岡 山 医 誌 (1993) 105, 945∼955
薬剤誘起 性 ア レル ギー性 呼吸器疾 患の
発症病 態 に関す る研究
第1編
病 像 と ア レ ル ギ ー 学 的 検 査 成 績 に よ る 臨 床 的 検 討
岡 山大学 医学 部 第二 内科学 教室(指 導:木 村郁郎教 授)
御
舩
尚
志
(平成5年9月7日
受稿)
Key words:薬
剤性 呼吸 器疾 患,喘 息 発作,PIE,間
質性 肺 炎,DLST
緒 言 近 年,多 種 の 薬 剤 が 開 発 ・臨 床 応 用 さ れ,そ れ に 伴 い 薬 物 に よ る 副 作 用 の 報 告 も増 加 し て お り,薬 剤 に よ っ て 惹 起 さ れ る 呼 吸 器 疾 患 も そ の 頻 度 が 次 第 に 増 加 して きて い る.従 来 の 報 告 で は,入 院 患 者 の う ち1∼4%が 薬 剤 の 副 作 用 に よ り発 症 した もの で あ り,全 入 院 患 者 の う ち5 20%が 薬 剤 の 副 作 用 を経 験 す る と も い わ れ て い る1∼7).本 邦 の 薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 は,1980 年 ま で の 報 告 で は 抗 癌 ・免 疫 抑 制 剤 に よ る もの が ほ とん どで,そ の 大 半 がbleomycinに よ る も の で あ っ た.こ れ は,bleomycinが 持 つcytotoxic な 作 用 機 序 に よ り間 質 性 肺 炎 が 出 現 し た も の と 考 え られ る.し か し,1980∼1989年 に つ い て み る と,抗 癌 ・免 疫 抑 制 剤 に よ っ て 惹 起 さ れ た と 考 え られ る 薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 は 減 少 し,抗 生 物 質 ・化 学 療 法 剤 が 原 因 と考 え られ る も の が 増 加 して き て お り8),その 発 症 に は ア レル ギ ー 反 応 の 関 与 が 大 き い と考 え られ て い る9).し か し, そ の 発 症 機 序 お よび 病 像 の 多様 性 に つ い て の解 析 は い ま だ 充 分 とは 言 え ず,早 急 に 解 明 さ れ な け れ ば な らな い 問 題 と考 え ら れ る.そ こ で 本 編 で は,臨 床 的 に ア レル ギ ー 反 応 に 基 づ く と考 え られ る薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 の 臨 床 像 な ら び に ア レ ル ギー 学 的 解 析 を行 な い.そ の 発 症 病 態 に つ い て 検 討 を行 な っ た.
Table 1 Characteristics of 10 cases of respira tory disease induced by drug allergy
Fig. 1 Chest roentgenogram of a case with
drug-induced bronchospasm shows no
abnormal shadows.
Fig. 2 Chest roentgenogram of a case with
drug-induced PIE syndrom shows diffuse
bilateral, predominantly peripheral,
patchy infiltration shadows.
Fig. 3 Chest roentgenogram of a case with
drug-induced IP shows diffuse bilateral reticular and faint patchy shadows.
対 象 と 方 法 対 象 に は 当 科 お よ び 関 連 施 設 に お い て 臨 床 的 に ア レ ル ギ ー 反 応 に 基 づ く薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 と考 え ら れ た9症 例10エ ピ ソー ドで,そ の 性 別 は 男 性5例,女 性5例,年 令 は18歳 か ら73歳, 平 均51歳 で あ っ た.薬 剤 投 与 を必 要 と し た 基礎 疾 患 は,気 道 感 染 症 が4例 と最 も多 く,以 下, 気 管 支 喘 息3例,び まん 性 汎 細 気 管 支 炎,慢 性 扁 桃 腺 炎,肺 結 核 各1例 あ っ た(Table 1). 検 討 方 法 と して は,こ れ ら10エ ピ ソー ドの 胸 部 レ ン トゲ ン所 見 な ら び に 臨 床 症 状 に よ り,以 下 の3型 に 分 類 し た.す な わ ち,胸 部 レ ン トゲ ン写 真 上 変 化 を 認 め ず 喘 息 発 作 の み を呈 し た 型 (以下,喘 息 発 作 型)1例(Fig. 1),移 動 す る
浸 潤 影 を呈 した 型(pulmonary infiltration with
eosinophilia型,以 下PIE型)7例(Fig. 2), 間 質 性 陰 影 を呈 し た 型(interstitial pneumonia 型,以 下IP型)2例(Fig. 3)に 分 類 し,各 病 型 に お け る臨 床 的 な ら び に 基 礎 的 検 討 を 以 下 の 如 き方 法 で 行 な っ た. 1. 臨 床 像 1) 基 礎 疾 患 各 病 型 と基 礎 疾 患 の 関 連 を検 討 し た. 2) 原 因 薬 剤 お よ び 発 症 に い た る期 間 各 病 型 に お け る原 因 薬 剤 と発 症 に い た る期 間 を検 討 し た. 3) 臨 床 症 状 各 病 型 に お け る咳 嗽,喀 痰,呼 吸 困 難 等,臨 床 症 状 に つ い て 検 討 し た. 2. ア レ ル ギー 学 的 検 討 1) 皮 膚 反 応 試 験 病 因 と 考 え られ る 薬 剤 の 皮 膚 反 応 試 験 を行 な い,即 時 型 皮 膚 反 応 を検 討 した.ま た,喘 息 発 作 型 の 症 例 で はPrausnitz-Kustner (P-K)反 応 も検 討 し た.
