カ テ コ ー ル ア ミ ン 代 謝 に 関 す る 基 礎 的 な ら び に 臨 床 的 研 究
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(2) 82. 岸. 川. 図‑1. 秀. 実. 検 討 が な され るに至 った.こ の ガ ス ク ロマ トグ ラ フ ィー法 に よ る とカ テ コー ル ア ミンお よ び そ の類 縁 物 質 を同 時 に グ ラ フ的 に表 現 で き,ま た 微 量 分 析 も可 能 で あ る. 著 者 は,こ. の ガ ス ク ロ マ トグ ラ フ ィー法(ECD). を さ らに改 良 することに よって,微. 量の脳組織の カテ. コ ール ア ミン の定 量 分 析 を 行 い,ま た 血 液 お よ び髄 液 中 の カ テ コ ー ル ア ミン 類 も測 定 で き る新 しい 測定 法 を考 案 した17)18). 本 論 文 で は,こ の ガ ス ク ロマ トグ ラ フ ィー 法 を用 いて,ネ コを用 い た基 礎 実 験 で, L‑DOPA投 (1). Peripheral DC inhibitor. (2). DβH. (3). MAO. (4). COMT. 与によ. る脳 内 お よ び 末梢 で の カ テ コー ル ア ミン代 謝 に お よ. inbibitor inhibitor. ぼす 影 響 を検 討 し,さ らにL‑DOPAとMK486と. を. inhibitor. 併 用 投 与 した と きの同 様 の影 響 をみ た.さ らに臨床 的 DC:. 応 用 へ の試 み と してパ ーキ ンソ ン病 患 者 へL‑DOPA. decarboxylase. DBH: COMT: MAO: V. B6:. 投 与 時,お. dopamine beta hydroxylase catechol‑O‑methyltransferase monoamine oxidase vitamine B6. よ びMK486の. 併 用 投 与 時 の血 液 お よ び. 髄 液 中 の カ テ コ ー ル ア ミン 類の 分 析 を行 った.ま た DAの. 最 終 産 物 で あ るhomovanillic. acid (HVA). の尿 中排 泄 量 の測 定 を行 い,生 体 内 カ テコール アミン 代 謝 の総 括 的 な指 標 とし た.一 方,カ. テコールア ミ. ン代 謝 に影 響 を与 え る ア ミノ酸 の 血 中 レベ ル を測 定 図12 MK‑486. し, L‑DOPAと 末 梢性 脱炭 酸酵素抑制剤 のカテコ ー ル ア ミ ン代 謝 に及 ぼす 効 果 を基 礎 的 な らび に 臨床. (Carbidopa). 的 に追 求 した. 第2章 第1節. 方. 法. 動物実験. 実 験 動 物 に は,体 重2.5〜3kgの. 成 熟 した雄 ネコ. を用 い た.. (L‑aipha‑hydrazinomethyldopa). 1). 無 処 置 対 照 群 の脳 内 お よ び血 中 カ テ コ ー ル ア. ミン の測 定 塩 酸 ケ タ ミン7mg/kg体. 重 の筋 肉 内 注射 に よ る麻. 組織の. 酔下1時 間 後 に開 胸 手 術 を行 い,胸 部 大 動 脈 お よ び. カ テ コ ール ア ミン定 量 に よ って 代 謝 面 で の検 討 が な. 下 行 大 静 脈 を露 出 した.ま ず 下行 大静 脈 を切 断 した. され て き た.し. 後 す ば や く採 血 し,つ い で胸 部 大 動 脈 を二 重 結 紮 し,. 脱 炭 酸 酵 素 抑 制 剤 と の 併 用 効 果 に つ い て,脳. か し,ラ. 動 物 で の 全 脳(whole. ッ トお よ び マ ウ ス な ど の 小. は あ る が,脳. brain)に. つ い て の 報 告14)15). 組 織 を 各 部 位 別 に 分 離 摘 出 し,そ. れ ら. ここ よ り0℃ 生 理 食 塩 水 を急 速 大 量 注 入 し,ネ コの 脳 を完 全 に冷 却 固定 した.次 にす ば や く東 大 式 脳 固. の カ テ コ ー ル ア ミンお よ び代 謝 産 物 につ い て定 量 分. 定 装 置 に頭 部 を 固 定 し,開 頭 後,脳. 析 し た 報 告 は 少 な い.こ. な しに摘 出 した.こ の場 合 脳 組 織 は完 全 に冷 却 固定. れ は カ テ コ ール ア ミンの測. 定 技 術 の 問 題 が 関 係 して い る と 考 え られ る.現. 在 ま. され,脳 の各 部 位 は解 剖 学 的 に分 離 摘 出 が容 易 で あ. で 多 くの 研 究 者 は,カ. テ コー ル ア ミンの測 定 を蛍 光. り, thalamus,. 法16)に よ っ て い た.し. か し こ の 方 法 で は,測. putamenを. 定誤差. が 大 き く ま た 微 量 定 量 に 限 界 が あ る と 思 わ れ る.そ こ で 最 近 は,新 ectron. Capture. し く ガ ス ク ロ マ トグ ラ フ ィー 法(El Detector:. ECD)の. 発達 に よ って. を損 傷 す る こ と. pallidum, caudate. nucleusお. よび. 分 離 で き,残 った 大 脳 半 球,脳 幹 お よ び. 小 脳 を全 脳 部 と した(図3参. 照).. な お下 行 大 静 脈 よ り採 集 した血 液 は,す ば や く0 ℃ の氷 の 中 に容 器 と と もに 冷却 され, 30分 後, 0℃,.
(3) カテ コ ール ア ミン代 謝 に 関 す る 基 礎 的 な らび に臨 床 的 研 究. 483. 図‑3. 3,000g,. 7‑8分. 間 遠 心 分 離 に よ り血 清 の 分 離 を行. 者 は14例. で あ り,そ. の 投 与 期 間 は6ヶ. 月 〜4年,投. い,そ の後,液 体 窒 素 中 に保 存 した.ま た各 々 の部. 与 量 は0.75〜4.0g/日(平. 位 の脳 組 織 も摘 出後,直. その う ち13例 は 外 科 的 手 術 に よ ってVL‑thalamotomy. ち に液 体 窒 素 に よ り固定 し. た.以 上 の操 作 に よ っ て冷 却 固 定 した 脳 お よ び血 液 の 試料 に つ い て そ れ ぞ れ分 析 を行 っ た. 2). L‑DOPAお. よ びMK486投. (rt. VL‑thalamotomy 6例,. 与 群 の 脳 内 お よび. bilateral. 2). 100mg/. 6例,. L‑DOPA単. 月 〜9年. 1例)を. 独 お よ びL‑DOPAとMK486と. L‑DOPAの. 投 与 量 は 単 独 の 場 合 は, 150〜1500mg. 0℃ の冷 却 生 理 食 塩 水 を胸 部 大 動 脈 を経 由 して脳 内. /日. に 注 入 し,脳 組織 の 冷却 固定 後,脳 を 摘 出 した.す な. 与 量 を15〜150mg/日. わ ち無 処 置 対 照 群 と同様 に, thalamus,. 486と の 併 用 の 割 合 は 原 則 的 に10対1と. よ びcaudate. nucleusに. pallidum,. 濃 度,尿. 次 に別 の ネ コ2匹 を1対 と して無 処 置対 照 群 と同 様 の麻 酔 下 に, L‑DOPA 10mg/kg体. 100mg/kg体. と し, MK486と. と く に2名. 分 離 し,残 余. の 全脳 部 とと もにす ばや く液 体 窒 素 に 固定 した.. 重 とMK486. た.各 々 の ネ コ は1時 間 お よ び1時 間30分 後 に前 記. 中HVA濃. (5:1), mg. MK486. (20:1)の. 類 の測 定 が行 わ れた. パ ー キ ン ソン 病 患 者 に お け る血 液 お よ び. の 女 性(症. の 男 性(症. 対象患者. パ ー キ ン ソ ン病 患 者18例 を対 象 と した.対 象 はす. 9例,女. Parkinsonismと. 性9例,年. っ た. L‑DOPA単. され た もの で,男 性. 令 は43〜71才(平. 均59才)で. 独 内服 お よ びMK486と. あ. の併 用 内. 服 の後 に血 中 カテ コールア ミン値 の 変動 を検 査 した. な お本 検 査 以 前 にL‑DOPAの. 投 与 を受 けて いた 患. し た.. 250mgお. よ び1gの. 250mgとMK486 (10:1),. 患 年 数5年. でGrade. 分 類 でGrade. 例1)と. 罹 患 年 数5年. 例2)で. 独 内 服 投 与 に 加 え て,. 第3節. of. dis. でGrade. of dis. Ⅱ に 相 当 す る64才. あ る.. よ び 罹 患 年 数5年,. (10:1)併. 12.5. Ⅲ に 相 当 す る50才. 分 類 でGrade. に 相 当 す る57才 の 女 性)に. mg. 単独 50mg. MK486. ま た 髄 液 を 経 時 的 に 採 集 し え た3例(症 例2お. 投. 中 ア ミノ 酸 レ ベ ル を 経 時 的. 25mg. の 対 象 患 者 は,罹. abilityがYahrの. 髄 液 中の カテ コ ール ア ミンの 測定. MK486の. L‑DOPAとMK. 種 々 の 量 を 併 用 投 与 し た .こ れ ら の. 2名. べ てprimary. 度,血. に 測 定 す る 目 的 でL‑DOPA. abilityがYahrの. 1). と し た.. の 患 者 に つ い て 血 中 カ テ コ ー ル ア ミン. と同様 の操 作 が行 わ れ,脳 組 織 の カ テ コ ー ル ア ミン. 第2節. の 併 用 の 場 合 は,. 内 服 投 与 の 場 合 とL‑DOPA. 重 と を同 時 に各 々の ネコに腹 腔 内 注射 し. 受 け,. で あ る.. の併 用 投与 法. kg体 重 を腹 腔 内 注 射 し, 1時 間 後 対 照 群 と同様 に. putamenお. あ っ た.. lt. VL‑thalamotomy. VL‑thalamotomy. 術 後 経 過 期 間 は1ヶ. 血 中 カ テ コ ー ル ア ミン測定 無 処 置 対 照 群 と同様の麻 酔下 に, L‑DOPA. 均2.2g/日)で. Yahrの. L‑DOPA. 250mg+MK486. 用 投 与 も行 っ た . 測定法. ,症. 分 類 でGrade. 対 して,. L‑DOPA. 例1. Ⅲ 1g単 25.
