰＬ の ｔ （玉５；ユ７〕 曲 ａＳｅ が 得 ら れ な い た め で あ る． 蒙 た ＡＰ Ｌ の 診 断 を， サ ザ ン ブ ロ ッ ト に よ る Ｐ Ｍ Ｌ ま た は ＲＡＲα 遺 伝 子 再 構 成 を み る こ と に よ り 行 う こ と が で き る． こ の 方 法 で は ２ ∼ ３ 種 類 の Ｒ Ａ Ｒ α に 対 す る Ｄ Ｎ Ａ ｐｒｏｂｅ で， ほ ぼ１００ ％ 再 構 成 を 同 定 で き る． また 正 常 核 型 で 形 態 学 的 に Ａ ＰＬ と 診 断 さ れ る 例， Ｍ ３ｖ， ｔ （１１ ； １７） を 示 す ｙａｒｉａｎｔ な ど に も こ の 方 法 で の 診 断 は 可 能 で あ る ． ま た Ｐ Ｍ Ｌ／Ｒ Ａ Ｒ α ｔｒ 拠 ｓｃｒ…ｐｔ を ｐｏｌｙｍ ｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃを１ｏｎ （Ｐ ＣＲ） を 使 っ て 診 断 す る こ と も 可 能 で あ る ． こ れ ら サ ザ ン ブ ロ ッ ト や ＰＣ Ｒ に よ り， 一 垂０２ 一１ユ 図 ３ 造 Ａｌｌ一肱ａηｓ−ｒｅｔｉｎｏｌ Ａｌｌイｒａηｓ−ｒｅ−ｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ＯＨ Ｃ ＯＯＨ ＣＯＯ Ｈ １３−ｃ’ｓ−Ｒｅｔ１ｎ◎ｉｃ ａｃｉｄ ＣＯＯ Ｈ ９一δ８・Ｒｅ｛ｉｎｏｉＣ ａｃｉｄ Ｃ Ｈ２０ Ｈ Ｏ Ｈ １ 州 ｙｄｒｏｘｙ−４，１４−ｒｅｆ 似 ｅｔｉｎｏ１ Ｒｏｔｉ口ｏ１（ ビ タ ミ ン Ａ） お よ び ｒｅｔ１ｎｏｉｄ の 化 学 構 形 態 学 的 に は ＡＰＬ で も ＲＡＲα の 再 構 成 淋 な い 例 や， ＡＴ ＲＡ に 反 応 し な い 例 を 決 定 す る こ と が で き る ． ３． レ チ ノ イ ド と レ チ ノ イ ざ レ セ プ タ ー ビ タ ミ ン Ａ （ｒｅｔｉｎｏｌ） の 誘 導 体 カ ル チ ノ イ ド （ｒｅｔｉｎｏ１ｄ） で あ り， 図 ３ に 示 す よ う に 数 種 類 の 誘 導 体 カミ あ る ． １９８７ 年 ｒｅｔｉｎｏｉｄ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ一α （ＲＡＲα） 遺 伝 子カミ， 染 色 体！７ｑ２１に あ る こ と 部 わ か っ た． Ｒ Ａ Ｒ α の 他 に Ｒ Ａ Ｒβ， Ｒ Ａ Ｒ γ の ３ 種 が あ り ， ηｕｃ三ｅａｒ ｒｅｃｅｐまｏｒ ｓ 岬 ｅｒｆａ ｍｉ１ｙ に 属 し て い る６）． こ の ｆａ ｍｉ１ｙ の ㎜ ｅｍ ｂｅｒ の 特 徴 は， ２ つ の 機 能 を 持 っ た ド メ イ ン か ら で き て お り ， こ の 一 方 は ＤＮ Ａ と 結 合 し て お り， も う 一 方 が ホ ル モ ン と 結 合 し て い る こ と で あ る． 活 性 化 し た Ｒ Ａ Ｒ α は Ｄ Ｎ Ａ と 結 合 し ｔｒａｎｓｃｒｉｐ乞ｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ と し て 働 く こ と に よ り， 最 終 的 に ｐｒｉｍａｒｙ ｔ肌 ｇｅ乞 ｇｅ打ｅ の 発 現 を コ ン ト ロ ー ル す る． ＲＡＲ の ３ 種 類 は 構 造 上 非 常 に よ く 似 て い る が， ａ１ｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔ１ｎ ｏｉｃ ａｃｉｄ （ＡＴ ＲＡ） や 合 成 レ チ ノ イ ド と の 親 和 性 に 若 干 の 差 が あ る． 豪 た こ れ ら と 異 な る ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｒｅＣｅｐｔＯｒ ｆａ ｍｉ１ｙ と し て Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ が あ り Ｒ Ｘ Ｒ α， Ｒ Ｘ Ｒβ， Ｒ Ｘ Ｒ γ の ３ 種 類 が あ る η ． Ｒ Ａ Ｒ α の リ ガ ン ド は ａｌｌ・ｔｒａｎｓ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ （Ａ Ｔ Ｒ Ａ） で あ り， ＲＸ Ｒ の リ ガ ン ド は ９・ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎ ｏｉｃ ａｃｉｄ で あ る 舳． ま た 至３−ｃｉｓ− ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ の Ｒ Ａ Ｒ α に 対 す る ａ 蘭むｉｔｙ は 低 い． ＲＡＲ は Ｒ ＸＲ と ＲＡＲ／ＲＸ Ｒ と い う ヘ テ ロ ダ イ マ ー を 形 成 し て お り， ＲＸＲ は ＲＸＲ／Ｒ ＸＲ と い う ホ モ ダ イ マ ー を 形 成 し て い る． 