2) 血 清IgE値(serum IgE level)
総IgE値 をRIST (radioimmunosorbent
test)法 に よ り測 定 した. 3) 薬 剤 リンパ 球 刺 激 試 験(drug lymphocyte stimulation test,以 下DLST) 薬 剤 リ ンパ 球 刺 激 試 験 は,抗 原 に 感 作 さ れ た リン パ 球 が そ の 抗 原 に 刺 激 さ れ る と増 殖 サ イ ク ル に 入 り,DNAを 合 成 し分 裂 す る よ うに な り, 細 胞 は 同 時 に 形 態 的 変 化 を起 こ して 大 型 化 し幼 若 化 細 胞 と な る こ と を利 用 した もの で,DNA合 成 を3H-thymidineの 取 り込 み で 測 定 し,薬 剤 を添 加 し た と きに こ の よ う な 変 化 が 認 め ら れ る か 否 か に よ り,感 作 状 態 の 有 無 を 判 定 し た. 4) Leukotrienes産 生 能 喘 息 発 作 型 の 症 例 の 末 梢 血 白 血 球 に,推 定 原
薬 剤誘 起 性 ア レル ギー 性 呼吸 器疾 患の 臨床 的検討
947
formance liqiud chromatographyを 用 い て 測
定 し た. 5) 反 応 好 塩 基 球 出 現 率(direct count of reactive basophils,以 下DCRB) お よびHistamine遊 離 率 木 村 らの 方 法10,11)に従 い,喘 息 発 作 型 の 症 例 の 末 梢 血 に 推 定 原 因 薬 剤 を添 加 し,洋 梨 状 を呈 す る 好 塩 基 球 の 出 現 率 を 算 出 し た.ま た,同 時 に 反 応 上 清 中 のhistamineをfluorometric assayを 用 い て 測 定 し,histamine遊 離 率 を測 定 した. 5. 末 梢 血 白 血 球 分 類 May-Giemsa染 色 塗 抹 標 本 よ り,リ ン パ 球, 好 酸 球 百 分 率 を 算 出 し た. 6. 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液(bronchoalveolar
lavage fluid,以 下BALF)の 細 胞 成 分
教 室 の 竹 山 らの 方 法12)に準 じて 施 行 した.す な わ ち 気 管 支 フ ァ イバー ス コー プ を右 中 葉 にwedge し,生 理 的 食 塩 水 を1回50ml注 入 し,用 手 法 に よ り 回収 す る操 作 を3回 繰 り返 し,計150mlの 洗 浄 を 行 な っ た.回 収 さ れ た 洗 浄 液 は,濾 過 後 遠 沈 し細 胞 成 分 をRPMIに 浮 遊 し,総 細 胞 数 を 測 定 後,サ イ トス ピ ン に て 細 胞 成 分 を ス ラ イ ドグ ラ ス に付 着 ・固 定 の 後May-Giemsa染 色 に て 細 胞 分 類 を行 な い,BALFの 出 現 細 胞 比 率 を算 出 し た.
Table 2 Respiratory disease type and underlying disease of 10 cases
Table 3 Causative drugs and period until onset
結 果 1. 臨 床 像 1) 基 礎 疾 患 PIE型 お よ びIP型 に は 一 定 の 傾 向 は 認 め ら れ な か っ た が,喘 息 発 作 型 の 病 例 は 基礎 疾 患 に 気 管 支 喘 息 を有 し て い た.(Table 2). 2) 原 因 薬 剤 お よ び 発 症 期 間 喘 息 発 作 型 で は,症 状 が 投 与 直 後 に 出 現 し た. ま た,PIE型 は,短 期 間 の 投 与 で 発 症 す る 症 例 が 多 く認 め ら れ(7例 中5例),短 期 間 に 発 症 す る 症 例 の 原 因 薬 剤 は 抗 生 剤 が 多 か っ た.IP型 で は,1例 は 長 期 に わ た る投 与 後 に 発 症 した(Table 3). 3) 臨 床 症 状 症 状 出 現 時 の 臨 床 症 状 は,咳 嗽 が 全 例 に 認 め られ た.喘 息 発 作 型 及 びPIE型 で は 全 例 に 喀 痰 を 伴 っ て い た が,IP型 で は 認 め ら れ なか っ た. 発 熱 は 喘 息 発 作 型 以 外 の す べ て の 症 例 に 認 め ら
れ た.ま た 動 脈 酸 素 分 圧 は,喘 息 発 作 型(n=1) でPaO2 80.0 Torr, PIE型(n=7)で は2例
に お い て 自覚 的 呼 吸 困 難 は 認 め られ な か っ た が,
この2例 も含 め7例 す べ て に お い て 動 脈 血 酸 素
分 圧 は 低 下 し て お り,平 均63.2 Torr, IP型(n=
2)で は49.1 Torrで あ っ た(Table 4).