(4) 484. 岸. 1). 組 織,血. 川. 秀. 実. 液 お よ び髄 液 中 の カ テ コー ル ア ミン 第3章. 測定法 ガ ス ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー(ECD)法. に よ って測 定. 第1節. し た17)18).パー キ ン ソ ン病 患 者 で の 採 血 お よ び 髄 液 の 採 集 は,原. 則 と し て 午 前9〜10時. に 行 っ た.経. に 採 血 お よ び髄 液 を 採 集 す る場 合 は,検 前9時. と し て 一 定 に し た.血. ℃ の 氷 水 で30分 7分. 間)を. 液 は 採 血 後,直. 固 定 し た.液. 吸 着 過 程,カ. テ コ ー ル ア ミ ン の ア ル ミナ へ の. 過 程 を 経 て,溶 出 液 のTFA化. を 行 い ガ ス ク ロ マ トグ. ラ フ に か け た.. 2). よ び 髄 液3.0mlで. 尿 中HVA定. Sato19)の 2名. ,. あ る.. ッ ドに安 静 中 の 患 者. 単 独 投 与 あ るい はMK486と. 与 を 行 う 直 前 に 排 尿 さ せ,内. 服 後2時. の併用投 間 お よ び5時. 間 後 に 採 尿 し 各 々 の 全 尿 に つ い てHVA濃. 度 を測 定. し た.. 光 度 計Corected. Recording. RF‑502. 記分光蛍光. Spectrofluorophot. pallidum,. は,. 血 清 を1%ピ. (Shimadzu)を. thalamus,. whole. nucleus,. 投 与1時. 間 後 お よ び1時. brain(以. 間30分. 処置対. putamen, 上 の4部. を 除 い た 残 りの 全 脳)の 順 で 高 値 を 示 した.. わ ち1時. 間 後 に は,無. 1時. 間30分. 後 にDA値. 後 の 脳 内DA値. 後 に は,約1.8倍. は,. は 約3倍. alamusで は,. caudate. 約3.6倍,. Sp. ア ミ ノ 酸 自 動 分 析 法 に 従 っ て,全. Dopamine. nucleusで. in. cat. brain. nucleusに. administration. は 近 く. お い て はMK が上 昇 す る. leus,. brain,. thalamus,. pallidumの. 与 群 お よ びMK486の. administration. of. putamen,. についての. 処 置 対 照 群 では caudate. mean. value. ±S.. D.. nuc. 順 で 高 値 を 示 し た .L‑DOPA投 併 用 投 与 群 で は,. nucleusで. L‑DOPA. (NE)値. 示 す よ う に,無. or. pallidumお. 軽 度 の 上 昇 を 認 め た が,そ. L‑DOPA. +MK486 μg/g. after. th 後 に. は約3倍. 486を 併 用 し た 場 合 に は 選 択 的 にDA値. whole 自. 用 い て. after. に,. 間30分 putamenで. よ びthalamusで. にcaudate. 間. 近 く,. 約2倍. 与1時. は 約5 .5倍,. pallidumお. よ びcaudate. level. pallidumで. 方. 与1時. は,約4倍. に 上 昇 し,投. 同 様 に 脳 内norepinephrine. ク リ ン酸 で 除 蛋 白 しMooreら20),. 本 電 子)を. nucleusで に,. は 約1.5倍. な. に 増 加 し た .一. 併 用 投 与 群 で は,投. 実 験 結 果 は 表2に. 分 析 を 行 っ た.. *time. 位. L‑DOPA. 処 置 対 照 群 に 比 べ て 約1 .5倍. はcaudate. putamenで. 用いた.. 動 ア ミ ノ 酸 分 析 機JLC‑6AH(日. 表1. 示 し た.無. caudate. こ と が 認 め られ た .. 血 中 ア ミ ノ酸 分 析 定 量 法. ackmanら21)の. 射 群 お よ びL‑DOPA. の 測 定 結 果 を 表1に. 照 群 ネ コ のDA値. に 上 昇 し た .特. な お 分 析 に さ い し て 蛍 光 測 定 に は,自. 3). L‑DOPA注. L‑DOPAにMK486の. に つ い て 測 定 を 行 っ た .ベ. ometer. の 併 用 投 与 に よ る脳 内 カ. の 併 用 注 射 群 に お け る各 々 の脳 組 織 各. 部 位 のDA値. に,. 量法. 方 法 に よ り,パ ー キ ン ソ ン 病 の 入 院 患 者. にL‑DOPAを. 炭. 各 々 の 部 位 に お い て ほ ぼ 同 じ割 合 で 増 加 し た.す. な お,測 定 に 必 要 な 試 料 量 は そ れ ぞ れ,組 織20mg 血 漿2.5mlお. 無 処 置 対 照 群,. , 3,000g,. テ コ ー ル ア ミンの アル ミナか らの 脱着. 末 梢 性DOPA脱. テ コ ー ル ア ミン変 動 の検 討. とMK486と. 体 窒 素 固 定 した 各 々 の 試 料 は,除 蛋 白,. 脱 脂 を 行 っ た 後,カ. ネ コ に お け るL‑DOPAと. 酸 酵 素 抑 制 剤(MK486)と. ち に0. の後 液 体 窒 素 によ り. 果. 動 物実 験. 1). 査 開 始 を午. 間 冷 却 し,遠 心 分 離(0℃. 行 い 血 漿 に 分 け,そ. 時的. 結.
