総 説 〔東女医大誌 第63巻 第1号頁 11∼16 平成5年1月〕
組織化学の立場からみた新しい自律神経の形態と機序
大阪大学医学部 解剖学第二講座 教授 トオ ヤマ マサ ヤ遠 山 正．彌
（受付 平成4年10月12日） New Wave of Autonomic Nervous System with Special Reference to Neurotransmission Masaya TOHYAMA Department of Anatomy and Neuroscience， Osaka University Medical School Recent studies using immunocytochemistry and in situ hybridization histochemistry brought many new aspects concerning neurotransmission in autonomic nervous system：（1）Coexistence of multiple neurotransmitters or neuromodulators in pre−and postganglionic ne∬ons，（2）possibility that glutamate is a main neurotransmitter of preganglionic neurons and（3）possibility that peripheral neurites of the sensory fibers release neuropeptides and play a role of the autonomic function etc． 1．自律神経に含まれる神経伝達（修飾）物質 一従来までのデーター 近年の免疫組織化学，或いはin situ・・イブリダ イゼイション（ISH）法の発展は各種神経伝達（修 飾）物質やそれらのmRNAsの脳・脊髄内や末梢 神経における局在を明らかとした1）2）．自律神経系 における結果を図1にまとめた3） 7）． 交感・副交感神経節の細胞は主細胞とSIF細胞 に分けられる．主細胞はその軸索を末梢臓器にの ぼし，内臓機能の調節にあたる．SIF細胞の突起は 短く神経節内の血管に終わる．この両者とも節前 ニューロンの入力を受ける．交感神経節の節後 ニューロン（主細胞）はノルァドレナリン（NA） を，副交感神経節の節後ニューロン（主細胞）は アセチルコリン（Ach）を含有することはよく知ら れた事実である．前者は同時にニューロペプチド Y（NPY）を，後者は血管作動性ペプチド（VIP） を同時に含有することが明らかとなった．一方， 知覚神経系 SP／CGRP4㌧
VIP， CCK， BOM 交感神経 Ach／Enk， SOM， SP， NT， CRF NA／NPYSP；DA／Enk，5HT， ANP 内臓緬。
副交感神経 Ach／Enk，NPY， CCK Ach／VユP 図1 自律神経系の神経活性物質よりみた支配形態と共存（文献6を改変） SP：サブスタンスP， CGRP：カルシトニン遺伝子関連ペプチド， SOM：ソマトス タチン，BOM：ボンベシン，． NPY：ニューロペプチドY， CCK：コレシストキニン， VIP：vasoactive intestinal polypeptide， GABA：γ一アミノ酪酸，5HT：セロトニ ン，Enk：エンケファリン．SIF細胞はドーパミン（DA）を含有することは古 くより知られた事実であるが更にセロトニン（5 HT），心房性ナトリウム離尿ホルモン（ANP）， エンケファリン（Enk）をも含有することが証明さ れた． 一方，自律神経の節前ニューロンは交感・副交 感神経とも，Achを伝達物質とする．加えてP物 質（SP），ソマトスタチン（SOM），ニューロテン シソ（NT）， Enk，副腎皮質刺激ホルモン放出因 子（CRF）も含有する． 消化管には交感神経系，副交感神経系として明 瞭に区別しにくい神経系である漿膜下神経節や筋 間神経節が存在する．