Table 4 Clinical symptoms of respiratory dis
ease induced by drug allergy
PIE: pulmonary infiltaration with eosinophilia IP: interstitial pneumonia
Fig. 4 Comparison of serum IgE level in respi
ratory disease induced by drug
allergy-Serum IgE level in PIE (pulmonary infil
tration
with
eosinophilia)
syndrome
type was higher than that in other types.
•œ
: causative drug•› : non-causative drug•£ : causative drug (BALF cell)•¢ : non-causative drug (BALF cell) Fig. 5 Results of DLST (drug lymphocyte stim ulation test). Lymphocytes to causative drugs revealed high stimulation index over than 200%. Especially BALF
lymphocyte revealed prominent high index (1550%). 2. ア レ ル ギー 学 的 検 討 1) 皮 膚 反 応 試 験 推 定 原 因 薬 剤 の 即 時 型 皮 膚 反 応 は す べ て の 症 例 で 陰 性 で あ り,ま た 喘 息 型 の 症 例 で 実 施 した P-K反 応 も 陰 性 で あ っ た 。 2) 血 清IgE値 血 清IgE値 は 喘 息 発 作 型(n=1)で62.0IU/ ml, IP型(n=1)で61IU/mlと 低 値 を示 した が, PIE型(n=6)で は576.9±527.5IU/mlと 高 値 を示 した(Fig. 4). 3) 薬 剤 リ ン パ球 刺 激 試 験(DLST) 喘 息 発 作 型1例,PIE型6例,IP型2例 で検
薬 剤誘 起 性 ア レル ギー 性 呼吸 器疾 患の 臨床 的検討
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は,200%以 上 を陽 性 とす る と 喘 息 発 作 型 で 陰 性 で あ り,PIE型 で は す べ て の 症 例 が 推 定 原 因 薬 剤 で 陽 性 を示 し,IP型 で は1例 が 陽 性 で,他 の 1例 は 疑 陽 性 で あ っ た(Fig. 5). 4. Leukotrienes産 生 能 推 定 原 因 薬 剤 添 加 時 の 末 梢 血 白 血 球 か ら の leukotriene (LT)産 生 は,LTC4お よ びLTD4 と もに 亢 進 が 認 め ら れ た がLTB4に 関 し ては 亢 進 は 認 め ら れ な か っ た(Fig. 6).Fig. 6 Leukotrienes production of leukocytes
stimulated by methylprednisolone
sodium succinate. LTC4 and D4 in
creased.
Fig. 7 Proportion of BALF cells recovered from patients with PIE syndrome and IP induced by drug
allergy. Increase in number of eosinophil and lymphocyte were shown.
Table 5 Direct count of reactive basophils
(DCRB) and histamin-release to caus
ative drugs
5) Direct count of reactive basophils
(DCRB)お よ びHistamine遊 離 率
喘 息 発 作 型 症 例 に お い て は,抗IgE抗 体 添 加
に よ る 反 応 好 塩 基 球 出 現 率 は25%と 対 照 に 比 し
て 高 値 で あ っ たが,推 定 原 因 薬 剤 のmethylpred
nisolone sodium succinateを 添 加 した際 に は そ
の 出 現 率 は65%と さ らに 高 値 を呈 し た. 同 症 例 に お け る推 定 原 因 薬 剤 に 対 す るhis tamine遊 離 率 は,同 時 に測 定 した生 理 的 食 塩 水, 抗IgE抗 体 添 加 時 の 遊 離 率 と比 べ,有 意 な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た(Table 5). 5. 末 梢 血 白血 球 分 類 末 梢 血 好 酸 球 は,喘 息 発 作 型 の 症 例 で10%, PIE型(n=7)で,19±8.4%, IP型(n=2)