(5) カ テ コ ー ル ア ミン代 謝 に関 す る基 礎 的 な ら びに 臨床 的研 究 の他 の部 位 で は,ほ 2). とん ど変 化 を認 め な か っ た.. ネ コ に お け るL‑DOPAお. た.. よ び末 梢 性DOPA. 脱炭 酸 酵 素 抑 制剤(MK486)の. 第2節. 併 用 投与 によ る血 液. とMK486と. L‑DOPA単. の併 用 投 与 の さ い の カ テ コ ー ル ア ミン代 謝 につ い. 示 した.血 漿DOPA値. 独 投 与 に比 べMK486. 投与 の場 合 に は約3倍 DOPA単. パ ー キ ン ソ ン病 患 者 に 対 し てL‑DOPAを. 10mg/kgの. に上 昇 し た.一 方DA値. は,. 与 し た 場 合 に 比 しMK486を. 併用. 脳 内 カ テ コ ー ル ア ミン 代 謝 は,い. はL‑. 間後 に は約3倍,. 少 した.こ の こ とは, MK486は か らDAへ. 高 め脳 内 へ のDOPAの. い て,. まで減. 末 梢 に お け るDOPA. の代 謝 を著 し く抑 制 し,血 中DOPA値. NEお. MK486. DA,. 独 投 与 群,. (E)は,無. 処 置 対 照 群,. L‑DOPAとMK486と. Norepinephrine. level. in. cat. brain. (10:1),. NEお. よ びEを. L‑DOPA単. after. 独 投 与 お よ びMK486の. of. (20:1) 中DOPA,. 併 用投 与. の変動. お い て,. administration. (5:1),. 12.5mg. 経 時 的 に 測 定 し た(表4).. に よ る 血 中DOPA値 症 例1に. L‑DOPA. L‑DOPA. 250mgとL‑DOPA. or. L‑DOPA. 1g. +MK486 μg/g. *time. 表3. *time. after. administration. Catecholamine. after. level. administration. in. cat. plasma. mean. value. after. administration. mean. value. ±S.. D.. of L‑DOPA. ±S.. E.. つ. 独 内服 投与 の場 50mg. MK486. 記 の2名. よ び 症 例2)に. よ び1g単. 250mgとMK486. 25mg. 1). の併. 用 投 与群 の いず れ にお い て も有 意 の差 を示 さなか っ 表2. 250mgお. 例1お. と の そ れ ぞ れ の 併 用 内 服 投 与 に つ い て,血. 取 り込 み を増 加 させ るこ とを. よ びepinephrine. L‑DOPA. 合 と, L‑DOPA. を. 示 唆 す る. L‑DOPA単. よびカテコ. 基 礎 実 験 よ りの デ ー タ を 参 考 に し て,前 の パ ー キ ン ソ ン病 患 者(症. 併 用 投 与 し た場 合 に は, 1時 間 独 投 与 群 の 約1/5に. か に変 化 す るか を. ール ア ミンの測 定 を行 った.. 1時 間30分 後 に は約6倍 に 上 昇 を. 30分 後 に はL‑DOPA単. 単独投. 併 用 投 与 した場 合 に は. 知 る 目 的 で,末 梢 血 と髄 液 中 のDOPAお. 独 投与 で は,無 処 置 対 照 群 に比 べ 投与1時. 示 した が, MK486を. 炭 酸 酵 素 抑 制 剤(MK486). て. 与 群 お よ びL‑DOPA. の 併 用 投 与 群 の 血 液 中 カ テ コー ル ア ミ. ンの 測 定 結 果 を表3に. パ ー キ ン ソ ン 病 患 者 に 対 す るL‑DOPA. お よ び 末 梢 性DOPA脱. 中 カテ コー ル ア ミン変動 の検 討 無 処 置対 照 群, L‑DOPA投. 485. M.. or. L‑DOPA. +MK486.
(6) 486. 表4. 岸. Catecholamine after. oral. level administration. Case. 1.. 50ys.. F.. Case. 2.. 64ys.. M.. DOPA:. in. plasma of. 3, 4‑dihydroxyphenylalanine,. of. 川. the. L‑DOPA. 秀. patient or. 実. with. L‑DOPA. parkinsonism +MK486 ng/ml. DA:. dopamine,. NE:. norepinephrine,. E:. epinephrine.
(7) カ テ コ ール ア ミン代 謝 に関 す る基 礎 的 な らび に臨 床 的 研 究 との 投 与 後 の 血 中DOPA濃. 度 の 差 は,投 与 後3時. で は約2.5倍, 5時 間 で は約3倍. 間. で あ った.こ の さい,. いず れ も投 与2時 間 で 最 高 濃 度 に達 した.症 例2も ほ ぼ 同様 の傾 向 を示 した.. の代 謝 が強 く抑制 さ れ るこ とが わ か った.な お,投 与3時. を併 用 投与 す る と両. 間以 後 は併 用 量比 に か ゝわ らず ほ とん ど有 意. の差 を 認 め な か った. 3). 一 方 , L‑DOPAとMK486と. 487. 血 中NE値. 症 例1お. の 変動. よ び症 例2と. もに, L‑DOPA単. 独投与で. 症 例 と もに,投 与 後2時 間 で ほ ぼ最 高 血 中 濃度 に達. は,と もにL‑DOPA内. し, L‑DOPA単. は軽 度 上 昇 傾 向 を認 め る も有 意 の差 とは思 わ れ な い. 独 投 与 の 場 合 と異 って 投 与 後5時 間. に至 る も,最 高 血 中濃 度 の約10%減. 少 した に過 ぎな. い こ とが観 察 され た.こ の こ とは, MK486を る と, L‑DOPAは. 持 し,き らに脳 内へ のL‑DOPAの に し,脳 内DAは. 併用 す. 長 時 間 にわた って高 血 中 濃度 を維 取 り込 み を 盛 ん. 長 時 間 に わ た り高 濃度 に維 持 され. るで あ ろ うこ とを 示 唆 す る. な お, L‑DOPAとMK486と :1と10:1の. 場 合 の い ず れ におい て も血 中DOPA. 値 に お け る差 違 は極 め て少 な く, 5:1の ず か2時 間値 で3%上 2). 血 中DA値. L‑DOPA. 時 の 血 中DA値. 場 合にわ. 昇 した に過 ぎな い.. 1g単 独投 与. を経 時 的 に み る と,症 例1お. よ び症. 例2と. もに 投与 後2時. 与3時. 間後 お よ び5時 間後 の血 中 濃度 は両 症 例 と も. 間 で最 高 血 中 濃度 を呈 し,投. に,ほ ぼ最 高 値 の1/2お. よ び1/5に. この こ とは, L‑DOPA単. 独 投 与 の 場 合,投 与3時 間. ま で低 下 した.. ら さ らに 次 の代 謝 過 程 へ と移. 行 して い く と推定 され る. 一方 , L‑DOPAとMK486と 与 後DAは. は急 激 に減 少 す るこ とが観 察 され,. 末 梢 に お い て はMK486に. 値 の 減 少 傾 向 を認 め た. 4). 血 中E値 の変 動 よ び症 例2と もに, L‑DOPA単. よ びMK486の. 独投与お. 併 用 投 与 の いず れ にお いて も内服5. 時 間 ま で は全 く有 意 の 差 を認 め な か った. 5). L‑DOPA単. 独投 与 お よ びMK486の. 患 者 につ いて, L‑DOPA. 1g単. DOPA. 25mgと. 250mgとMK486. 併用投与. よ ってDOPAか. らDAへ. 独 投 与 の場 合 とL‑ の併 用 投与 の 場 合. につ いて 髄 液 中 の カ テ コ ー ル ア ミン と くにDAを. 測. 定 し た.そ の 結 果 を図4に 示 す が,血 中DOPA値. の. 場 合 と 同様 にMK486を のDA値. 併 用 し た 場 合 に は,髄 液 中. は4時 間 後 も高 濃 度 に 維持 され る こ とが わ. か っ た.ま た1例 にお い て 髄 液 中 に高 濃度 のmeta nephrine. を併 用 投 与 す る と投. 常 に低 値 を きた した が,特 に投 与3時 間. 後 よ り血 中DA値. 併 用 例 で は,併 用 量 比 が大 量 の場 合. 併 用 量 比 の場 合)投 与3時 間 以 後 にNE. 髄 液 を経 時 的 に採 集 し え た3例 の パ ー キ ン ソ ン病. るい はL‑DOPA. 以 後 に は急 激 にDAか. (5:1の. 時 にお け る髄 液 中 カ テ コ ー ル ア ミン値 の 変 動. の変 動. 250mgあ. が,内 服 後5時 間 で は平 均 約2.6倍 の 上 昇 を認 め た. 一 方 , MK486の. 症 例1お の投 与 量 の比 率 は5. 服 後2時 間 ま で は血 中NE値. 第3節. (39.2ng/ml)が L‑DOPA単. 投 与 に よ る尿 中HVA値. 検 出 され た. 独投 与 お よ びMK486の. 併用. の 変動 につ いて. 2例 の パ ー キ ン ソ ン病 患 者 に つ い て検 査 した1尿 中HVA値. の 測定 結 果 を表5に 示 す.. 図‑4 Dopamine Concentration in Cerebrospinal fluid of Parkinsonism (3Cases).