骨 髄 系 へ の 分 化 誘 導 に は ＲＡＲ／ＲＸＲ が 関 与 し て お り， ＲＸＲ／ＲＸ Ｒ は 関 与 し て い な い１０〕 ． 図 ４ に Ａ ＴＲＡ の 代 謝 を 示 し た． 消 化 管 が ら 吸 収 さ れ た ＡＴＲＡ は， 拡 散 に よ り 細 胞 内 に 移 動 す る． 細 胞 榊 こ 移 動 し た Ａ Ｔ Ｒ Ａ は ｃｅｉ Ｍ ａｒ Ｒ Ａ− ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ （Ｃ Ｒ Ａ Ｂ Ｐ） と 結 合 し， 細 胞 質 内 の ｓ ｍ ｏｏｔｈ ｅｎ ｄｏｐｉａｓ ｍ ｉｃ ｒｅｔ童ｃｕｌｕ ｍ 内 の ｃｙｔｏ− ｃｈｒｏ 醐 ｅ Ｐ−４５０ ｏ ｘ…ｄａｓｅ に よ り 酸 化 さ れ る． 雲 淀 Ａ Ｔ Ｒ Ａ と そ の １ｓｏｍ ｅｒ は， 核 内 に 入 り Ｒ Ａ Ｒ ま た は Ｒ ＸＲ と 結 合 す る． ＲＡＲ と ＲＸＲ は 二 量 体 化 し， Ｒ Ａ Ｒ／Ｒ Ｘ Ｒ ま た は Ｒ Ｘ Ｒ／Ｒ Ｘ Ｒ と な る． Ａ ＴＲＡ の 結 合 し た Ｒ ＡＲ／ＲＸＲ 窪 た は ＲＸＲ／ Ｒ Ｘ Ｒ は Ｄ Ｎ Ａ と 親 和 性 秘 高 く， ｍ Ｒ Ｎ Ａ の ｔｒａηｓ− ｃｒｉｐｔｉｏｎ に 影 響 を 与 支 る． こ の 結 果， 核 内 レ セ プ タ ー に よ り 直 接 コ ン ト ロ ー ル さ れ て い る ｐｒ１ｍ ａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｇｅｎｅｓ に よ り Ａ Ｔ Ｒ Ａ に よ る 反 応 が 惹 起 さ れ る． Ｒ Ａ Ｒ α 分 子 は， 図 ５ の よ う に Ａ か ら Ｆ の ６ つ の 部 分 が ら な る Ｈ） ． Ａ お よ び Ｂ 部 分 は， 転 写 を 活 栓 化 す る 機 能 を 持 っ て い る． Ｃ は Ｄ ＮＡ 結 舎 ド メ イ ン に 相 当 す る． Ｅ は リ ガ ン ド と 結 合 す る ド メ イ 一 ξ０３ 一
１２ 細 胞 膜 ＡＴＲ Ａ Ｓ ｍ ＯＯ 舳 ㎝Ｏ 叩１＾６ｍｌｏ 弛 ｔ１刷Ｉ１ｌＩｍ
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核 膜 ＣＲ ＡＴＲＡ Ｒ 飢 ｍ ０１探
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ｏ， １１一 燃 一Ｒ Ａ ＲＸＲ 一３・ｏヨ５‘ 脳 柵 Ｒ Ｎ Ａζ
一
Ｒ㊤ｔｉｍ０｛ｄ／ 正６Ｓ歪０ πＳｅ 図 ４ Ａ ＴＲＡ の 代 謝 Ｒ Ｂ Ｐ ＝ ｒｅｔ１ｎｏｌ ｂｉｎａｉｎ ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃ Ｒ Ａ Ｂ Ｐ ： ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｒ Ａ −ｂｉｎ ｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＩＳ Ｏ ； ｉｓｏ ｍ ｅｒａｓｅ． ｂｃ‘ ３ ｂｃｒ２ ｂｏｒ１ ↓ ↓ ↓ Ｐ”」㎜α
前ＳｉＯｎＰＭ 榊 α
図 ５ ＰＭ Ｌ／ＲＡ只 の 構 造 ン で あ る． ま た Ｅ お よ び Ｄ 部 分 は そ れ ぞ れ ＲＸＲ 現 に は ＤＮ Ａ の 結 合 が 必 要 で あ る． そ の 機 能 は 成 と 重 合 す る 部 分 と， 核 に 局 在 す る 部 分 を そ れ ぞ れ 長 や 発 達 の 鵠 御，ＩＬ・２レ セ プ タ ー 発 現 の 制 御， 紫 外 も っ て い る． 線 に よ る Ｄ Ｎ Ａ ダ メ ー ジ の 修 復，Ｄ Ｎ Ａ の 組 み 換 乏 一 方 Ｐ Ｍ Ｌ は 図 ５ に 示 す よ う に Ｒ， Ｂｉ， Ｂ２ と い な ど で あ る． ま た Ｐ Ｍ Ｌ 以 外 の ＲＩＮ Ｇ 遺 伝 子 は， う Ｄ Ｎ Ａ 結 合 ド メ イ ン が あ る１２〕． Ｒ は 新 し い ｚｉｎｇ 腫 瘍 の 発 生 に 関 与 し て い る．Ｂ１，Ｂ２ は Ｂ ボ ッ ク ス ｉｎｇｅｒ ｍ ｏｔｉ麦 で あ る ｒｉｎｇ ｍｏｔｉｆ で， そ の 機 能 の 発 と 名 付 け ら れ， ｚｉ篶ｃ 繍 ｇｅｒ ド メ イ ン で あ る と 考 え 一 如４一互３ ら れ て い る．こ の 蓬呈 駁， 醜 部 努 の Ｃ 末 端 か ら は， 多 く の α ヘ リ ッ ク ス １ 砧 る 掲 巻 き コ イ ル 様 の 構 造 を 持 っ 淀 部 分 湯 滴 る董蔀． こ 抗 と 圃 様 の 構 造 は Ｒ Ａ Ｒ， ビ 労 ミ ン ０ ン 恕 プ タ ー， 妙 イ 獺 イ ド 称 ル モ ン 汐 姥 プ タ ー で み 蓉 狐 ζ の 構 濫 は 二 鐙 体 化 す る 場 禽 液 働 く 毅 考 吏 蔭 批 別 鴻 ． 泌 ヘ リ ッ タ ス の 渦 巻 慧 刃 イ ル 状 構 遺 の ｃ 宋 鵜１こ 鱗 鐙 す る 都 分 は 姥 リ ン， プ 惚 リ ン 紀 竃 ん 怒 都 分 で あ る． ＆ ζ は 沿 セ リ ンープ 滋 リ ンーＸ ａ 巧 構 遺 の 繰 り 返 し カ§み ら れ， こ れ は 竜 リ ン 似 ン オ ニ ン 爽 油 ａＳｅ 窪 た は ＣａＳｅｉ 弧 １鯛Ｓｅ亘亘 （ＣＫ 醐 ⑳ ジ ン 酸 化 部 分 と し て 同 定 さ れ て い る ．