これらのニューロンは交感 神経・副交感神経節後ニューロンや知覚神経末梢 枝の入力（後述）を受け，平滑筋運動に関与する， 筋間神経節のニューロンはSP， Enk， VIP，’カル シトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）， SOM，ボ ンベシソ（BOM）， NPY，コレシストキニン （CCK），γ一アミノ酪酸（GABA），5HT等，実に 様々な神経伝達（修飾）物質を含有する．このう ち，VIP， CCK， BON含有細胞の軸索は内臓内に 終わるのみならず内臓の外に出て交感神経節の 二三一ロンに終末するn鋤．恐らく交感神経節に よる内臓運動調節機序においてフィードバックシ ステムの役割を担っているものと思われる． 2．自律神経系における「複数の神経伝達（修飾） 物質」の共存の意義について1）3団
交感神経の節後ニューロンにおけるNAと
NPYの共存の意義について血管や精管で検討さ れている．NA， NPYともに血管収縮を引き起こ すがNAによるものは早期に一過性に， NPYに よるものは遅延性でその効果が長い．この両者の 併用では両者を合わせた反応が起きる．このことはNAはNPYも別個に血管に後シナプス性に
作用していることを示す（図2A）．一方， NPYは 用量依存性に電気刺激による精管収縮を抑制する．このことはNPYがNAの遊離を阻害した結
果と理解されている．すなわちNPYは前シナプス性に自らの終末よりのNAの遊離を抑えてい
ることとなる（図2B）．また交感神経の刺激によりNAもNPYもともに遊離されるが，αアドレ
ノレセプターの阻害剤によりNPYの遊離は急増 交感神経終末 交感神経終末 pre側 NA受容体 NPY受容体 効果器 A post側 NAの遊離を阻害難境
NA NPY NA受容体 NPY受容体 効果器 B 交感神経終末 αアドレノレセプター ＼、NPY遊離阻害 NA ＼∼（t NPY 効果器 NPY受容体 C NA受容体 図2 交感神経節後ニューロン終末におけるNAとNPYの作用機序の仮説（文献6 より）B：NPYとPre側のNPY受容体との結合はPre側よりのNAの遊離を 抑える C：NAとPre側のαアドレノセプターの結合はPre側よりのNPY遊 離を抑制するする．このことはNPYの遊離は逆にNAにより
前シナプス性に調節されていることを示唆する （図2C）．副交感神経節後ニューロンにおけるAchと
VIPの共存の意義は唾液腺で検討されている． Achは唾液腺では血流増加と腺分泌の充進をも たらす．VIPは血流増加はもたらすが腺分泌の充 進は引き起こさない．しかしAchによる腺分泌の 充進をさらに増強させる効果を有する．VIPと類 似の構造を有するペプチド・ヒスチジン・イソロ イシン（PHI， VIP前駆体遺伝子にコードされている．それゆえPHIはVIP含有ニューロγ内で
はVIPとともに発現する）はVIPと類似の生理
活性を示すが，活性自体はVIPに比して低い．VIPもPHIも神経刺激により遊離することが唾
液腺で示されている．この丁丁の遊離はアトロピ ンにより増加する．この現象はアトロピンによりAch性の腺分泌が低下したためVIPやPHIが増
加したとも考えうる．また普通はVIPやPHIの
遊離がAchにより阻害されており，アトロピンの 投与によりAchによるVIP， PHI遊離抑制機構 がはずれた結果とも理解しうる． 3．自律神経節前ニューロンへめ入力について 節前ニューロンは中枢性に様々な入力を受けて いることが明らかにされている．青斑核や尾側縫 線核よりのNA，5HT，視床下部室町核小細胞性 部よりのバゾプレッシン，オキシトシン入力，延． 髄尾部よりの甲状腺刺激ホルモン放出因子，それ 以外にSP， CCK， GABA， Enk，グルタミン酸， ニューロテンシン，SOM等を含む入力を受ける （図3）． 4． 「神経伝達（修飾）物質と自律神経」に関す る最近の新しい大きな展開2）8ト10） 神経伝達（修飾）物質の受容体はイオンチャネ ル型とG蛋白連関型に大別される．分子生物学の 受容体研究への導入はイオンチャネル型受容体各 サブユニットやG蛋白連関型受容体の各サブタ イプの一次構造を次々と明らかとするなどの目覚 しい進歩をもたらした．引き続くISH法による各 サブタイプ，サブユニットの各ニューロンにおけ る遺伝子発現の研究は同一受容体でも各ニューロ ンによりそのサブユニット，サブタイプ構成が異 なっていることを明らかとした． このような各受容体サブユニット，サブタイプのmRNA局在に関する検討は，そのニューロン