(8) 488. 岸. 表5. Homovanillic after. acid. oral. 1.. (50ys.. Case. 2.. (64ys. M). of. 症 例1お. urine. of. administration. Case. Level. in. 川. the. of. 秀. patient. L‑DOPA. or. 実. with. Parkinsonism. L‑DOPA. +MK486. F). homovanillic. よ び症 例2と. acid:. も に,. mg. もほ ぼ 同 様 の傾 向 を 呈 した.な お, MK486の. L‑DOPAにMK486. 投与量. の 併 用 投 与 量 を 変 化 さ せ て も 内 服2時. 間 ま で は,. を変化 して も血 中 ア ミノ酸 代 謝 に は ほ とん ど影 響 は. HVA値. 間後 の総 尿. み られ な か った.ま た, L‑DOPA投. の 変 動 は 少 な か っ た が,内 服5時. 中HVA値. で はMK486の. を 示 し た.こ MK486を. 併 用 量 比 の 少 な い 程,高 値. の こ と は,. HVA排. 泄 量 はL‑DOPAに. し,血. 併 用 し た 場 合 の 血 中DOPA濃 中DA濃. DOPAお. よ びMK486の. お,. L‑. 併 用 投 与 で も尿 量 の 減 少 な. L‑DOPA単. 独 投 与 お よ びMK486の. 併用. パ ー キ ン ソ ン 病 患 者(50才 sabilityはYahrの. DOPA単. ,男 性,. 分 類 でGrade. に つ い てArtaneな. 服 用 でL‑DOPAを. Grade. Ⅲ,罹. of di 患 年 数2. ど の 抗 コ リ ン剤 の み の. 服 用 して い な い時 期(対. 照),. L‑. 独 服 用 の 時 期 お よ びL‑DOPAにMK486. 表6に. 時 期 の 間 隔 は2週. 示 す ご と く,対. 間 で あ る.そ. 照 とL‑DOPA投. の結 果 は. 与 時 とに お. け る血 中 ア ミ ノ 酸 レ ベ ル を 比 較 す る と, urea, artic. acid,. を及 ぼ して い る と い う結 果 は え られ な か った. 第5節. L‑DOPAとMK486併. 用 の 臨床 効 果. cystathionineお. 見 ら れ た. L‑DOPAにMK486の. asp. よ びarginineが. 対 照 時 に 比 べ 減 少 傾 向 を 呈 し, cystineの. :1の. を10. 割 合 で併 用 投 与 し臨 床 効果 を観察 した. 5ヶ. 例 で あ り,そ の詳 細 を表7に 示 した. 年 令 は43才 よ り71才(平 均59.1才)で,す. で に視. 床 手 術 を うけて いた もの は13例 で あ る. 1側 手 術 の 行 な われ て い た12例 に は手 術 反対 側 に お け る症 状 の 効 果 を,ま た 両 側 手 術 後 の1例 に はakinesiaに. を 併 用 投 与 し て い る 時 期 に 分 け て 血 清 ア ミノ 酸 を 分 析 し た.各. 与 あ るい はMK486の 前 段 階 の 代 謝過 程 に影 響. 月 以 上 の長 期 間 に わた り効 果 を観 察 し えた症 例 は18. 投 与 に よ る血 中 ア ミノ酸 の変 動 につ い て. 年)1例. 併 用 投与 によってDOPAの. パ ー キ ンソン病 患者 にL‑DOPAとMK486と. ど は 認 め な か っ た. 第4節. 変 動 は ほ とん ど認 め られ な か. った.す な わ ち, L‑DOPA投. 度に逆 相関. 度 と よ く相 関 し て い た.な. alanineとtyrosineの. 与 後 にphenyl. 増加 傾向 が. 併 用 投 与 に よ って. す る効 果 を 観 察 した.過 去 にL‑DOPAを. 対. 服 用 して. いた もの は14例 で,い ず れ の例 も頑 固 な 胃腸 症 状 の た め そ れ 以上 増 量 し えなか った もの で あ る. MK486 の併 用 療 法 に 際 して は ア マ ン タジ ン はす べ て 中 止 し 抗 コ リン剤 もで き るだ け減 量 した.投 与 法 は,原 則 的 にL‑DOPA. 600〜750mg/日. /日 を1日3回. に 分 け投 与 し,症状 を みな が ら増 量 ま. とMK486. 60〜75mg.
(9) カ テ コ ー ル ア ミン代 謝 に関 す る基 礎 的 な らびに 臨 床 的 研 究. 表6. Amino. acid. L‑DOPA. in or. plasma. 18. cases. of. the. patient. with. parkinsonism. after. oral. administration. L‑DOPA+MK486. Showing concentration L‑DOPA or L‑DOPA+MK486 nd: not detectable.. 表7. of. 489. primary. of. μmoles/ml. of amino. acid in plasma except control.. Parkinsonism. two hours. after oral. administration. て い た 運 動 症 状 を 基 準 と し, MK486の り75%以 %以. 併用療法 によ. 上 の 改 善 を み た も の を 著 効(marked),. 上 を 有 効(moderate),. (slight),そ. 多 く,そ. 25%以. し て 判 定 し た.. 固 縮(rigidity)に. 対 して は著 効 例 が. れ ぞ れ10例(56%),. akinesiaの. 12例(67%)で. あ っ. 改 善 が よ り著 明 で あ った も の は1例,. 固 縮 の 方 が 著 しか っ た もの は1例 善 率 は ほ ぼ 同 程 度 と 考 え られ た.振. で,こ. の両 者 の改. 戦(tremor)に. 対 す る効 果 は 前 二 者 に や ゝ劣 っ て い た が,歩 も 精 神 的 興 奮 時 に も振 戦 の 完 全 な い し,ほ 消 失 を み た 著 効 例 は6例(33%)で. DOPAの. 維持 量 は150〜1500mg/日(平. 併 用 に よ りL‑ 均770mg/日). で あ った.効 果 判定 は過 去 の 薬物 療 法 に よ り残 存 し. 高 い の が 目 立 ち,主 5例. 中4例. MK486の. 行時 に ぼ完 全 な. あ っ た.し か し,. 著 効 例 で は 副 作 用 と し て のdyskinesiaの. た は減 量 し維持 量 と した. MK486の. 50. 上 を や ゝ有 効. れ 以 下 を 無 効(none)と. akinesiaと. た.. of. 発生率 の. 要 症 状 のす べ て に 著効 を示 した. にdyskinesiaの. 発 生 が み られ た(表8).. 併 用 に よ る効 果 の 出 現 は 早 く,通. 常1〜2.