４
．
Ｐ斑む 侭 炎 脇 の 作 用
ＡＰＬ で は， 染 琶 徽 ５ 耐 秘 ら の ＰＭ Ｌ と互７ｑ が ら の 艮Ａ頁α 鎖 融 合 蛋 自 を 作 る （図 ５）． 沢 ＡＲα の ｂｒｅ 敏 ｐｏ 雌 は つ 棚 こ イ ン ト 浸 ン ２ で あ る． ま た Ｐ 醐 乙 の ｂｒｅ 敏 ｐｏ 赦 ぱ ３ つ あ る酬。イ ン ト 田 ン ６ の ｛ｂｒｅ 荻 一鯉 搬 ｃ茎蝿 艇 汀 婁鎮 ｏ薄 至；あ 猟 亙う カミ４５ ％， イ ン ト 四 ン３の 脇 肋 蛎 鴻， 残 り の５∼！０％ 頒 エ ク ソ ン 鋤 廠 婁で 蕩 る． こ の 多 様 俊１ ㌶ が か わ ら ず， Ｐ Ｍ Ｌ 侭 Ａ 脇 融 禽 蛋 禽 を コ ー 汽 す る ㌘ Ｍ Ｌ／ ＲＡ 賄 遺 俵 予 は 禽 赦 病 滋 鰻 っ て み ち 槻 る． ＰＭＬ／ 灰 Ａ股α は， Ｐ 漱 篶 侭 淡汲 伽 没 汲灰 畿 花 は 黛 Ｍ Ｌ／ Ｒ Ａ汲 炊 Ｐ 搬 Ｌ を い う 蜘 定欲 碗１醐 破 か， ＰＭＬ／脇 臨 乎Ｍ
ｌワ 鰍 脇 い 巧 肋撤鮒 岬ｒを 作
る ㈱． Ｐ賊 ひ 股Ａ 肋 双 Ｘ疑 は， 忽Ａ 賄 蝦 Ｘ沢 ｄ１㎜ｅｒ を 同 様 肥 Ａ Ｔ硬淡 を 結 合 す る ζ と 鋏 で き る． Ｐ 泌 Ｌ 侭 Ａ Ｒ α一Ｒ Ｘ 胴 ま， 夏 っ の Ｒ Ａ 設 α の Ｄ Ｎ Ａ 結 合 ド メ イ ン と も う 至 つ ⑳ 裂Ｘ 戻 の ＤＮ Ａ 結 合 汽 メ イ ン に よ り Ａ Ｔ 星 Ａ と 結 合 し て い る と 考 え ら れ， そ 抗 は ＲＡ 臨 一思Ｘ灰 磁 搬 肋 §結 合 し て い る の と 同 様 で あ る． し 秘 し Ｐ 滋 σ Ｒ 淡 Ｒ α一Ｒ Ｘ Ｒ 形 成 は， 聞 接 的 に 他 の 核 内 汐 竜 プ タ ー で あ り， ＲＸＲ と 結 合 し て い る ビ タ ミ ン ◎ ン セ プ タ ー 串 サ イ 蘭 イ ド ホ ル 悉 ン 汐 逆 プ タ ー の 機 能１こ 影 響 を 与 麦 る． ｉｎ Ｖｉ敏ｏ の 笑 験 で， 祭 鰍 Ｌ 炊 炎 賄 の 遜 瓢 こ 発 現 し た Ａ 眈 細 胸 で は， ビ タ ミ ン む の ビ タ ミ ン レ 恕 プ タ ー へ の 繕 禽 淡 鰹 審 慈 れ 仙 鴻 ． 生 理 的 濃 陶 こ 近 む 推 濃 度 の 孜父 没災 静 在 下 で， Ｐ 搬 Ｌ 炊 ＡＲα は 劾 蕃 ＡＴ没 Ａ 廠 鰐室 鰺 腿 の 転 塚 を 抑 翻 す る 作 鯛 淡 あ る ． 慈 島 は 黛 賊 篶／黛 炎 浸 級 絃， ど タ ミ ン Ｄ 籔ｒ葛銚 ｇｅｎｅ に 対 し て も 直 鐘 的箏 闘 接 鰍 こ ビ タ ミ ン Ｄ の ｓｉ 駿 ａ五ｉｎ 酬 こ 繕 抗 的 暑こ 作 癩 玄 る 三鍔． 爽 丁沢 Ａ， ビ タ ミ ン ◎ は 爾 蕃 墨 も 脅 髄 系 へ の 分 化１こ 斌 し て 作 溺 する 批
こ の 條 剛 ま Ｐ搬Ｌ 侭 炎 賄 菱
こ 盆 り 抑 翻 さ れ
る ． ＡＰ い こ 嚇 す る， Ｐ賊 ワ 股 Ａ 臨 融 禽 嚢 禽 の 作 鰯 は 大 慈 く 婁 つ 淡 あ る． 亘 訓 嚢 黛 賊 ＆ 炊 孜 脇 １ は る 分 化 の 郷 翻 で あ る． 篶 螂 は 箪 球 性 禽 菰 病 歯 楽 の 細 胞 株 で， ど タ ミ ン 醜 蓉 娑 で 単 球 剰 こ 分 他 す る ζ 紀 が 知 ら れ て い る． こ の 篶§３ 股 Ｐ滋 Ｌ 侭 孜 賄 を 導 入 す る ＆ ビ タ ミ ン ０３に よ る 分 化 秘 ブ ０ ツ ク さ れ る１副．も う 王 つ の Ｐ 槻 Ｌ 侭 後 賄 の 作 融 ま。 Ａ ＴＲＡ に 斌 す る 高 感 受 性， 依 存 控 で あ る． 災丁灰Ａ 投 与 に よ り ＡＰＬ 患 者 の 愈 液 靭 こ１ま 誠 督 髄 球 か ら 妊 申 球 の 各 分 化 段 階 の 細 胞お 拙 現 し， 豪 淀 末 糖 愈 好 申 球 は 治 療 申 に Ｐ Ｍ Ｌ 狸 ＡＲα 淋 存 在 し 刊 ・る．ＰＭＬ／ Ｒ ＡＲα を 祷 っ 淀 綴 鰻 は 盗丁反盗 １砧 り 増 殖め 湖 制 さ れ， 分 化 す る． Ｐ泌 Ｌ 偲 Ａ 脇 融 舎 蛋 自 は 灰Ａ Ｒα Ｄ Ｎ Ａ と レ チ ノ イ 掃 繕 舎 済 メ イ ン を 保 祷 し て お り， こ れ に ぷ り 督 髄 系 へ の 分 化 の 腿 銚 欄 剛 ζ 髭 響 登 与 麦 て い る． 蜜 花 Ｐ滋 Ｌ 侭 《 没磁 壷 息丁双 Ａ で 刺激 す る ＆， 没Ａ 脇 の 凶 鯛 顯 敏 鱒 遺伝 子淡遜
剰 に 発 現 慈 れ る ．５
． Ａ 肌 ぼ 嚇 す る 淡 搬 瓜 療 湛