で8.5±0.7%と,全 例 増 加 し て い た . 6. BALFの 細 胞 成 分 薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 の 反 応 の 場 で あ る気 道 局 所 に 出 現 す る細 胞 反 応 を,PIE型4例,IP型 1例 に つ い てBALF所 見 に よ り検 討 し た.そ の 結 果,Fig. 7の ご と く教 室 の 健 常 人(非 喫 煙 者) のBALF所 見(斜 線)に 比 し,PIE型 で は 好 酸 球 が21.1±18.9%と 推 計 学 的 に 有 意 の 増 加 を 示 し(p<0.01), IP型 で も好 酸 球 が5.0%と 増 加 して い た.さ ら に,PIE型 の1例 で はBALF 中 の リン パ 球 を 用 い て行 な っ たDLSTのS. I.値 が1550%と 強 陽 性 を 示 し,末 梢 血 に お け るS. I. 値227%に 比 べ,強 い 反 応 が 認 め ら れ た.(Fig. 3). 考 察 薬 剤 誘 起 性 疾 患 は 近 年 増 加 傾 向 に あ るが,そ の う ち 呼 吸 器 が 標 的 臓 器 と な る薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 も同 様 で あ り,近 藤 等8)の 集 計 で は本 邦 に お いて1980年 までに306例 が 報 告 され,1980∼1989 年 の10年 間 に185例 が 報 告 さ れ て い る.抗 癌 剤 に よ る 一 例 報 告 等 は最 近 で は 行 な わ れ な い た め 実 数 は も っ と 多 い もの と考 え られ るが,抗 癌 ・免 疫 抑 制 剤 に よ る間 質 性 肺 炎 は こ の10年 間 で83.3 %か ら50.3%に 減 少 し,逆 に 抗 生 物 質 ・化 学 療 法 剤 に よ る薬 物 肺 炎 は3.3%か ら23.8%に 増 加 し て い る.抗 癌 剤 に よ る症 例 の ほ とん どはcytotoxic な 作 用 機 序 に よ る もの と さ れ,そ の 病 態 解 析 も 積 極 的 に 行 な われ13),投 与 方 法 の 改 善 や 副 作 用 監 視 機 構 の 強 化 に よ り発 症 頻 度 が 減 少 しつ つ あ る と考 え ら れ る.一 方,抗 生 物 質 ・化 学 療 法 剤 に よ る症 例 は ア レ ル ギ ー 反 応 に 基 づ く作 用 機 序 が そ の 発 症 に 関 与 す る と推 測 さ れ て い る が,最 近 の 増 加 傾 向 に もか か わ らず,そ の 臨 床 像 や そ の 発 症 機 序 に つ い て は 充 分 な解 析 が な さ れ て い な い.そ こ で ア レ ル ギ ー 反 応 の機 序 に 基 づ く9症 例10エ ピ ソ ー ドに つ い て,そ の 臨 床 像 や ア レル ギ ー 学 的 検 査 成 績 を解 析 した 結 果,喘 息 発 作 型, PIE型,IP型 の3型 に分 類 さ れ た.各 型 の 特 徴 と し て は,ま ず 喘 息 発 作 型 は 基 礎 疾 患 と し て 気 管 支 喘 息 の 存 在 が 認 め ら れ,即 時 型 のbron chospasmを 薬 剤 投 与 直 後 に呈 した.ア レ ル ギ ー 学 的 検 討 で は ,DCRB法 で好 塩 基 球 の 反 応 性 亢 進 を認 め た が,血 清IgEは 低 値 で あ り,皮 膚 反 応 試 験,P-K反 応 は 陰 性 で あ っ た.ま た 末 梢 血 好 塩 基 球 か らのhistamine遊 離 の 亢 進 は 認 め られ な か っ たが,末 梢 血 白血 球 か ら のLTC4, LTD4産 生 亢 進 が 認 め られ た.次 にPIE型 で は, 基 礎 疾 患 に 一 定 の 傾 向 が 認 め ら れ なか っ た が, 短 期 間 の 薬 剤 投 与 で 発 症 す る 症 例 が 多 く認 め ら れ,そ の 原 因薬 剤 の 多 くは 抗 生 剤 で あ り,主 な 臨 床 症 状 は 咳 嗽,喀 痰,動 脈 血 酸 素 分 圧 の 低 下 で あ っ た.ア レ ル ギ ー 学 的 検 査 で は,半 数 以 上 の 症 例 でIgEが 高 値 を 示 し,DLSTは 全 例 陽 性 で あ っ た.ま た,末 梢 血 お よ びBALFに お い て 好 酸 球 増 加 が 認 め ら れ た.さ ら にIP型 に お い て は 基 礎 疾 患,発 症 期 間 に 一 定 の 傾 向 は 認 め られ ず,咳 嗽,動 脈 血 酸 素 分 圧 低 下 を 認 め た が 喀 痰 は 認 め ら れ なか っ た.IgEは 低 値 で あ り, DLSTは 疑 陽 性 が 各1例 で あ っ た.ま た,BALF 所 見 でPIE型IP型 と もに 好 酸 球,リ ンパ 球 の 増 加 が 認 め ら れ,DLSTは 末 梢 血 よ り も鋭 敏 で あ っ た こ とか ら,ア レ ル ギ ー 反 応 局 所 の 解 析 が 重 要 と考 え ら れ た. ま ず,本 疾 患 の 分 類 法 に つ い て は,諸 家 に よ りそ の 基 準 が ま ち ま ち で あ り,現 在 混 乱 状 態 に あ る.例 え ば,Rosenow14)は 薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 を そ の 臨 床 所 見 に 基 づ い てdiffuse pulmo nary disease, mediastinal and hilar changes,
pleural effusion, bronchospasm, respiratory
muscle paralysisの5型 に 分 類 して い るが,こ
の う ちdiffuse pulmonary disease, pleural
effusion, bronchospasmは ア レ ル ギ ー 反 応 が そ
の 発 症 機 序 に 関 与 して い る と考 え られ る.こ の
分 類 法 に今 回検 討 した10例 を 照 合 す る と,bron