がどのような入力を受けるか，またその受容体が どのような構成を有するか等を明らかにしてきた が末梢神経系では思わぬ結果にをも導いた． 1）自律神経節前ニューロンはグルタミン酸を 伝達物質とするll）？ グルタミン酸は中枢神経系における最も重要な 神経伝達（修飾）物質の一つで興奮性作用を有す る．その受容体はイオンチャネル型受容体と metabotropic型受容体に分けられる．イオンチャネル型受容体はNMDA型とnon−NMDA型に，
さらにnon−NMDA型受容体はAMPA型とKA
型に分けられる．Non−NMDA型のサブユニット としてはGluR 1∼7が同定されており，GluR 1∼4がAMPA型受容体を， GluR 5∼7がKA型受容
体を構成する．NMDA型受容体にはNR1， NR2
A・Dのサブタイプが同定されている．
Metabotropic型受容体にはmGluR 1∼6のサブ タイプが見出されている． 自律神経節におけるGluR 1∼4（AMPA型受容 NA，5HT㌔舳
Glu㌻理
SP TRH VP CCK OT SOM Enk NT NA 図3 交感神経節前ニューロンへの入力 血行性Glu A、h／Glu ＼NA主欄 】⑭《・・一 図4 交感神経系におけるグルタミン（Glu）作動性シ ステム体サブユニット）発現の免疫組織化学的検討は以 下のことを明らかとした11）． （1）交感神経節，副交感神経節の両者とも共通 したGluR 1∼4の発現パターンを示す．（2）主細
胞，SIF細胞の両者ともAMPA型受容体を発現
するが（図4），そのサブユニット構成が異なるこ とである．すなわち主細胞では主としてGluR 2／ 3（用いた抗体はGluR 2，3の両者を認識する）の 発現が著しくGluR 1，4の発現は乏しい．一方， SIF細胞では逆にGluR 1，4の発現が顕著でGluR 2／3の発現は低い． これらの事実は節前ニューロンがグルタミン酸 作動性であり，節後ニューロンに対し少なくとも AMPA型受容体を介して作用する可能性を強く 示唆する．しかし血行性にグルタミン酸が作用す る可能性も否定できる．また主細胞，SIF細胞の両者が共にAMPA型受容体を発現するにもかかわ
らずそのサブユニット構成が大きく異なる事実は グルタミン酸受容機序がこの両細胞により大きく 異なること，言い換えるとグルタミン酸の作用は 受容体側により多様性を発揮することを意味す る． 2）副交感神経節後ニューロンはニコチン性Ach（nAch）受容体に加えムスカリン性Ach
（mAch）受容体も発現する12） 一般に副交感神経節ニューロンはnAch受容体 を発現すると考えられてきた．事実nAch受容体各サブユニットに特異的なプローブを用いた
ISH法でも例えば下顎神経節では少なくともα3 とβサブユニットmRNAが特に強く発現する． 従って副交感神経節のAch作動性システムは43 とβサブユニットの発現の著しいことを特徴と するnAch受容体を介すると結論しうる．更に特 記すべきことは副交感神経節のほとんどの細胞がmAch受容体のサブタイプの一つであるm2
mRNAを強く発現させることである．この事実
は副交感神経節ニューロンはmAch受容体と
nAch受容体の両者を発現することを示し，従来の副交感神経節におけるAchはnAch受容体の