Ａ 眈 ぼ 斌 し て， アン ト ラ 労 イ ク ジ ン 系 撹 癌 剤 を ｃｙ 鮒 ａｂ滋 （Ａ 晦 Ｃ） 登 纏 み 禽 わ せ 花 従 来 の 治 療 漆 の 成 績 は 他 の 急 憧 骨 髄 性 自 漱 病 紀 遜 し て の そ れ に 比 較 し て 良 好 で あ る． 完 全 寛 解 牽， 無 病生 存 期 間 い ず れ も ＡＰＬ の 場 合 良 好 で あ る． 治 療 の 失 敗 は ＡＰＬ カミ化 学 療 瀞 こ 低 抗 佳 と な る よ り は， 合 餅 す る 播 種 性 血 管 内 凝 固 症 候 群１こよ る 出 血 や 化 学 療 法 後 の 骨 髄 低 形 成 の 時 期１こ 合 館 し 淀 感 染 に よ る こ と 洲 多 い ． ＡＰＬ ｌこ 輯 す る Ａ Ｔ只淡 療 湊 は， 夏９８ 蹄 上 海 で の 成 功 以 来１，５⑪０例 以 圭 ⑳ 患 者曇こ 行 お 抗 驚 翼 的 な 成 績 を あ ば て い る１）… 棚 主． 室 α婁 ； 夏η の あ る 患 者 で は究 金 箆 解 率 ㈱ 跳 で あ る
．
こ 棚 慧棚 発 の Ａ 既 患
者 削ナ で な く， 偲 学 療 漆 で 輯 発 し 花 懲 創 砧
ＡＴＲＡ 嬢 漆 は 農 妖 な 蔵 縫 登 彩 ば て い る． Ａ双ＲＡ 擦 漆 の 炎 敗 は 禽 菰 病 淋 撞 銃 縫 裟 な る 漢 り 独， 初 期 の 銘 む ぽ 波 る も ⑳ 秘 多 い． 譲 稔 Ａ 双 裟 Ａ 終 よ る 一 ４０５ 一１皇 ＡＰＬ に 対 す る 治 療 は， 化 学 療 法 と 異 な り 蔦 度 の 骨 髄 低 形 成 の 期 問 が ほ と ん ど な い の が 特 徴 で あ る． ま た 従 来 の 化 学 療 法 で は 治 療 後 多 量 の 白 血 病 細 胞 が 崩 壊 し， そ の 結 果 ｐｒｏｃｏａｇｕ１ａｎ言 や 組 織 プ ラ ス ミ ノ ー ゲ ン ア ク チ ベ ー タ ー が 遊 離 し 高 度 の 播 種 性 血 管 内 凝 固 症 候 群 を 合 併 す る こ と が あ っ た． し か し ＡＴ ＲＡ 療 法 で は， 投 与 開 始 し遂８ 時 問 で 高 度 の 白 血 病 細 砲 の 崩 壊 な し に 凝 固 線 溶 系 の 改 善 錬 み ら れ る ． ＡＰＬ に 対 す る 治 療 戦 略 を 考 え る 場 合， ＡＴＲＡ 療 法 と ア ン ス ラ サ イ ク リ ン 系 抗 癌 剤 を 基 盤 と し た 化 学 療 法 を ど の よ う に 評 価 す る の で あ ろ う か． Ａ 眈 に 対 す る 寛 解 率 は ＡＴＲＡ 療 法 で９０％ 以 上， 化 学 療 法 で７５∼８０％ で あ る． こ の 寛 解 率 の 差 は 主 に 治 療 初 期 に 合 併 す る 播 種 性 赦 管 内 凝 固 症 候 群 の 重 篤 さ の 違 い に よ る と 言 わ れ て い る． し か し “Ｃｕｒｅ” に ど れ だ け の 患 者 を 持 ち 込 め る か で は ， 化 学 療 法 で は 約 ３５ ∼ ４５ ％ の 患 者 が“ｃｕｒｅ”に な る こ と が 期 待 で き る の に 対 し て， ＡＴ ＲＡ 療 法 の み で は “ｃｕｒｅ” に 至 る こ と は な い ． こ れ か ら は， Ａ Ｔ Ｒ Ａ 療 法 後 に 化 学 療 法 を 行 う こ と カミ最 も 新 し い ＡＰＬ の 治 療 戦 略 で あ る１９〕。 ま た 化 学 療 法 の 究 極 の 形 で あ る 骨 髄 移 植 は， ＡＰＬ の 治 療 で ど の よ う に 評 価 さ れ る か． 化 学 療 法 だ け で ３５∼ 遂５％ の“ｃｕｒｅ” が 期 待 で き る の に， リ ス クカ 塙 い 骨 髄 移 植 を 行 う か は 大 き な 問 題 で あ る． ＰＣ Ｒ に よ る Ｐ Ｍ Ｌ／Ｒ Ａ Ｒ α の 検 路 に よ り， １０５に １ 個 の 白 血 病 細 胞 を 検 出 す る こ と が 可 能 で あ る． こ れ は 完 全 寛 解 の 深 さ や， 残 存 す る 微 量 の 白 血 病 ク ロ ー ン を 検 出 す る の に 最 適 の 方 法 で あ る． ＰＣＲ に よ る Ｐ Ｍ Ｌ／ＲＡＲα が 陰 性 化 す る 症 例 は 長 期 間 寛 解 が 持 続 し，ＰＣＲ が 陽 性 の ま ま の 症 例 は 比 較 的 短 期 問 で 再 発 す る． ま た ＰＣＲ の 陰 性 化 は ＡＴＲ Ａ 単 独 で は 達 成 さ れ ず， 化 学 療 法 と Ａ ＴＲＡ の 併 用， 骨 髄 移 植， 化 学 療 法 単 独 で ＰＣＲ の 陰 性 化 が 達 成 さ れ る． つ ま り ＰＣＲ に よ る 残 存 白 血 病 カ書あ る 場 合， 骨 髄 移 植 を 考 え る べ き と い わ れ て い る． ６． Ａ父Ｒ Ａ 抵 抗 性 ＡＴＲＡ 療 法 後 再 発 し た 際， Ａ ＴＲＡ の 分 化 誘 導 作 用 に 対 し て 低 抗 性 と な る こ と が あ る． こ れ は ＡＴＲＡ 療 法 申 に 変 異 が 出 現 す る た め