ホルモン依存性腫瘍におけるＧＴＰ結合蛋白質共役受容体の機能と遺伝子変異

(1)

Title

ホルモン依存性腫瘍におけるＧＴＰ結合蛋白質共役受容体

_{の機能と遺伝子変異( はしがき )}

Author(s)

今井, 篤志

Report No.

平成7年度-平成9年度年度科学研究費補助金 (基盤研究(B)(2)

_{課題番号07457383) 研究成果報告書}

Issue Date

1997

Type

研究報告書

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/286

※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。

(2)

13･Imai′A･′Horibe′S･′Tbkagi′H･′Fuseya′T′Tamaya′T･DecreaseinGproteincouplingto Phosphatidylinositolkinasestimulationinpregnantmyomctrium･Endocrinol.Metab.4:33-39′1997. 14･Imai′A･′Horibe′S･′7bkagi′A･′Tbmaya′T･Giproteinactivationofgonadotropln-releaslng hormone-mediatedproteindephosphorylationinhumanendometrialcarcinoma.Am.J. Obstet･Gynecol･176:371-376,1997･ 15･Imai′A･′Horibe′S･,Takagi′A･′Ohno′T･′Tamaya′T･FrequentexpressionofFasin gonadotropin-releasillgl-OrmOnereCePtOr-bearingtumors･Eur･J･Obstet･Gynecol･Reprod･ Biol.74:73-78′1997. 16･Imai′A･′職kagi′A･/Horibe′S･′Tdkagi′H･′Thmaya′T･Evidencefortightcouplingof gonadotropln-releaslnghormonereceptortostimulatedFasligandexpressioninreproductive tracttumors:POSSiblemechanismforhormol-alcontrolofapoptoticcelldeath.J.Clin. Endocrinol.Metab.83:427-431′1998. 17･1もkagi′A･′Imai′A･′Horibe′S･′Ohno′T･,Tbmaya′T･LackofevidenceforexpressionofFas ligandinFas-bearlngtumOrS･OncologyReports5:377-380′1998･ (2)口頭発表 1･ImaiA′HoribeS′｢hmayaT:‖GiproteilヽmediatesGnRHreceptor-aCtivatedmembrane PrOteindephospl-Orylation‖′79tllAnnualMeetingoftheEndocrineSocietylMineapolis′1997･ 2･ _{OhnoTIImaiA′TbmayaT:"MolecularclonlngOfanove11-umanaCtivinreceptor-1ike} kinasett′79thAnnualMeetingoftheEndocrineSociety,Mineapolis′1997･ 3･ImaiA′HoribeS′職kagiA′TbmayaT:"GnRHreceptor-mediatedFasligandexpressionin reproductivetracttumors‥POSSiblemcchanismforl-OrmOnalcontrolofapoptosis"′11thAsia-OceaniaCongressofEndocrinology;Seoul′1998･ (3)出版物 1. _{今井篤志,大野元,堀部進次,玉舎輝彦Gn-RH受容体.現代臨床機能検査(下),日本臨床} 社,P463-467,1997. 2･Imai′A･/Horibe′S･,Takagi′A･′Takagi′H･′rIbmaya′T･Phosphotyrosinephosphatase activityismodulatedbyGnRHil-OVariancarcinomacells･MethodsMol･Med･Humana Press′inpress･研究成果ホルモン感受性腫瘍細胞ではそのホルモンによって増殖が抑制される例が少なくない｡ホルモ

ンなどの生理物質はより自然な細胞死であるアポトーシスを惹起し,増殖抑制作用を発揮すると

考えられている｡生殖器腫瘍においても,G止RHアナログが血vル0および血v加でアポトーシ

スを惹起し,抗腫瘍効果を発揮する｡ところで生体内でアポトーシスが誘発される際,Fas･Fas

リガンド系が関与していることが広く受け入れられている｡Fasリガンドの発現には,tyrOSine

kinase/phosphataseが関わっており,GnRH受容体とFasとによるアポトーシスの受容応答機構に共

通性があることが容易に推測できる｡本研究では,GnRH受容体の抗腫瘍シグナルの解明を試み

た結果,以下の知見を明らかにした｡

1)手術摘出の子宮内膜癌,上皮性卵巣癌,子宮筋腫および子ノ.-了筋肉腫の90%以上にGnRH受容

体が存在する｡一方,子宮頸癌ではGnRH受容体は認められない｡(EndocrJ43,249(1996))

2)GnRH受容体陽性細胞からの形質膜をGnRHとインキュベートすると,Gタンパク依存性に

Phosphotyrosinephosphataseが活性化され,分子量35Kの膜タンパクが特異的に脱リン酸化される｡

(Cancer77,132(1996))

3)Gタンパクを同定すると,腫瘍GnRH受容体はGiとカップルしており,下垂体のそれとは異

なる｡(JClinEndocrinoIMctab81,3249(1996);AmJObstetGynccol176,371(1997))

4)GnRH受容体陽性の細胞にはFasリガンドの受容体であるFasも存在しているが,Fasリガンド

は検出されない｡(EurJObstetGyneco174,73(1997))

5)腫瘍GnRH受容体をGnRHで48時間以上占有すると,Fasリガンドが発現する｡PClin

EndocrinoIMetab,83,427(1998))

つまり,腫瘍GnRH受容体が活性化されると,Gi-phosphotyrosincphosphataseを介してFasリガン

ドが出現する｡このFasリガンドは腫瘍内に広く分布しているF…lSと結合し,増殖を抑制するもの

と思われる｡ー2t GYNECOLOGIC