みを介するという考えに大きな転換を求めるもの である。 3）節後ニューロンの標的組織の確立とその受 容体種の同定12） 自律神経節後ニューロンは標的臓器内ではどの 組織とも明瞭なシナプスを形成しない．それ故こ れらの終末は“Synapse en passent”と呼ばれる． 従って終末より遊離される神経伝達物質がどの組 織に作用しているかの同定が最も重要な課題であ るが不明な点が多い．この問題の解決にはISH法 や免疫組織化学による受容体各サブユニット・サ ブタイプの発現の検索が有力な武器となる．事実 このような視点よりのアプローチもなされつつあ る．例えば唾液腺ではmAch受容体のサブタイプ の一つであるm3を導管細胞が強く発現していることが証明され腺の導管細胞がAch含有節後
ニューロンの標的細胞の一部であることが明らか となった． 5．知覚神経節ニューロン末梢枝も「自律神経」 としての働きを有する13）∼17） 知覚神経節ニューロンである後根神経節ニューロンや三叉神経節ニューロンがSPやCGRPを
豊富に含有することはよく知られている．知覚神 経節ニューロンは末梢枝と中枢枝と2本目枝（一 次知覚求心線維）を有し，知覚情報は末梢枝端で 受け取り，末梢枝内を中枢方向へ伝達され，中枢 枝を経て脊髄や下位脳幹に伝えられる．SP， CGRPは一次知覚求心線維から脳・脊髄への知覚 情報，とりわけ侵害刺激情報を伝達する物質群の 一つであると考えられている．従って知覚ニュー ロンの細胞体で産生されたSP， CGRPは専ら中 枢枝を経て中枢方向へ輸送されるはずであり，事 実，脊髄後角や三叉神経脊髄路核には密なSP， CGRP線維網が観察される． しかし現実には知覚神経節で産生されるSPやCGRPは中枢枝により脊髄後角に輸送されるの
みならず，末梢枝を経て末梢臓器の方へも輸送さ れ，しかもその輸送量：は脊髄へのものに比べはる かに多い（図1）．しかも知覚神経末梢枝が知覚情 報を受け取るとともにそこよりSP， CGRPを遊 離し，これらめ標的臓器に対する能動的作用を有 する事実が示されてきた． 末梢枝におけるSP， CGRPの作用，或いは作用。 O Q o o H1リセプター ▲ヒスタミノ遊離
砂肥瀾感
激t
侵害刺激伝達響『鎧避『1
1 蜜 Hiリセプター と結合 図5 ヒスタミンによる知覚神経末梢枝よりのべプチ ド遊離機序（文献5より） 機序についても検討が行われている．侵害刺激を 自由終末が感受すると，その場でSP， CGRPを表 皮内に遊離させるのみならず，この侵害刺激情報 は脊髄へ向かう．途中側副枝によりこの情報は血− 管周囲に存在する知覚神経終末にも伝えられ，こ こより遊離されたSP， CGRPは肥満細胞に働き， ここよりヒスタミンを遊離させる．このヒスタミ ンはSP， CGRP含有知覚神経末梢枝に存在する H、受容体を介して細胞外より細胞内のCa2＋流入 を起こす．この細胞内代謝の変化は“痛み”情報 として中枢に向かうとともに，Hare反応， whea1 反応の増大を一層もたらし浮腫形成へとつながる こととなる（図5）． 事実，末梢に軽い炎症を惹起させるとSP， CGRPの末梢方向への輸送が高まること，また強 い炎症ではSP， CGRPの酸性までが高まること が明らかとされている． 血管壁のみならずSP， CGRP含有の知：覚神経 の末梢枝終末は内臓の平滑筋層，味蕾，角膜・皮 膚等の重層扁平上皮層の内，毛様体二等様々な部 位に，また様々な組織に極めて豊富に分布する． これらの部位に分布するSP， CGRP含有知覚神 経終末からSP， CGRPが様々な刺激により遊離 され，その生理作用を発揮するものと思われる． 知覚神経末梢枝は単に知覚情報を受け取るのみな らず，知覚刺激，機械刺激，化学刺激によりその 場でSP， CGRPを遊離し，様々な自律機能に関与 していると考えられている． また知覚神経末梢終末が直接自律神経機能を調 節するという証拠も得られている．すなわち腹腔 「神経節主細胞に対し，後根神経節由来のSP， CGRP含有線維が直接シナプスを形成する．この 結果は自律神経の節後ニューロンの機能は知覚情 報により直接コントロールを受けていることを意 味する． 最後に知覚神経末三枝の内分泌への関与の可能 性を示す（佐藤ら投稿中，木山ら投稿中）．松果体 はメラトニンを産生し，そのメラトニンは両生類 や魚類では体色の変化に，鳥類以上の脊椎動物に おいては抗性腺ホルモン作用を有すると考えられている．この松果体がKA型とNMDA型の受容