で は な い か と い わ れ て い る２０）． こ れ が 出 現 す る の は Ｃｅｌｌｕｌａｒ− ｒｅｔｉ烈ｏｉｃ−ａｃｉａ−ｂｉｎｄ１ｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ （Ｃ Ｒ Ａ Ｂ Ｐ） に 関 し て で，こ れ が 増 加 し ｃｙｔｏｃ 愉 ｏ㎝ ｅ Ｐ−４５０ 酵 素 に よ る Ａ Ｔ Ｒ Ａ の ク リ ア ラ ン ス が 上 昇 す る こ と に よ る の で は な い が と い わ れ て い る も う １ っ の ＡＴＲＡ 低 抗 性 の メ カ ニ ズ ム は レ チ ノ イ ド レ セ プ タ ー の 新 し い 変 異 の 出 現 で あ る． Ａ ＰＬ 細 胞 株 Ｎ Ｂ４ の Ａ Ｔ Ｒ Ａ 低 抗 性 の ｓｕｂｌｉｎｅ で は Ｐ ＭＬ／ＲＡＲα の 発 現 が な い と い わ れ て い る２１〕． 漢 た 白 愈 病 細 胞 株 Ｈ Ｌ−６０ の Ａ Ｔ Ｒ Ａ で 分 化 し な い ｓ 曲 Ｉ１ 鵬 で， Ａ Ｔ Ｒ Ａ に Ｒ Ｘ Ｒ の リ ガ ン ド で あ る ９−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃ１ｄ を 併 用 す る と 分 化 す る と い う 報 告 カミあ り ＡＴＲＡ 掻 抜 性 の 克 服 法 の １ つ と し て 興 味 深 い ２２〕 ． ７． Ａ父ＲＡ 療 法 の 副 作 用 ＡＴＲＡ 療 法 に 伴 う 副 作 周 で 比 較 的 よ く み ら れ る の は， 皮 膚 や 粘 膜 の 乾 燥 で あ る． こ の ほ か ま れ に 頭 痛， 耳 閉 塞 感， 頸 部 や 扁 桃 リ ン パ 節 腫 脹， 骨 痛， 関 節 痛 な ど が み ら れ る が 対 症 療 法 で 対 処 で き る 程 度 の も の で あ る． こ の ほ か 一 過 性 に ト リ グ リ セ ラ イ ド が 上 昇， 肝 機 能 の 悪 化 カ童み ら れ る． ま た 重 篤 な 副 作 用 と し て“ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｓｙｎ− ｄｒｏ ｍ ｅ” が あ る ２ヨ〕． こ れ は 臨 床 的 に は “ｃａ ｐｉ１１ａｒｙ ｌｅａｋ ｓｙ 紬 ｒｏ ｍｅ” で サ イ ト カ イ ン 投 与 時 に 起 こ る も の と 同 様 で あ る． “ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｓｙｎｄｒｏ ｍ ｅ”の 場 合 投 与 開 始 ２ 日 目 か ら ３ 週 聞 目 の 問 に 起 こ り， 発 熱， 呼 吸 不 全， レ 線 上 の 肺 浸 潤， 胸 水， 腎 不 全， 心 不 全 等 の 症 状 が み ら れ る． 特 に 最 初 の ｔｕ ｍｏｒ ｂｕｒｄｅｎ が 大 き い 場 合 や， Ａ Ｔ Ｒ Ａ 投 与 に も 関 わ ら ず 白 故 球 数 が 土 昇 す る 場 合 で は“ｒｅ 倣 ｏｉｃ ａｃ｛ｄ ｓｙ 紬 ｒｏ ｍ ｅ” を 合 併 し や す い． “ｒｅｔ１ｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｓｙｎ− ｄｒｏ ｍｅ” を 合 併 す る と， 呼 吸 不 全 や 多 臓 器 不 全 に よ り 重 篤 な 場 合 死 亡 す る．“ｒｅ 嚇 ｏｉｃ ａｃｉｄ ｓｙｎｄｒｏ ｍ ｅ” の 治 療 法 と し て 現 在 定 ま っ た も の は な い． １ つ は， 化 学 療 法 や ！ｅｕｋａ凶 ｅｒｅｓｉｓ で 白 血 球 数 を 急 速 に 低 下 さ せ る こ と 淡 有 効 で あ る と い わ れ て い る． も う １ つ は ス テ ロ イ ド ホ ル モ ン 犬 量 療 法カミ有 効 だ っ た と い う 報 告 カミ あ る． “ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃ１ｄ ｓｙｎｄｒｏ ｍ ｅ” の 起 こ る 機 序 に つ い て は む） ま だ 不 明 で あ る． Ｐ Ｍ Ｌ／Ｒ Ａ Ｒ α に 対 し て ＡＴＲＡ を 投 与 す る と， 自 血 球 接 着 因 子 で あ る 一 ４０６ 一