chospasm 1例,diffuse pulmonary disease
(PIE syndrome, interstitial pneumonia) 9
例 で あ り,pleural effusionの 症 例 は 今 回 の 対 象
症 例 に は 認 め ら れ な か っ た.こ の 分 類 法 に 従 う
と,ア レ ル ギー 学 的 機 序 の相 違 が 考 え ら れ るPIE
型,IP型 が と もにdiffuse pulmonary disease
と分 類 さ れ,さ ら に は 非 ア レ ル ギ ー あ るい は ア
レ ル ギー 反 応 に よ る症 例 が,そ の 発 生 機 序 の 相
違 に か か わ らず 同 じ病 型 に 分 類 さ れ る 可 能 性 が
あ る.ま たCooper等15)はNon-cytotoxic drugs
薬 剤誘起 性 ア レル ギー性 呼吸 器疾 患 の臨床 的検 討
951
別 にAntibacterial agents, Analgesics, Anti
convulsants, Antiarrhythmic agents, Diur
etics, Sympathomimetics, Opiates, Major
tranquilizers, Antirheumatic drugs, Other
drugsに 分 類 して い る が,こ の 分 類 法 に お い て は病 像,発 症 機 序 の 相 違 が 明 確 と は な らず,新 しい 薬 剤 が 開 発 さ れ る に つ れ て 分 類 が 複 離 化 す る 可 能 性 も考 え ら れ る.前 述 し た よ うに1980年 ま で に 報 告 さ れ た 薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 は,そ の ほ とん どが 薬 剤 のcytotoxicな 作 用 に よ る も の で あ っ た が,最 近 で は ア レ ル ギ ー 反 応 の 関 与 に よ る症 例 が 増 加 し て き て い る.し か し現 在 ま で に 提 唱 され た 分 類 はcytotxicな 反 応,薬 物 自 体 の 薬 理 作 用 に よ る 発 症 も分 類 の 中 に い れ て お り,ア レ ル ギ ー 学 的 な 機 序 の 相 違 ま で を充 分 に 考 慮 し て い る と は 言 い 難 い.そ こ で 。 本 編 で は ア レ ル ギ ー 反 応 が 関 与 す る と考 え ら れ る薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 に お け る 発 症 機 序 の 相 違 を 明 ら か に す る ため に,そ の 臨 床 像 に 従 っ て分 類 を試 み,喘 息 発 作 型,PIE型,IP型 の3型 に 分 類 さ れ た. 各 病 型 に お け る発 症 機 序 の 相 違 に つ い て は, 喘 息 発 作 型 に お け るbronchospasmは,そ の ほ と ん ど がIgEを 介 す る Ⅰ型 ア レ ル ギー 反 応 に よ る もの16)であ る が,そ の 他 の 機 序 と して Ⅲ 型 あ る い は Ⅳ 型 ア レ ル ギ ー 反 応 に よ る もの17),プ ロ ス タ グ ラ デ ィ ン代 謝 障 害 に よ る もの18),気 道 の 刺 激 受 容 体 を 直 接 刺 激 す る もの18),交 感 神 経 遮 断 に よ り 迷 走 神 経 機 能 を 亢 進 させ る もの19)が考 え られ る. 今 回 検 討 した 喘 息 発 作 型 の 症 例 で は,基 礎 疾 患 と し て 気 管 支 喘 息 が 存 在 し薬 剤 投 与 直 後 に 即 時 型 のbronchospasmを 示 し た.ア レ ル ギ ー 学 的 検 討 で は,DCRB法 で好 塩 基 球 の 反 応 性 亢 進 が 認 め ら れ た が,血 清IgEは 低 値 で あ り,皮 膚 反 応 試 験,P-K反 応 は 陰 性 で あ っ た.ま たhis tamine遊 離 亢 進 は 認 め ら れ な か っ た が,強 力 な 気 管 支 攀 縮 作 用 を 持 つLTC4, LTD4産 生 の 亢 進 が 末 梢 血 白血 球 で 認 め ら れ,Ⅰ 型 ア レ ル ギー 以 外 の 反 応 の 介 在 が 想 定 され た.こ の よ う な病 態 は,プ ロ ス タ グ ラ デ ィ ン代 謝 障 害 に よ る ア ス ピ リン 喘 息 が 多 い16)が,本 症 例 では ア ス ピ リン誘 発 試 験 に てbronchospasmは 認 め られ ず ア ス ピ リ ン喘 息 は 否 定 的 で あ っ た.従 っ て 本 症 例 か ら 薬 剤 誘 起 性 喘 息 に はIgE以 外 の 物 質 を介 す る 反 応 系 で 産 生 され るleukotrienesが そ の 発 症 に 関 与 して い る 場 合 も あ る こ と が 考 え ら れ た.テ ト ラ サ イ ク リ ン20),INH21)に 対 す るIgE抗 体 が 証 明 さ れ た 喘 息 発 作 症 例 も報 告 され て い るが,薬 剤 は 一 般 に 低 分 子 量 で 化 学 的 に は1価 の ハ プ テ ン に 相 当 す る た め,そ れ 自体 で は 免 疫 原 性 を有 さ ず,蛋 白 な ど 高 分 子 化 合 物 と結 合 に よ り免 疫 原 性 が 獲 得 さ れ る.