(10) 490. 岸. 表8. Effects. of. L‑DOPA. MK486 on. in combination. cardinal. Parkinsonism. (18. 川. symptoms. with. 秀. 実. も軽 度 で あ り,胃 の は1例. of. cases). 腸 症 状 が 強 く減 量 を 必 要 と し た も. の み で あ っ た.. に み ら れ た が,こ. dyskinesiaが6例(33%). れ は 口 の も ぐ も ぐ運 動 や 舌 の 捻 転. な ど 顔 面 筋 と く に 口 周 囲 お よ び舌 に 限 局 し て み られ るdyskinesia. (oral. dyskinesia)と. 上 下 肢 の舞 踏. 病 様 運 動 を主 徴 と したdyskinesiaが れ た. dyskinesia発 例 は750mg/日,. 同 時 に認め ら. 現 時 のL‑DOPAの. 1例 は1500mg/日. の 投 与 期 間 は全 例1〜2週. 投 与 量 は5. で あ り,発 現 まで. 間 で あ った. dyskinesia. の 見 られ た6例 はす べ て1側 視 床 手 術 後 の症 例 で, 四 肢 のdyskinesiaは Dyskinesias rapy. 表9. were. induced shown. by. Clinical. in. side. the. combination. parenthesized. effects. the numbers.. (18. cases). い ず れ も手 術 と反 対 側 肢 す な. わ ち症 状 の 残 存 して いた 側 にの み み られ,ま た上 下 肢 の い ず れ か一 方 に 出現 す る と き は症 状 の よ り進 行 して い た 部 位 に出現 した . dyskinesia出 現 時 に は, パ ー キ ン ソ ン病 の運 動 症 状 は全 く消 失 し,筋 緊 張 低 下 の傾 向 を認 めた.そ の 他,血 圧,全. 身 所 見,臨 床. 血 液検 査 所 見 で は何 らの 異常 も認 め られ なか った. L‑DOPAとMK486と. の 併 用療 法 を行 った 患 者 に. つ い て 臨 床 効 果 と 血 中DOPA値. を 比 較 し た(図5). 効 果 が 少 な く 用 量 不 足 と考 え ら れ た 群,著. 週 間 後 に は 顕 著 な効 果 が み られ,ま た1日 の う ちで. optimal. は 症 状 の変 動 が少 な く安 定 した効 果 が え られ た.. 考 え ら れ るdyskinesiaを. 本 併 用 療 法 の 副 作 用 と して は,表9に 初 回 投 与 時,ま. 示 す よ うに. た は増 量 時 に一過 性 の 悪 心,嘔 吐 を. み た もの は18例 中5例(28%)で. 図‑5. あ った が,い ず れ. doseと. 推 定 さ れ た 群 お よ びover. (服 用 後2時. 間 値)は. doseと. 示 した 群 に 分 け て み る と,. 一 般 に 効 果 が 著 明 で あ る ほ ど 血 中DOPAの. り, dyskinesiaに. .. 効 を示 し. 高 く500〜800ng/ml程. 最高 値 度 であ. 至 っ て い る もの は さ ら に 高 い と い. Plasma Dopa Concentration during the Treatment of L‑Dopa inCombination with MX486 in Parkinsonism.
(11) カ テ コ ール ア ミン代 謝 に 関 す る基 礎 的 な らび に 臨床 的 研 究 う傾 向 を み た.し か し,血 中DOPA値 dyskinesiaが DOPA値. が低 くて も. 発 現 す る症 例 もあ り,臨床 効 果 と血 中. の 間 に明 らかな 相 関 を見 出 し えな か った.. ま た 初 回 投 与 後 にdyskinesiaを (図5の. 発 現 した別 の1例. ※印)で は,血 中DOPA値. は 非常 に低 い値. を示 した.. こ れ は 第 一 に,脳. 491. 内DAの. 代 謝 回 転 時 間 が 短 か く約. 3時 間25)で あ る た め 短 時 間 の 実 験 で はNEの. 変動 は. 反 映 し難 い た め と,第 二 にBertler26)(1959), rlssonら27)(1962)お. が 報 告 し て い る よ う に,尾 う ち,さ. Ca. よ びGlowinskiら28)(1966). ら にNEに. 状 核 や 被 蓋 内 で はDAの. 代 謝 され るの は極 め て わ ず か で. あ る た め と 考 え られ る.す な わ ち, DAはmonoamine. 第4章. 考. 按. oxidase. カテ コ ール ア ミン類 の 測定 技 術 の進 歩 に よ り組 織 中 お よ び体 液 中 の 微 量 定 量 分 析 が 可 能 とな った.特 に ガス ク ロ マ トグ ラ フ ィーの 発達 に よ り髄 液 中 の カ. (MAO),. (COMT)を. catechol‑O‑methyltransferase. 介 し てHVAへ. 代 謝 され る もの が 大 部. 分 で あ ろ う. パ ー キ ン ソ ン病 患 者 に お け る モ ノ ア ミ ン 類 を 中 心. テ コ ール ア ミン類 お よ びそ の 代 謝産 物 も測 定 で きる. と し た 研 究 に は 多 く の 報 告 が あ る が,薬. よ うにな った .ガ ス ク ロマ トグ ラ フ ィー(ECD)法. な い 場 合,す. に よ る カ テ コ ー ル ア ミンの 測 定 は,最 初Imaiら22). で の ほ ぼ 一 致 し た 見 解 は,モ. (1972)お. よ び河 合 ら23)(1969)に. よ って 血 液,尿. 物投与 をし. な わ ち無 処 置 群 の 患 者 に お け る現 在 ま ノ ア ミン の 血 中 お よ び. お よ び組 織 につ いて 行 わ れ た が,操 作 お よ び処 理 段. 尿 中 レ ベ ル に は 一 定 し た 変 化 は 認 め られ ず, HVA値 29)30)31)なら び に5 ‑hydroxyindoleacetic acid (5‑. 階 で い くつ か の 困 難 な 問 題 が あ るた め一 般 的 に普 及. HIAA)値30)が. 髄 液 中 で 低 下 して い る と い う こ と で. す る に至 らなか った.著 者 は これ に改 良 を加 え さ らに. あ ろ う.従 っ て パ ー キ ン ソ ン病 で はDAお. 髄 液 中 の カ テ コ ール ア ミン類 の 測定 も可能 に した18). otoninの. .今 回 著 者 は この ガ ス ク ロマ トグ ラ フ ィー 法 で ネ コ を. よ びser. 代 謝 に 異 常 が あ る と 推 定 され るわ け で あ る.. 今 回 著 者 は,パ ー キ ン ソ ン病 患 者 に対 し てL‑DOPA. 用 いた 基 礎 実 験 お よ びパ ー キ ンソ ン病 患者 の体 液 中. お よ びMK486の. の カ テ コ ール ア ミン を定 量 分 析 す る と と もに, L‑. カ テ コ ー ル ア ミン に 及 ぼ す 影 響 を み た が,. DOPAの. 単 独 投 与 の 場 合 に は,血 中DOPA値. 投与,あ. るい は さ らにL‑DOPAと. 末 梢性. 脱 炭 酸 酵 素 抑 制 剤L‑alpha‑hydrazinomethyldopa (MK486)と. 上 昇 を 認 め,内. を 併 用 投 与 した 場 合 に つ い て カ テ コ ー. ル ア ミンの 代 謝 を検 討 した わ けで あ る. まず ネ コにL‑DOPAとMK486と る と,基底 核 な か で もcaudate. DAへ. を併 用 投 与 す. の 代 謝 が 抑 制 され るため に血 中DOPAが. 度 に維 持 され,血 中 のL‑DOPAは れ やす くな る.他 方, MK486自. る こ と な く, DOPAは. よ って 高濃. 脳 内 に取 り込 ま 体 は 血 液 一脳 関 門 を. 通 過 しが たいた め脳 内のDOPA脱. 炭 酸 酵 素 を抑 制す. 脳 内 で 脱炭 酸 酵 素 の多 く存在. す る部 位 で 選 択 的 にDAに. 5時. な る と考 え られ る.パ ー. 服 後2時. 5時. 併 用 す ると 内服 後. 間 経 過 して も血 中DOPA値. は 最 高 値 の 約90%に た,. L‑DOPAとMK. 中DOPAを. で きる だ け高. い 濃 度 に 維 持 す る た め に 必 要 なMK486の. 血 中NE値. は 服後. 後 に減 少 す るこ とを確. 維 持 さ れ る こ と が わ か っ た.ま. L‑DOPAの1/10量. L‑DOPA. お よ びDA値. L‑DOPAにMK486を. 486の 併 用 投 与 の 場 合,血. ノ ア ミ ン特 に. 間 で 最 高 値 に 達 し,内. 間 で は 最 高 値 の 約20%前. か め た が,. nucleusに おいてDA. の 選 択 的 増 加 が 見 られ た が,こ れはMK486に. 併 用 投 与 を 行 い,モ. 最少 量 は. で あ る と考 え ら れ た. の 変 動 は,投. 与 後 約3時. 間以 後 に 軽度. 上 昇 傾 向 を 示 し た.動 物 実 験 に お い て 投 与 後1.5時 ま で に 有 意 差 を 認 め な か っ た 結 果 か ら み れ ば,恐 く,患. 者 に お け る 内 服 投 与 と,動. 間 ら. 物 実 験 に お け る腹. キ ン ソ ン病 に特 徴 的 な 脳 内 変 化 が線状体 にお けるDA. 腔 内 注 射 の 違 い の 他 に 前 述 し た 代 謝 回 転 時 間25)が 関. の 減 少4)24)であ る ことを考 えれ ば, MK486を. 係 し て い る の で あ ろ う.. る と線 状 体 のDAの. 併用す. 選 択 的増 加 が 見 られ る こと は,. 臨 床 応 用 に際 して 興 味深 いこ とで あろ う.ま た動 物 実 験 にお い て 血 中DOPA値. と脳 内 と くに線 状 体のDA. 値 は比 較 的 よ く相 関 し,血 中DOPA値. は脳 内DA値. の 変 動 を反 映 し うる と考 え られ る. L‑DOPA投 て は, NE値. 与 時 お よ びMK486併. 血 中Eに. は脳 組 織で は投 与1.5時 間後 ま で は変 動. が 少 な く,血 中 で は 全 く有 意 の差 が 見 られ な か った.. 物 実 験 と 同 様 に 全 く有 意 の. 差 を 認 め な か っ た. 次 にDAの. 最 終 代 謝 産 物 で あ るHVAの. ル を 測 定 した が, 合 もMK486の. 用 投与 時 に お い. つ い て は,動. は,ほ. L‑DOPA. 250mg単. 併 用 内 服 投 与 の 場 合 も2時. と ん ど 変 化 が な い が,. の 投 与 量 の 多 い 程HVAは は,. MK486を. 尿 中 レベ. 独内服投与の場. 5時. 間 後 に はMK486. 低 値 を 示 し た .こ. 併 用 時 のDAの. 間 後 まで. の結 果. 血 中 レ ベ ル と よ く相 関.
