EA.hy926 細 胞 、ヒ ト 大 動 脈 平 滑 筋 細 胞（ HASMCs）お よ び マ ク ロ フ ァ ー ジ 様 THP-1 細 胞 の 培 養 系 を 用 い て 明 ら か に す る こ と で あ る 。 第 １ 章 亜 ヒ 酸 が 血 管 内 皮 細 胞 の 線 溶 系 に 与 え る 影 響 と そ の 毒 性 発 現 機 構 線 溶 系 は 、主 に 血 管 内 皮 細 胞 が 産 生 ・ 分 泌 し て い る 線 溶 促 進 因 子 t-PA と そ の 阻 害 因 子 で あ る プ ラ ス ミ ノ ー ゲ ン ア ク チ ベ ー タ ー イ ン ヒ ビ タ ー1（ PAI-1） の 2 つ の 因 子 の バ ラ ン ス に よ っ て 調 節 さ れ て い る 。 第 1 章 で は 、 亜 ヒ 酸 に 曝 露 し た 血 管 内 皮 細 胞 （EA.hy926 細 胞 ） か ら の t-PA お よ び PAI-1 の 産 生 ・ 放 出 の 変 化 、 お よ び そ の 結 果 生 じ る 液 相 の 線 溶 活 性 の 変 化 、 並 び に そ の 毒 性 発 現 メ カ ニ ズ ム を 検 討 し た 。は じ め に 、線 溶 活 性 に 与 え る 亜 ヒ 酸 の 影 響 を 検 討 し た と こ ろ 、非 特 異 的 な 細 胞 毒 性 が 認 め ら れ な い 濃 度 の 亜 ヒ 酸 に 曝 露 し た EA.hy926 細 胞 の 培 養 上 清 中 に お い て 、t-PA の 線 溶 活 性 の 低 下 が 認 め ら れ た（Figure 1）。こ の と き 、 培 養 上 清 中 に お け る PAI-1 の 蓄 積 量 は 変 化 し な か っ た の に 対 し 、t-PA の 蓄 積 量 は 有 意 に 減 少 し て い た 。 ま た 、 亜 ヒ 酸 に よ る PAI-1 mRNA レ ベ ル の 変 化 は 認 め ら れ な か っ た が 、t-PA mRNA レ ベ ル の 有 意 な 減 少 が 確 認 さ れ た 。 さ ら に 、 培 養 上 清 中 の t-PA に 対 す る 亜 ヒ 酸 の 直 接 的 な 阻 害 作 用 は 認 め ら れ な か っ た 。 す な わ ち 、 亜 ヒ 酸 は 、EA.hy926 細 胞 の t-PA 線 溶 活 性 を 低 下 さ せ る こ と 、 並 び に そ の 線 溶 活 性 の 低 下 が 直 接 的 な t-PA の 活 性 阻 害 や EA.hy926 細 胞 か ら の PAI-1 の 放 出 促 進 で は な く 、 t-PA の 選 択 的 な 産 生 ・ 放 出 の 抑 制 に 起 因 す る こ と が 示 さ れ た 。
【 研 究 成 果 の 掲 載 誌 】
1. T. Takahashi#, T. Nakano#, G. Katoh, Y. Shinoda, C. Yamamoto, E. Yoshida, T. Kaji, Y.
Fujiwara. J. Toxicol. Sci., 45(4), 237-243, 2020. #Co-first authors.
2. T. Nakano, T. Takahashi, C. Yamamoto, E. Yoshida, T. Kaji, Y. Fujiwara, Int. J. Mol. Sci., 22(2), 739, 2021.