ま た,体 内 で 代 謝 を受 け た 代 謝 産 物 が 蛋 白 質 と結 合 し て 抗 原 と な る場 合 も 考 え られ,RAST法 を薬 剤 ア レ ル ギー に 広 く応 用 す るに は,薬 剤 の 代 謝 物,キ ャ リア と な る 蛋 白の 決 定 な ど更 に 検 討 が 必 要 で あ る. PIE型 の 病 態 を 惹 起 す る 薬 剤 と し て は, nitrofuratoinが 代 表 的 で あ り1000例 以 上 が 報 告 さ れ て い る22,23).河合 ら24)は,末 梢 血 好 酸 球 増 多 と血 清IgE高 値 を示 し たnitrofurantoin肺 炎 症 例 を報 告 し,Ⅰ 型 ア レ ル ギ ー 反 応 の 関 与 を示 唆 し た.一 方Ngan等25)は,農 夫 肺 とnitrofur antoin肺 炎 の 肺 病 変 が 類 似 す る こ とか らⅢ 型 ア レ ル ギー 反 応 の 関 与 を指 摘 し,ま たJanicki等26) は 薬 物 に 対 す る特 異 的 抗 体 を検 出 で きな い こ と, DLST試 験 が 陽 性 を呈 す る こ と よ り,Ⅳ 型 ア レ ル ギー 反 応 に よ っ て 発 症 す る と し て い る.こ の よ う に,nitrofuratoinに 限 っ て も,そ の 薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 ア レ ル ギー 疾 患 の 病 態 に Ⅰ型, Ⅲ 型,Ⅳ 型 の 関 与 が 考 え ら れ,詳 細 は 今 だ 明 ら か で は な い.今 回 検 討 し た7症 例 に つ い て み る と,血 清IgE抗 体 が 高値 を 示 す 症 例 が7例 中4 例 存 在 し,胸 部 異 常 陰 影 が 消 失 後 高 値 を示 し て い た 血 清IgE値 が 正 常 化 した症 例 が 認 め られ た. ま た,す べ て の 症 例 でDLSTが 陽 性 を 呈 し,末 梢 血 お よ びBALFに お い て 好 酸 球 の 増 加 が 認 め ら れ,一 部 の 症 例 でBALFリ ン パ 球 が 増 加 して い た.こ れ らの 事 実 か ら,Ⅰ 型 お よ び Ⅳ 型 ア レ ル ギー 反 応 の 関 与 がPIE型 の 発 症 に 関 与 して い る と考 え られ る.薬 剤 に 対 す る 沈 降 抗 体 に 関 し て は,RAST法 と同 様 に 抗 原 と し て の 薬 剤 と キ ャ リア 蛋 白 との 結 合 の 問 題 が あ り,そ の 存 在 が 証 明 さ れ た 報 告 は ほ とん ど無 く,今 回 検 討 した 症 例 で も Ⅲ 型 ア レ ル ギー 反 応 の 関 与 は 明 ら か で は な か っ た. IP型 の病 態 を 惹 起 す る代 表 的 な薬 剤 は 金 製 剤
で あ り,最 近 ま で 報 告 され た 症 例 の ほ とん ど は
注 射 剤(sodium aurothiomalate, aurothiog
lucose)に よ る も の で あ る が,経 口金 製 剤 使 用 中 に 発 生 し たintersititial pneumoniaも 近 年 報 告 さ れ て い る27).使 用 開 始 後,4∼78週 間 に 発 症 す る報 告 が 多 く,ア レ ル ギ ー 機 序 が 関 与 し な い と い う報 告 が あ る が,末 梢 血 好 酸 球 増 多 を3分 の 1の 症 例 で 認 め る28)こと,DLSTで 陽 性 とな る 症 例 が あ る こ と,BALF中 に リン パ 球 が 増 加 し て い る こ と等 に よ り,Ⅲ 型,Ⅳ 型 ア レ ル ギ ー 反 応 が 病 態 に 関 与 して い る と考 え られ て い る.今 回 金 製 剤 に よ る症 例 は な か っ た が,好 酸 球 増 多 とBALF中 リン パ 球 増 加 お よ びDLST陽 性 を 認 め,Ⅳ 型 ア レ ル ギー 反 応 の 関 与 が 窺 わ れ た. 血 清IgEは 高 値 を示 さ ず,PIE型 と は 異 な り Ⅰ 型 ア レル ギ ー 反 応 の 関 与 は 乏 しい と考 え られ た. ま た,PIE型 の4例 とIP型 の1例 は,抗 生 剤 に よ っ て 惹 起 され て お り,4∼14日 間 の 比 較 的 短 期 間 の 投 与 で 発 症 して い る.こ れ はdrug-induced pneumonitis 12例 の検 討 か ら,抗 生 剤 に よ り発 症 した もの は 平 均12日 の 短 期 間 であ り, そ の 他 の 薬 剤 で は 平 均70日 で あ っ た とい う鈴 木 ら29)の報 告 と一 致 す る.彼 等 は,抗 生 剤 と他 剤 で 惹 起 され た 症 例 で は,臨 床 的 に 差 異 が 認 め られ る と述 べ て い るが,薬 剤 に よ り発 症 期 間 に 差 異 が 認 め ら れ る の か,host側 の 因 子 に よ る の か は 今 回 の検 討 で は 症 例 数 も少 な く明 らか に し得 ず, 今 後 症 例 を重 ね る 必 要 が あ ろ う. 免 疫 学 的 検 査 と し て は,最 近,白 血 球 遊 走 阻
止 試 験(Leukocyte migration inhibition test,
以 下LMIT)も 試 み られ て お り30)31),Ⅳ 型 ア レ ル ギ ー 反 応 が 発 症 に 関 与 して い る と考 え られ る PIE型,IP型 に お い て は 起 因 薬 剤 の 検 索 に 有 用 と考 え ら れ る. DLSTに 関 して は,そ の 信 頼 性 に な お 問 題 が 残 さ れ て い る.し か し,本 症 に お け る陽 性 率 は 43-95%と 諸 家 に よ り異 な り,本 編 で 検 討 し た 症 例 はPIE型,IP型 で は8例 中7例 が 陽 性 を 示 し,さ ら にDLSTと 再 投 与 試 験 との 一 致 率 は 89%と 高 率32)で あ り,試 み るべ き検 査 と考 え られ る.ま た,近 年DLSTの 偽 陰 性 を解 消 す る た め
に,synthetic polynucleotides33), IL-234), indo
methacine35)等 を投 与 し,免 疫 反 応 を 増 幅 す る 試 み や,キ ャ リア 蛋 白 に よ りブ ラ ス ト化 率 を 高 め る 試 み36)もな され て い る. BALも 病 態 解 明 に 有 効 な 手 段 と考 え られ る. BALF中 の 好 酸 球 増 多 は ア レ ル ギ ー 機 序 の 関 与 の 可 能 性 を 示 唆 す る.ま た,本 編 で検 討 し た ご と く,BALF中 の リ ンパ 球 を 用 い たDLSTは 反 応 局 所 の 病 態 を 強 く反 映 す る た め,末 梢 血 リ ンパ 球 を 用 い た 場 合 よ り さ らに 鋭 敏 な 反 応 結 果 が 期 待 で き る. 以 上 の 如 く,ア レ ル ギー 反 応 に 基 づ く薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 の 解 明 は,今 後 更 に増 加 が 推 測 さ れ る 薬 剤 誘 起 性 疾 患 の 診 断,治 療 を行 な う上 で 意 義 深 い もの が あ り,重 要 な 課 題 で あ る と考 え られ る. 結 語 ア レ ル ギ ー の 機 序 に 基 づ く薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 疾 患 の9症 例10エ ピ ソー ド例 を,そ の 臨 床 症 状, 胸 部 レ ン トゲ ン 写 真 所 見 に 基 づ き,喘 息 発 作 型, PIE型,IP型 に 分 類 し,そ れ ぞ れ の 臨 床 像 の 解 析,ア レ ル ギー 学 的 検 討 を行 な い,そ の病 態 解 明 を 試 み た. 1. 喘 息 発 作 型 の1症 例 は,血 清IgEが 低 値, Prausnitz-Kustner (P-K)反 応 は 陰 性 で あ り, 原 因 薬 剤 に よ るhistamine遊 離 は 認 め ず,末 梢 血 白 血 球 か ら のleukotriene産 生 亢 進 が み られ た.従 っ て Ⅰ型 ア レ ル ギ ー 反 応 を 介 さ な い 病 態 が 関 与 す る場 合 の あ る こ とが 考 え られ た.
2. PIE (pulmonary infiltration with eo
sinophilia)型 の7症 例 で は,全 例 がDLST陽 性 で あ り,半 教 以 上 が 高IgE値 を示 し た.ま た, 病 像 に 一 致 してIgE値 が増 減 す る症 例 も存 在 し, Ⅳ 型 の み な らず,Ⅰ 型 ア レ ル ギー 反 応 の 関 与 が 示 唆 さ れ た. 3. IP (interstitial pneumonia)型 の2症 例 で は,DLST陽 性,BALF中 の リン パ 球 増 多か ら,Ⅳ 型 ア レ ル ギ ー 反 応 の 関 与 が 考 え ら れ た. 4. PIE型,IP型 で は,BALF中 の リ ン パ 球,好 酸 球 増 多 が 特 徴 的 で あ っ た. 5. 反 応 局 所 の病 態 を強 く反 映 す るBALF中 リ ン パ 球 に よ るDLSTは,末 梢 血 リ ンパ 球 に 比 し て 強 い 反 応 を 示 した. 以 上,薬 剤 誘 起 性 呼 吸 器 ア レ ル ギ ー 疾 患 の 病
薬剤 誘起 性 ア レル ギー性 呼吸 器疾 患 の臨床 的検 討
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態 解 明 は,ま だ 端 緒 に つ い た ば か りで あ る が, 反 応 局 所 の病 態 を強 く反 映 す るBALFに よる解 析 が,今 後 の 更 な る発 展 に つ な が る と考 え ら れ た. 稿 を終 え るに あ た り御 指 導,御 校 閲 を賜 りま した 恩 師木 村 郁 郎教 授 に 深 謝す る と と もに,終 始 懇 切 な 御 指 導 と助 言 を頂 き ま した高 橋 清 講 師に 深 謝 い た し ます. な お,本 論 文 の要 旨 は,第38回 日本 ア レル ギー学 会 総 会(昭 和63年9月28日)に お い て発 表 した.文
献
1) Koch-Weser J: Fatal reactions to drug therapy [Editorial].
N Engl J Med (1974) 291, 302-303.
2) Porter J and Jick H: Drug-related deaths among medical inpatients.
JAMA (1977) 237, 879-881.
3) Miller RR: Hospital admissions due to adverse drug reactions: a report from the Boston Collabor
ative Drug Surveillance Program.