(12) 492. 岸. し て い る.た だ1回. の 投 与 の 場 合,. を 増 加 す れ ば,末. よ り強 く抑 制 さ れ, DOPAが. MK486の. 梢 で のDOPA脱 DAへ. 川. 投与量. 炭 酸 酵 素活 性 は. の 移 行 が 減 少 し血 液 中 に. 上 昇 し て く る.従. っ て 脳 内 へ のDOPAの. 秀. 実. 酸 酵 素 抑 制剤 との 併 用 療 法 は, ①L‑DOPAの 量 を1/4以. 使用. 下 に減 量 で きる. ② 効 果 の発 現 が 早 く,. しか も1日 中 比 較 的 安 定.した 効 果 が え られ る. ③ 嘔 気,嘔. 吐 な どの 胃 腸 症 状,起 立 性 低 血 圧 お よ び不 整. 取 り込 み は 増 加 す る け れ ど も,総 合 的 に 考 え る とL‑. 脈 な どのDAの. DOPAの. の 利点 が 認 め られ てい る7)12)13).以 上 の 現 象 は, MK. 体 内 代 謝 が 遅 延 さ せ られ て お り尿 中 へ の. HVAの. 排 泄 は 低 下 す る と考 え ら れ る.症 例1お. 2と も に5時. 間 目 のHVA量. 例 的 で な い の は,血. がMK486の. よ び. 併 用 量 と比. 中 カ テ コ ール ア ミン値 変動 の項. で も触 れ た よ う にDOPA脱. 炭 酸酵素抑 制剤 の大 量. 末 梢 性副 作 用 が 著 し く減 少 す るな ど. 486を 併 用 す れ ば 末梢 血 にお け るDA値 のDOPAお. よ び脳 内DAを. を下 げ,血 中. 高 濃度 に維 持 し うるとい. う著者 の実 験結 果か ら容 易に説 明 しうる.と くに本邦 人 で は 胃 腸 症 状 な どの た めL‑DOPAを. 増 量 し えず,. 投 与 を 行 っ て も酵 素 阻 害 に は 一 定 の 限 界 が あ る こ と. 従 っ て 効 果 不 充 分 の 例 も少 な くな い.こ. を 示 す もの で あ ろ う. Bunneyら32)(1971)は,. 症 例 に対 して,本 併 用 療 法 は最 もよ い適 応 とな るで. DOPAを. L‑. あ ろ う.. 投 与 して,尿 中 の3‑methoxy‑4‑hydroxy‑. phenylglycol. (MHPG)を. 内 服 量 が2g/日. 次 に 臨 床 症 状 に 注 目 して み る と,運 動 症 状 はL‑. 測 定 して い る が, L‑DOPA. で は ほ とん ど変 化 な く,. 4g/日. 内服. 通 常 量(3g/日. よ っ て はNEお. よ びEは. ま で)の. 服 用. に. ほ と ん ど影 響 を 受 け な い こ. ア ミ ノ 酸 代 謝 に つ い て は,カ. テ コ ー ル ア ミン代 謝. の 前 段 階 に 存 在 す るphenylalapineお L‑DOPA単. よ びtyrosine. 独 投 与 お よ びMK486の. 併用投与 に. よ っ て も ほ とん ど影 響 を 受 け な か っ た.す DOPAお. な わ ちL‑. よ びMK486はphenylalanineお. osine. hydroxylaseに. 考 え られ る.益. よ びtyr. は ほ と ん ど 影 響 を与 え な い と. 子33)(1973)は,パ. 者 にL‑DOPA. (1.2g/日)を. ー キ ン ソ ン病 患. 投 与 し,血 中 お よ び 髄 液. 中 の ア ミノ 酸 の 変 動 を み て い る が, aspartic arginineな. よ びmethionineの. して い る.田. glycine,. 中 ら34)(1973)は,ラ. ッ トに 末 梢 性 脱 投与 して血 中. ア ミ ノ 酸 レ ベ ル を 検 討 し,tyrosine,. proline,. thr. の 上 昇 を 認 め た と 報 告 し て い る. Kremz. nerら9)(1973)は,パ とMK486と. threonine,. 増 加 を 認 め た と報 告. 炭 酸 酵 素 抑 制 剤 で あ るRo4‑4602を. eonine値. acid,. どの 減 少 を 認 め る症 例 を 示 し,著 者 の 結 果. と 一 致 し て い る.髄 液 中 で は, cysteinお. ー キ ン ソ ン病 患 者 にL‑DOPA. を併 用 投 与 し て,髄 液 中 の ア ミ ノ 酸 分 析. を 行 っ て い るが, phenylalanineお は 変 動 を 認 め ず,. valine,. よ びtyrosineに. leucineお. の 増 加 が あ る と 述 べ て い る.以 に し て もL‑DOPAとMK486と. 独 療 法 に 比 し, MK486を. 併 用 した 場 合 に. 顕 著 な効 果 が認 め られ た.また1日3回 定 した効 果 が え られ た.こ れ はMK486の り血 中DOPAが. と を 物 語 っ て い る.. は,. DOPA単. は,そ の改 善 が よ り早 く現 わ れ,通 常1〜2週. に よ り軽 度 上 昇 の 傾 向 を 認 め て い る に 過 ぎ な い.す な わ ちL‑DOPAの. れ らの. よ びarginine. 上の諸報告はいずれ の併 用 投与 では カテ. 間で. の服 用 で も安 併用によ. 長 時 間高 濃 度 に維持 され るため と考. え られ る.従 って 臨床 効 果 を み なが ら増 量 す れ ば大 部 分 の例 でakinesiaと. 固 縮 とをほ ぼ 完 全 に消 失 さ. せ うる し,こ の維 持 量 で1〜2ヶ. 月 後 に多 くの例 で. 振 戦 の 減 少 な い し消失 をみる ことがで きる. L‑DOPA 単 独療 法 で も振 戦 が他 の 運 動 症 状 と 同程 度 に改 善 さ れ た とい う報 告35)もみ られ るが,一 般 に はL‑DOPA はakinesiaや. 固 縮 に は有 効 で あ るが 振 戦 に は 効果. が 少 な い と され てい る. MK486と. の 併 用 を行 っ た場. 合 に は振 戦 の改 善 度 も著 し い こ とが 欧 米 で も報 告7)12) され て い る. 本 併 用 療 法 に よ り 胃腸 症 状 な どの 末 梢 に お け る DAの. 副 作 用 は明 らか に減少 したが 副 作 用 と して の. dyskinesiaの. 増 加 が み られ た.こ れ まで のL‑DOPA. 単 独 療 法 で も長 期 間 投 与 で30〜60%にdyskinesia の 出現 が み られ る とい う報 告5)6)7)があ る が, MK486 の併 用 で も同様 な傾 向 に あ る こ とが わか っ た. パ ー キ ンソ ン病 患 者 の 脳 内DOPAお. よびDA濃. 度. を 直接 測 定 す るこ とが で きな いの で,そ の指 標 を血 液,髄 液 お よ び尿 中 の カ テ コ ー ル ア ミン に求 め ね ば な らな い け れ ど も,ネ コ につ いて の実 験 の結 果,血 中DOPA値. は 脳 内DA値. を かな りよ く反 映 す る こと. が 確 か め られ た.ま た,臨 床 効 果 の 著 し い例 で は血. コ ー ル ア ミン代 謝 系 に関 与 す る ア ミノ酸 の 変動 は な. 中DOPA値. い こ と を 示 して い る.. が,他 の報 告 者36)37)も指 摘 して い る ご と く,パ ー キ. 次 に 臨 床 効 果 に つ い て 論 じ て み た い.こ 欧 米 に お け る 臨 床 経 験 か らL‑DOPAと. れまでの. 末梢性 脱炭. が高 い と い う一 般 的 傾 向 が 認 め られ た. ン ソ ン病 患者 で は個 人 差 が 著 しい た め髄 液 お よ び血 中 のDOPA,. DA値. と臨床 効 果 との 間 に さ らに強 い.