１５ ＩＣ Ａ Ｍ−１カミ 強 く 発 現 さ れ， こ れ カミ“ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ Ｓｙ 紬 ｒｏ ｍ ｅ”の 原 困 で は な い か と 言 わ れ て い る． お わ り に 最 近 の 分 子 遺 伝 学 的 研 究 に よ り ＡＰＬ 細 胞 の Ｐ ＭＬ／Ｒ ＡＲα 遺 伝 子 が 分 化 を 阻 害 し， ま た Ａ ＴＲＡ に 対 す る 高 感 受 性 を 誘 導 す る こ と が わ か っ た． し か し Ｒ Ａ Ｒ・ Ｒ Ｘ Ｒ， ビ タ ミ ン Ｄ レ セ プ タ ー， サ イ ロ イ ド ホ ル モ ン レ セ プ タ ー な ど の ホ ル モ ン レ セ プ タ ー の ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ に， Ｐ Ｍ Ｌ／ ＲＡＲα が ど の よ う に 干 渉 し 影 響 を 与 え る の か は い ま だ 不 明 で あ る． また 血 液 細 胞 の 分 化 を 制 御 し て い る ｃｙｔｏｋ１烈ｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈ ｗ ａｙ に 対 し て も ， ＰＭ Ｌ／ＲＡ Ｒα が い か に 関 与 し て い る か も わ か っ て い な い． 今 後 こ れ ら の 分 化 の メ カ ニ ズ ム が 明 ら か と な り， ＡＰＬ 以 外 の 悪 性 疾 患 に 対 す る 分 化 誘 導 療 法 の 適 応 が 期 待 さ れ る． 文 献 ユ） Ｈ 口ａ ｎ ｇ Ｍ ， Ｙ 皿・Ｃ ｈ 佗ｍ Ｙ， Ｓ ｈ口 ｏ・Ｒｏ 皿 ｇ ｅｔ ａｌ ： Ｕ ｓｅ ｏｆ ａｌｌ・ｔｒａ ｎｓ ｒｅｔ三ｎ ｏ１ｃ 目ｃｉｄ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔ ｍ ｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｐ ｒｏ王ｎ ｙｅ１ｏｃ ｙｔ…ｃ ｌｅ ｕｋ ｅ ｍ ｉａ． Ｂ１ｏｏ ｄ ７２ ： ５６７−５７２． １９８８ ２） Ｋ ㏄ 胱 ｒ Ｈ Ｐ， 腕 ｉｔｊａ皿 Ｄ， Ｍ ｅ 漁 １ｓｍａ藺 Ｒ ｅｔ 証１１ Ｒａ ｎｄ Ｏｎｌｉｚｅ６ ｓｔｕ６ｙ ｏｆ ユ３一む三∫ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａ ｃｉｄ 〃 ｐｉａｃｅ ｂｏ ｉｎ ｔｈｅ ｍ ｙｅｉｏｄ ｙ ｓｐｌａ ｓｔｉｃ ｓｙ ｎｄ ｒｏ ｍ ｅ． Ｂ王ｏｏｄ ７１ ； ７０３−７０８， 王９８８ ３） Ｋｏｅ 鋼 冊 Ｈ Ｐ， 獅 巾 Ｋ， Ｉｔｒｉ Ｌ ６ｔ 創 ： ユ，２５− Ｄｉｈｙｄｒｏｘ ｙｖｉｔａ ｍｉｎｅ ｌ） 吉．互ｎ ｖ 愉 ｏ ａ ｎｄ ｖｉｖ ｏ ｅ 旋 ｃｔｓ ｏｎ ｈｕ ｍ ａｎ ｐｒｅ−ｅｕ ｋ ｅ ｍ ｉｃ 盆ｎ ｄ ｌｅｕ ｋｅ ｍ ｉｃ ｃｅｌｌｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｐ ６９ ： １３８９−１３９７， 工９８５ ４） Ｂｏ ｎ ｏ ｗ Ｊ，Ｇｏｄｄ 肌 ｄ Ａ Ｄ，Ｓｈｅ 砒 ｎ ｅｔ 現１＝ Ｍ ｏｌｅｃｕｌａｒ 且 ｎａ１ｙｓｉｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｐｒｏ ｍ ｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕ・ ｋｅ ｍｉａ ｂｒｅ ａｋ ｐｏｉｎｔ ｃｌｕｓｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ ｏ ｎ ｃわｒｏ ｍ ｏ− ｓｏ ｍｅ １７． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９ ： １５７７一王５８０． １９９０ ５） ｄｅ Ｔｈξ Ｈ， Ｃｈｏ ㎜ｉ値皿Ｉｌｅ Ｃ， 腕 皿０ 悦ｅ Ｍ ｅｔ 旺１： Ｔ ｈｅ ｔ｛１ ５ ； １ ７） ｔｒ ａ ｎ ｓｌ ｏ ｃ 目ｔｉｏ ｎ ｏ ｆ ａ ｃ ｕ ｔｅ ｐ ｒｏ ｍ ｙｅｌｏ ｃｙｔｉｃ ｌｅｕ ｋ ｅ ｍｉａ ｆｕｓｅｓ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎ ｏｉｃ 目ｃｉｄ ｒｅｃｅ ｐｔｏｒ α ｇｅｎｅ ｔｏ ｎｏ ｖｅｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｂ ｅｄ ｌｏｃ ｕｓ． Ｎ目ｔｕｒｅ ３４７ １ ５５８−５６１．１９９０ ６） Ｅ ｖ 里皿 ｓ Ｒ Ｍ ＝ Ｔ ｈｅ ｓｔｅｒｏｉｄ 齪ｎｄ ｔｈ ｙｒｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａ ｍｉｌｙ− Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０ ： ８８９−８９５． １９８８ ７； Ｍ ａ皿ｇｅ１ｓｄｏｒｆ ＤＪ， Ｏ ｎｇ ＥＳ， Ｄｙｃｋ Ｊ Ａ ｃｔ ａｌ： Ｎｕ ｃｌｅａ ｒ ｒｅｃ ｅｐｔｏ ｒｓ ｔｈ ａｔ ｉｄ ｅｎｔｉ行 ｅｓ ａ ｎ ｏｖ ｅＩ ｒｅｔｉむｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｓｐｏ ｎｓｅ ｐ纈ｔｈ ｗ 纈ｙ． Ｎ ａｔＵｒｅ ３４５ ： ２２垂一２２９． １９９０ ８） 脆 ｖｉ皿ｅ Ａ Ａ，Ｓ 他 ｒｚｅ 柵 ｅｃｋｅ正 Ｌ１， Ｋ 棚 ｍｅｒ Ｓ ８ｔ ａ１： ９・Ｃｉｓ ｒｅｔｉｎ ｏ…ｃ 齪ｃ｛ｄ ｓｔｅｒｅｏｉｓｏ ｎ−ｅｒ ｂｉｎ ｄｓ ａｎ ｄ 劃 ｃｔｉｖヨｔｅｓ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅ 目ｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒ Ｘ Ｒ α． Ｎ ａｔＵｒｅ ３５３ ： ３５９．