体を強く発現することがISH法で明らかとなった．すなわちグルタミン酸がKA型やNMDA型
受容体を介して松果体の細胞の機能を調節してい る．このグルタミン酸の起源については明らかで ない．しかしグルタミン酸は知覚ニューロンはほ ぼすべてに豊富に含まれ，痛みをはじめとする各 種知覚の伝達を担う主たる神経伝達物質であると 考えられつつあるので恐らく知覚ニューロンで産 生されたグルタミン酸が末梢方向に松果体まで運 ばれ，そこで遊離され生理作用を発揮するものと 思われる．しかし血行性にグルタミン酸が直接松 果体細胞に作用する可能性も否定できない．また 下垂体前葉，中葉細胞にもグルタミン酸受容体が 発現する．更に後葉ではオキシトシン，バソプレッ シン線維終末およびそれらの分泌を調節するとい われる下垂体細胞にグルタミン酸受容体が発現す る．この、ような事実は神経内分泌に神経性にしろ 血行性にしろグルタミン酸が深く関与しているこ とを示す． 6．おわりに 新しい技法，とりわけ分子生物学的手法の神経 化学への導入は自律神経系の研究分野にも大きな インパクトを与えつつあり，従来の概念の一部門 変換を求められつつあるとともに新しい概念が形 成しつつある． 本拙文よりその一端でもくみ取って頂ければ望 外の喜びである． 文 献 1）遠山正彌，塩谷弥兵衛編：化学的機能神経解剖学．厚生社，大阪（1985） 2）遠山正彌，高辻功一編：神経伝達物質・受容体ア トラス．医学書院，東京（1993） 3）遠山正彌：神経伝達物質の共存．「神経伝達物質 update一基礎から臨床まで一」（中村重信編）， pp37−47，中外医学社，東京（1991） 4）遠山正彌：共存する伝達物質．神経科学レビュー 1：110−136， 1987 5）遠山正彌：神経ペプチドと古典的伝達物質との共 存の意義．「神経ペプチド’91」（祖父江逸郎，金沢 一郎，小川紀雄i編），pp72−84，メディカルレビュー 社，東京（1981） 6）武田憲昭，遠山正彌：気道の神経支配と神経ペプ チド．臨床科学 26：1297−1303，199G 7）遠山正彌：脳内化学的トポグラフィーと同一細胞 内共存の意義Clin Neurosci 6：493−497，1988 8）遠山正彌：ケミカルマシーンとしての脳．「脳と思 考」（伊藤正男編），pp64−89，紀ノ国屋書店，東京 （1991） 9）遠山正彌：受容体の遺伝子発現のアプローチ：多 様性とその機能．ブレインサイエンス 2： 429−458， 1991 10）遠山正彌：脳と化学的トポグラフィー．Clin Neurosci 10：1117−1122，1992 11）Kiyama H：Glutamete as a neurotransmitter of preganglionic neurons．ブレインサイエンス 4：印刷中，1993 12）Shida T， Kiyama H， Ob皿o K et al：Gene expression of the subunits of nicotinic acety1・ choline receptor and that of the subtypes of the muscarinic acetylcholine receptor in the rat salivary gland． Brain Res：in press 13）遠山正彌：神経ペプチドと古典的伝達物質との共 存の意義．「神経ペプチド’91」（祖父江逸郎，金沢 一郎，小川紀雄編），pp59−71，メディカルレビュー 社，東京（1981） 14）遠山正彌：痛覚伝達と神経ペプチド．日歯麻会誌 18：1−7， 1990 15）遠山正彌：神経生理活性物質よりみた痛みの伝達 機序．日整外会誌 66：362−376，1992 16）遠山正彌：慢性リウマチの痛みと神経ペプチド． リウマチ 32：171−177，1992 17）遠山正彌：痛覚伝達の分子基盤．Dtsch Med Wochenschr 7／8：607−626，1992