(13) カ テ コー ル ア ミン代 謝 に関 す る基 礎 的 な らび に 臨床 的 研 究. 493. 相 関 関 係 を 確 立 させ る こ と は で き な か っ た.し か し,. 用 量 が 多 い場 合,内 服3時 間 以 後 に減 少 傾 向 を認 め. 同 一 症 例 に つ い て み る と 臨 床 効 果 と血 中DOPE髄. た.血 中Eは 全 く有 意 の変 動 を認 め な か った.. 液 中DA値. と は よ く相 関 し て お り,パ. 患 者 の 血 液,尿. を 測 定 す る こ と は,薬. 4). ー キ ン ソ ン病. お よ び 髄 液 の カ テ コ ー ル ア ミン 類 物 の 効 果 判 定 に 際 し て も極 め. は, L‑DOPA単 5). て 有 用 で あ る と考 え ら れ る. 今 回 は ガ ス ク ロ マ ト グ ラ フ ィー 法 に よ る カ テ コ ー ル ア ミン の 微 量 分 析 に よ り,カ. テ コ ー ル ア ミン 代 謝. の 病 態 生 化 学 的 検 討 が な さ れ,特. いか に して 増. す か に つ い て の 研 究 が 行 わ れ た が,今. 後 さ らに個 々. 至 適 濃 度 を いか に調 整 す. 独 投 与 に比 し高 濃 度 に維 持 され た.. パ ー キ ン ソ ン病 患 者 の 尿 中HVA値. た が, MK486の. を 測定 し. 併 用 量 が 多 い ほ どHVA値. は低 値 を. 示 した.. に パ ー キ ンソ ン病. 患 者 に お い て 欠 乏 し て い る 脳 内DAを. の 症 例 に つ い て 脳 内DAの. パ ー キ ンソ ン病 患者 にL‑DOPAとMK486と. を併 用 投与 す る と,投 与4時 間 後 に も髄 液 中DA値. 6). パ ー キ ン ソ ン病 患 者 の 血 中 ア ミノ酸 レベ ル を. 検 討 した が, L‑DOPAとMK486と. を併 用投 与 して. もカ テ コ ール ア ミン代 謝 に 影 響 を及 ぼ す と思 わ れ る ア ミノ酸 の変 化 は認 め られ なか った.. べ きか に つ い て も検 討 を 加 え た い .. 7). パ ー キ ン ソ ン病 患 者18例 にL‑DOPAとMK. 486と を10対1の 割 合 で併 用 投 与 し,臨床 効果 を観 察 第5章 L‑DOPAと. 語. した. MK486の. (MK486)と. の 併 用 投 与によ. テ コ ー ル ア ミン 代 謝 お よ び ア ミ ノ 酸 代 謝 が. い か な る 影 響 を 受 け る か に つ い て 検 討 し,次. のよ う. 1). ネ コ にL‑DOPA (10mg/kg体. dopamine cleusで. (100mg/kg体 重ip)と. cleusで 2). (DA)は. 上 昇 す る が,特. にcaudate. は 無 処 置 対 照 群 に 比 べ 約5.5倍. (NE)値. はpallidumお. nu. と比 較 す る と,著効 例 で は 効 果 の 少 ない. もの に 比 し血 中DOPA値. は高 く, dyskinesiaに. 至. nu. 発 現 す る症. の 間 に明 らか な. 相 関 を 見 出 しえ なか った. 8). 副 作 用 と して 一 過 性 の 悪心,嘔. は28%に. 内norepi. が 低 くて も, dyskinesiaが. 例 もあ り,臨床 効 果 と血 中DOPA値. に 上 昇 し,選. よ びcaudate. ネ コ にL‑DOPAとMK486と はL‑DOPA単. に 上 昇 した.血 中DA値. た 場 合 に は 著 し く減 少 し た.血 phrine. 中DOPA値. 吐 をみ た もの. み られ たが 軽 度 で あ った.ま たdyskinesia. を33%に 認 め た.. 軽 度 上 昇 を 認 め た.. と血 中DOPA値 し約3倍. (33. 対 す る効 果 はや ゝ劣 って い た.臨 床 効 果 を血. 中DOPA値. 重ip)とMK. を 併 用 投 与 す る と,脳 内. 択 的 に 高 値 を 呈 す る こ と が わ か っ た.脳 nephrine. %)に. (56%),. 関 して 著効 例 が多 く, tremor. って い る もの は さ らに高 い とい う傾 向 を み た が,血. な 結 果 を え た.. 486. 併 用 の 場 合 には, akinesia. rigidity (67%)に. 末 梢 性 脱 炭 酸 酵 素 抑 制 剤L‑alpha‑hy. drazinomethyldopa っ て,カ. 結. (E)値. 本論 文 の要 旨 は第16回 日本神 経 化学 会(1973年12. を併 用投 与す る 独 投 与の場 合 に比 較 はMK486を 中NEお. 併用 し. 月. 東 京)お よ び第15回 日本 神 経 学 会総 会(1974年. 5月. 横 浜)に お いて 口 演発 表 した.. よ びepine. は ほ と ん ど 有 意 の 変 動 を 示 さな か っ. 稿 を終 る に臨 み,御 指 導,御 校 閲 を賜 った 岡 山 大 学 医学 部脳 神 経 外 科 学 教 室 西 本 詮 教 授,岡 山 大 学 医. た. 3). 度 はL‑DOPA単. 投 与 に 比 し高 値 に 長 時 間 維 持 さ れ,血 内 服3時. 学 部 脳 代 謝 研 究施 設 病 態 生 化学 部 門 高 坂 睦年 教 授,. パ ー キ ン ソ ン 病 患 者 にL‑DOPAとMK486と. を 併 用 投 与 す る と血 中DOPA濃. 間 以 後 著 し く 減 少 し た.血. 中DA値 中NE値. 独 は, は,併. 同 機 能 生化 学 部 門森 昭 胤 教 授 な らび に岡 山大 学 医学 部 脳 神 経 外 科学 教 室 大 本 堯史 助 教 授 に 深 く感 謝 の意 を表 しま す..