１９９２ ９） Ｈ ｅｙ ｍａｎ Ｒ Ａ， Ｍ 旺ｎｇ劔ｓｄｏｒ萱 Ｄ Ｊ，】〕ｉｃｋ ＪＡ ６ｔ ａ１： ９・Ｃｉｓ ｒｅｔ｛ｎｏ 虻 ａｃｉｄ ｉｓ 柵 ｇ ｂ ａ 箭 ｎ玉ｔｙ ｌ…９ａ ｎｄ ｆｏｒ ｒｅｔｉｎｏｉｄＸ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｃ ｅ１１ ６８ ： ３９７−４⑪６． １９９２ １０） Ｄ ａ ｗ ｓｏ ｍ Ｍ Ｉ ， Ｅｌｓｔ皿 ｅｒ Ｅ， Ｋ ｉｚ ａｋ三 Ｍ ｅｔ ａｌ ： Ｍ ｙｅｉｏｉｄ ｄ 雌 ｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ 伽 ｅｄｉａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｒｅｔｉｎ ｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ／ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ｘ ｒｅｃ ｅｐｔｏ ｒ ｛Ｒ Ｘ Ｒ） ｎｏｔ Ｒ Ｘ Ｒ／Ｒ Ｘ Ｒ ｐ 誠 ｈｗ ａｙ． Ｂｉｏｏｄ ８４ ： 皇４６ 一司５２，王９９里 １王； Ｋ ｍ ｓｔ Ａ， Ｇｒｅｅ亙 Ｓ ， Ａ ｒｇｏｓ Ｐ 前 ａ１： Ｔ ｈｅ ｃ ｈｉｃ ｋ ｅ ｎ ｏ ｅｓｔｒｏ ｇ ｅｎ ｒ ｅｃ ｅｐ ｔｏ ｒ ｓｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｃ ｅ ： Ｈ ｏ ｍ ｏｌｏｇ ｙ ｗｉｔｈ ｖ一 〃 あ Ａ ａ ｎｄ ｔｈｅ ｈ ｕ ｍ 目 ｎ ｏｅｓ− ｔｒｏ ｇｅｎ ａｎ ｄ ｇｌｕ ｃｏｃｏｒｔｉｃ〇三ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｅ Ｍ Ｂ Ｏ Ｊ ５ ： ８９１−９０２．１９８６ １２） Ｇｏｏ ω 趾 δ Ａ Ｄ， 正…ｏｒ ｍ ｗ Ｊ， Ｆｒｅｅｄ ｍａｍ Ｐ ｅｔ 乱１： Ｃ ｈ ａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏ ｎ ｏｆ ａ ｚｉｎｃ 危ｎ ｇｅｒ ｇ ｅｎｅ ｄｉｓｒｕ ｐｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｔ（ユ５ ； ユ７） ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐｒｏ ｍ ｙｅ１ｏｃ ｙｔ１ｃ ｌｅｕ ｋｅ− ｍ三ａ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５４ ： １３７工一１３７皇， １９９｝ １３） Ｒｅ 柵 ｙ Ｂ Ａ， Ｅｔｋｉ血 Ｌ Ｄ， 肘 ｅｅ ㎜ ｏＩ１ｔ ＰＳ ； Ａ ｍ ｖｅｌ ｚ１ｎｃ ｉｎ ｇｅｒ ｃ ｏｉｌｅｄ・ｃ ｏ｛１ ｄ ｏ ｍ ａｉｎ ｉｎ 目 ｆａ ㎝ ｉｌｙ ｏｆ ｎｕｃ１ｅ 肌 ｐｒｏｔｅｉｎｓ． ＴＩＢ Ｓ １フ ： ３４尋一３５２． １９９２ １｛） 腋 洲 ｏ 湘 平 Ｐ ， Ａｌｃａ 跡 Ｍ， 猟 ｇｉｏｌｉ Ｍ ｅｔ ａｌ： Ｇｅｎ ｏ ｍ ｉｃ ｖ ａｒ…ａｂｉｌｉｔｙ ａｎ ｄ ａｌｔｅ ｍ ａｔｉｖｅ ｓｐＩｉｃｉｎ ｇ ｇｅｎｅｒａｔｉｖ ｅ ㎜ ｕｉｔｉｐｌｅ Ｐ Ｍ Ｌ ／ Ｒ Ａ Ｒα ｔｒａ ｎｓｃｒｉｐｔｓ ｔｈ劃ｔ ｅｎｃｏ ｄｅ ａｂ ｅｒｒａｎｔ Ｐ Ｍ Ｌ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａ 紬 Ｐ Ｍ Ｌ／ Ｒ Ａ Ｒ α ｉｓｏｆｏｒ ｍ ｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐｒｏ ｍ ｙｅｌｏｃｙｔｉｃ １ｅｕ ｋｅ・ ｍｉａ． Ｅ Ｍ Ｂ Ｏ Ｊ ユ１： １３９７−１４０７． １９９２ 玉５） Ｐｅｒｅｚ Ａ，Ｋ ａｓｔｎｅｒ Ｐ，Ｓｅ 洲 Ｓ ｅ 晩 １： Ｐ Ｍ ＬＲ Ａ Ｒ ｈｏ ｍ ｏ ｄｉ ｍ ｅｒｓ ： Ｄ１ｓｔｉｎｃｔ Ｄ Ｎ Ａ ｂｉｎｄｉｎ ｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎ ｄ ｈ ｅｔｅｒ ｏｄｉ ｍ ｅｒｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏ ｎ ｗ ｉｔｈ Ｒ Ｘ Ｒ − Ｅ Ｍ ＢＯ Ｊ １２ ： ３ ｍ −３１８２． １９９２ ユ６） Ｇ ｒｉ皿 ｇ ａｎｉ 亙ｒ， Ｒｅ ｎ ㎜６ ｄ Ｐ Ｆ ， Ｔ ｅｓｔａ Ｕ ｅｔ 担１ ： Ｔ ｈｅ ａｃ ｕｔｅ ｐ ｒｏ ｍ ｙ ｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕ ｋｅ ｍ ｉａ ｓｐ ｅｃｉ看ｃ Ｐ Ｍ Ｌ 侭 Ａ Ｒ α ｆｕｓｉｏ ｎ ｐｒｏｔｅｉｎ １ｎ ｈｉｂｉｔｓ ｄ 峨 ｅｒｅｎｔｉａｔｉｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｐｒｏ ｍ ｏ ｔｅｓ ｓ 鮒 ｙｉｖ ａ１ ｏｆ ｍ ｙｅｌｏｉｄ ｐｒｅｃ ｕｒｓｏｒ ｃｅ１１ｓ． Ｃｅｌｉ ７４ ： 皇２３一杢３１， ユ９９３ １７〕 Ｗ ａｒｒｅ１１ 服 ，ｄｅ Ｔｈε Ｈ， Ｗ 舳 ｇ Ｚ−Ｙ ｅｔ ａ１： Ａ ｃ ｕｔｅ ｐｒｏ ｍ ｙｅｌｏｃｙｔｉｃ １ｅｕ ｋｅ ｍｉａ． Ｎ Ｅ ｎｇｌ Ｊ Ｍ ｅｄ ３２９ ： １７７一ユ８９． １９９３ １８） Ｇｒｉｇ耐 ㎜ ｉ Ｆ， 胴 ｇ 洲 Ｍ ，Ａｌｃ田１ａｙ Ｍ ｅｔ ａ１： Ａ ｃ ｕｔｅ ｐｒｏ ｍ ｙｅｌｏｃｙｔｉｃ １ｅｕｋ ｅ ｍ ｉａ ： Ｆｒｏ ｍ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｔｏ ｔｒｅａｔｒｎｅｎｔ．１≡…１ｏｏ ｄ ８３ ： ユＯ−２５， １９９皇 １９） 跳 皿里皿ｘ Ｐ， Ｃ別ｓ 漁ｉｇ ｍ Ｓ， Ｄｏ ｍ辻ｒｅｔ Ｈ ｅｔ ａ一＝ Ａ Ｈ ｔｒａ ｎｓ ｒｅｔｉｎｏｉｃ 目ｃｉｄｆｏｌｌｏ ｗ ｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｎｓｉマｅ Ｃｂｅ ｍ ｏ 畿 ｅｒａｐ ｙ ｇｉｖ ｅｓ ａ ｈｉｇｈ ｃＯ ｍ ｐｌｅｔｅ ｒｅ ｍ ｉｓｓｉｏ ｎ ｒａｔｅ 劃ｎ ｄ ｍ ａ ｙ ｐｒｏｌＯ ｎｇ ｒｅ ｍ 三ｓｓｉｏ ｎ ｉｎ ｎｅ ｗｌｙ ｄｉａ ｇｎ ｏｓｅｄ ａｃｕｔｅ ｐｒｏ ｍ ｙ ｅｉｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕ ｋｅ ｍｉヨ ： Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕ ｄｙ ｏｎ ２６ ｃａｓｅｓ．Ｂｌｏｏ ｄ ８０ ： ２１７６−２ユ８１． １９９２ ２０） Ｌさｆｅｂ ｗ ｅ Ｐ Ｈ，２ｈｏｍ ａｓ Ｇ， Ｇｏ咀ｍ ｅ１ Ｂ ｅｔ 釧 ： Ｐ ｈａｒ ｍ ａｃｏ ｋ…ｎｅｔｉｃｓ ｏ ｆ ｏｒａｉ 劃１１・ｔ 閉 ｎｓ ｒｅｔ…ｎ ｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｐ目ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃ ｕｔｅ ｐｒｏ ｍ ｙｅｌｏｃｙｔ１ｃ １ｅ 阯 一 到０７ 一
１６ ｋｅ㎜ｉａ． Ｌ 餉 ｋｅｍｉａ ５ ： 工θ５４ イ ０ 跳 １９９１ ２１） 眺 ｍｉ鵬 Ｓ， Ｇ 砲 ｍ距ｎｉ 巫， Ｃ１飢 鮎 Ｍ ｅｔ ａ１： ０ ｅｃｕｒｒｅｎｃε ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａ ｎｃｅ ｔｏ ｒｅｔｉｎ ｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｐｒｏ耐 ｙｅ−ｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅ ｍｉａ ㏄１１１ｉηｅ Ｎ Ｂ３０６ ｉＳ ａ釜 ０Ｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ ａｌｔｅｒｅｄ ｅ 理 ｒｅ鵠ｉ０蘭 ０ｆ 航 ｅ Ｐ Ｍ Ｌ／Ｐ Ａ Ｒ α ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｂｌｏｏｄ ８２ ： 玉５７３一王５７７． １９９３ ２２） ㎜ ｚ竈ｋ三 ＾１，Ｎ 包ｋ担ｊｉ㎜ ａ 羽， Ｍ④正看 Ｓ ｅｔ ８１； Ｎ ｏｖｅｌ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ，９・ｃｉｓ ｒｅｔｉｎ ｏｉｃ ａｃｉｄ，…η ｃｏ ｍ ｂｉｎａｔｉｏ ｎ Ｗｉｔｈ ａ Ｈ・ｔｒａ ｎＳ ｒ僅ｔｉｎ ＯｉＣ 沈 ｉｄ …Ｓａ ｎ ｅ 脆 ＣｔｉＶｅ ｉｎ− ｄｕｃｅｒ ｏｆ ｄｉ紐ｅｒｅｎｔｉａｔｉＯ ｎ Ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａ ｃｉｄ・ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ 蘭 Ｌ−６０ ｃｅｌｌｓ， Ｂｌｏｏ ｄ ８３ ： ３２８９−３２９７ ． １９９４ ２３） 酎 畠 脈 ｅ１ ＳＲ， 腕 汕 ｅｙ Ａ， 晩 ｍｗ 鮒 Ｇ ｅｔ ￡１： Ｔ ｈ ｅ ｒｅ ｔ…ｎ ｏｉｃ ａ ｃｉ ｄ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｎ−ｅ ｉｎ ａ ｃ ｕ ｔｅ ｐｒｏ ㎜ ｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋ ｅ ｍ ｉａ． Ａ ｎｎ Ｉｎｔｅ ｍ Ｍ ｅｄ １７ ： ２９２−２９６ ．１９９２ 一 ４０８ 一