(14) 494. 岸. 川. 秀. 実. 文. 1). 2). Holtz,. P.,. by. kidney.. the. R.. W.,. Biol. D.. Ludtke,. K.:. exper.. 237:. E.,. H.. 89‑93,. Leloir,. Enzymic. Pathol.. Weissbach,. Chem.,. Green,. and. Arch.. Lovenberg, J.. 3). Heise,. 献. destruction. Pharmacol.,. and. of. 191:. Udenfriend,. L‑dihydroxy. 87‑118,. S.:. phenylalanine. (dopa). 1938.. Aromatic. L‑amino. acid. decarboxylase.. L.. 1962. F.. and. Nocito,. V.:. Transaminases.. J.. Biol.. Chem.,. 161:. 559‑582,. Advances. in. Neurology.. 1945. 4). Hornykiewicz, Vol.. 5). O.:. 2,. ed.. Barbesu,. A.:. perience. 6). G.. of. M.. D.,. 8). A.. transferase 9). L.. and. ances 10). 11). JAMA,. 218:. Porter,. C.. nces 12). in 13). in. Chase,. T.. C.. U.:. niramine. 16). DOPA. S.:. M.. methyldopa. of. nine. years'. ex. of. parkinsonism.. Chronic. 1969.. J.. and. Barrett,. hydrazine. effect 14: and. Yahr, C.:. in. man. 193‑197,. R.. E.:. (MK486).. Modification. Trans.. Amer.. by. M.. D.:. D.,. use. of. catechol‑O‑methyl‑. Cerebrospinal. treatment. M.. the. 1971.. Yahr,. during. aromatic. with. Raven. Levodopa,. fluid. L‑DOPA. Press,. New. involuntary. M.. and. levels. MK486.. York, and. Their. biochemistry.. of Adv. p 79‑89,. movements. 1973.. fusaric. acid.. Neurol.. Assay. Zilkha,. Neurosurg.. 15:. K.. an. York,. adjunct. J.:. Adva. p37‑58, to. 1973.. L‑DOPA. Treatment. in. An. Psychiat.,. biochemical. 36:. effect. 233‑242.. motility. 58‑67,. Fluorescence. and. and. Res., on. as. New. L‑alpha‑methyldopahydrazine.. Behavior. effects. Press,. hydrazine. J. D.. with. Brain. Raven. therapy. 1972.. Parker,. J.. decarboxylase.. D.,. Methyl‑dopa. 384‑393,. E.,. J.:. acid. Yahr,. M.:. 22:. 18:. amino. by. A.. Engel,. Psychopharm.,. Udenfriend,. Shear,. R.,. M.. G.. ed.. P.. inhibition.. Stromberg,. M.. L‑DOPA. by. combined. and. deoarboxylase 15). of 2.. Barry,. L.. Modification 337‑345,. Sci.,. ed.. decarboxylase.. L.. review. 1971.. levodopa. DOPA. Butcher,. 2,. Watanabe,. D.,. P.: 280:. Parkinsonism. Neurology,. with. the. Cotzias,. Vol.. and. critical. Med.,. alpha. Mendoza,. Inhibitions. N.. Mardsen,. and. 1829‑1830, C.:. Parkinsonism.. rebral. S.,. Vol. J,. A. 1969.. Gellene,. J.. Neurol.. in. Neurology.. disease. 14). Berl.. Court,. 791‑800,. by. of. J.. Neurology.. L,. disease:. 1973.. 1971.. 3‑O‑methyldopa. in. Mena,. p 1‑11,. Mendoza,. Potentiation. T.,. parkinsonism.. York.. and. Parkinsonism. inhibitions.. Kremzner, dopa. D.:. in. New. Eng.. C.,. 55‑58,. L‑DOPA. 101: S.. New. of. 96:. of Press,. Parkinson's. J., P.. R.. therapy. Ericsson,. in. Assoc.. L‑DOPA.. Ass.,. action. Raven. Papavasiliou,. Duvoisin,. L‑DOPA. Neurol.. D.,. therapy. Med.. C.,. of. M.. L‑DOPA. with. Yahr,. Mechanism Yahr,. Can.. Cotzias, treatment. 7). by. of. of. inhibitor. 10‑14,. Parkinson's of. extrace. 1974.. L‑DOPA. after. peripheral. 1969.. mice:. Potentiation. by. MK485. and. dexchlor. pho. New. York,. 1970. in. Biology. and. Medicine.. Academic. Press,. 1962. 17). 岸 川 秀 実,平. 松 緑,森. ン 測 定 法 の 考 案,生 18). 岸 川 秀 実:カ (ECD)に. Sato, in. テ コ ー ル ア よ る 組 織,血. 451‑462, 19). 昭 胤,高 化 学,. 45:. 坂 睦 年:ガ 931,. ス ク ロ マ. ト グ ラ フ ィ ー(ECD)に. ミ ン 代 謝 に 関 す る 基 礎 的 な ら び に 臨 床 的 研 究.第I編,ガ 清,尿. よ る 髄 液 中 の カ テ コ ー ル ア ミ. 1973.. お よ び 髄 液 中 の カ テ コ ー ル ア. ス ク ロ マ. ミ ン 測 定 法 に つ い て の 研 究.岡. ト グ ラ フ ィ ー 山 医 誌,. 1975. T.. urine.. L.: J.. The Lab.. quantitative and. Clin.. determination Med.,. 66:. of 517‑525,. 3‑methyl‑4‑hydroxyphenylaceti 1965.. cacid. (HVA). 87:.
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(16) 496. 岸. Experimental 3.. 川. 秀. 実. and clinical studies on the catecholamine. Experimental. metabolism. and clinical studies on the peripheral. amino acid decarboxylase. inhibitor and catecholamine. aromatic. metabolism.. by Hidemi. KISHIKAWA. Department of Neurological Surgery, Okayama UniversityMedical School. (Director: Prof. Akira Nishimoto) Institutefor Neurobiology, Okayama UniversityMedical School. (Director:Prof. Mutsutoshi Kohsaka) Combined. effects by L‑DOPA. thyldopa: MK486). and peripheral decarboxylase inhibitor (L‑alpha‑hydrazinome. were studied in cats and eighteen parkinsonian patients, with special reference. to catecholamines and amino acids metabolism. Catecholamine levels in brain tissues and plasma were measured raperitoneal injectionof L‑DOPA by gas chromatographic. method. in cats following the int. alone (100mg/kg b. w.) or combined with MK486. (10mg/kg b. w.). (using an Electron Capture Detector).. 1) DOPA level in cat plasma in the combination with MK486 was three‑fold as high as in L‑DOPA alone. Dopamine levels in caudate nucleus of cats were increased up to about six‑fold in the combination. Dopamine 486. Norepinephrine L‑DOPA. level in plasma was markedly decreased in the combination with MK. and epinephrine levels in cat plasma were. alone and combination with MK486.. Norepinephrine. no significant change. level in the brain was. in both no signifi. cant change except slight increase in pallidum and caudate nucleus. 2) After oral administration of L‑DOPA. in combination with MK486,. DOPA. level in plasma. of the patients with parkinsgnism was maintained at a higher level and for longer than after the oral administration of L‑DOPA lower than with L‑DOPA. alone. Plasma dopamine level with the combination was markedly. alone. Dopamine. level in plasma at three hours after the administration. tended to be decreased at a 1:5 ratio of MK486. to L‑DOPA. in dosage. Plasma epinephrine level. was not significant change at all. Dopamine level in cerebrospinal fluid was higher level and for longer than the oral administration of L‑DOPA alone.. maintained at a. 3) Urinary homovanillic acid level in parkinsonism was lower in the combination of MK486. 4) Plasma amino acids which might affect catecholamines change following the administration of L‑DOPA. metabolism was. alone as well as L‑DOPA. not significant. plus MK486.. 5) In clinical studies of 18 patients with parkinsonism, the effectiveness of the combination therapy with L‑DOPA and MK486 (mean dosage of L‑DOPA: 750mg/day and MK486: 75mg/day) was observed in all cases. Marked improvement was noted in 10 cases out of 18 (5696) with akinesia, in 12 cases out of 18 (67%) with rigidity and in 6 cases out of 18 (33%) with tremor. Maximum plasma DOPA levels were higher in cases with marked were highest in patients with dyskinesias of a side effect. 6) Nausea with L‑DOPA. improvement. than the other, and. and vomiting of the side effect, which were less severe than those experienced. alone, were noted in 5 cases (28%).. tongue were observed. in 6 cases (33%).. Dyskinesias in extremities, face, mouth and.
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