Arch Intern Med (1974) 134, 219-223.
4) Shapiro S, Slone D, Lewis GP and Jick H: Fatal drug reactions among medical inpatients.
JAMA
(1971) 216, 467-472.
5) Caranasos GJ, Stewart RB and Cluff LE: Drug-induced illness leading to hospitalization.
JAMA
(1974) 228, 713-717.
6) Friedman GD, Collen MF, Harris LE, van Brunt EE and Davis LS: Experience in monitoring drug
reactions in outpatients.
JAMA (1971) 217, 567-572.
7) DeSwarte RD and Patterson R: Adverse drug reactions: the clinician's role in reporting [Editorial].
Arch Intern Med (1986) 146, 649-650.
8) 近 藤 有 好:間 質 性 肺 炎.最 新 医 学 (1990) 45, 962-972. 9) 吉 良 枝 郎,佐 藤 一 彦,家 永 浩 樹,山 口 芳:抗 生 物 質 ・抗 菌 剤.最 新 医 学 (1990) 45, 909-913. 10) 木 村 郁 郎,谷 崎 勝 朗:好 塩 基 球 お よ び 好 酸 球 の 適 切 な 同 時 直 接 算 定 法 の 考 察 と そ の 臨 床 的 評 価.医 学 の あ ゆ み (1969) 69, 25-28. 11) 木 村 郁 郎,谷 崎 勝 朗,佐 藤 周 一,高 橋 清,上 田 暢 男,斎 藤 勝 剛:ア トピ ー 型 気 管 支 喘 息 と好 塩 虫 球-好 塩 基 球 脱 顆 粒 試 験-.臨 床 免 疫 (1974) 6, 865-869. 12) 竹 山 博 泰:気 道 細 胞 か ら み た 呼 吸 疾 患 の 研 究.第1編 気 管 支 肺 胞 洗 浄 法 に よ る 気 管 支 喘 息 の 病 態 に 関 す る 研 究.岡 山 医 誌 (1981) 14, 443-458.
13) Cooper JAD, White DA and Matthay RA: Drug-induced pulmonary disease. Part 1: cytotoxic drugs.
Am Rev Respir Dis (1986) 133, 321-340.
14) Rosenow EC: Drug-induced pulmonary disease. Clinical Notes on Respiratory Diseases (1977) 16,
3-11.
15) Cooper JAD, White DA and Matthay RA: Drug-induced Pulmonary disease part 2: noncytotoxic
drugs. Am Rev Respir Dis (1986) 133, 488-505.
16) 庄 司 俊 輔,宮 本 照 正:喘 息.最 新 医 学 (1990) 45, 956-961.
17) Harper SO: Allergic alveolitis due to pituitary snuff. Ann Intern Med (1970) 73, 581-584.
18) Szczeklik A, Gryglewski RJ and Czeriniawska-Myslk
G: Relatinship of inhibition of prostagrandin
synthesis by analgesics to asthma attacks in asprin-sensitive patients. Br Med J (1975) 1, 67-69.
19) Hinshaw HC and Murray JF: Drug-induced respiratory disorders;
in Disease of Chest 4, Cooper eds,
Saunders,
Philadelphia
(1980) pp 867-880.
20) Fisher HK: Drug-induced asthma;
in Bronchial Asthma, Mechanism and Therapeutics,
Weiss eds,
Little and Brown Co., New York (1985) pp 512.
21) Asai, S, Shimada T, Hara K and Fujiwara K: Occupational
asthma caused by isonicotinic acid
hydrazide
(INH) inhibition.
J Allergy Clin Immunol (1987) 80, 578-582 .
22) Prakish UBS: Pulmonary reaction to nitrofuratoin.
Semin Respir Med (1980) 2, 70.
23) Holmber Boman G: Pulmonary reactions to nitrofurantoin:
447 cases reported to Swedish Adverse
Reaction Committee 1966-1976.
Eur J Respir Dis (1981) 62, 180.
24) 河 合 健:ニ ト ロ フ ラ イ ン 肺 炎-末 梢 血 好 酸 球 増 多 と 血 清IgE高 値 を 示 し た1例 .日 胸 疾 会 誌 (1971) 14, 93.
25) Ngan H and Millard RJ: Nitrofurantoin
lung. Br J Radiol (1976) 44, 21.
26) Janicki BW and Goldstein RA: Immunologic studies of nitrofurantoin-induced
lung disease. Am Rev
Respir Dis (1974) 63, 57.
27) 梅 木 茂 宣,加 藤 裕 司,橋 口 浩 二,矢 木 晋,副 島 林 造,原 田 美 貴:経 口 金 製 剤 誘 発 間 質 性 肺 炎 例 .日 胸 疾 会 誌 (1991) 29, 885-892,
28) Morley TF, Komansky HJ, Adelizzi RA and Giudice JC: Pulmonary gold toxicity.
Eur J Respir
Dis (1984) 65, 627-632.
29) 鈴 木 幹 三,足 立 暁,松 浦 徹,山 本 俊 幸,黒 木 秀 明,山 本 俊 信,伊 藤 剛,山 田 保 夫,林 嘉 光,加 藤 政 仁:薬 剤 性 肺 臓 炎12例 の 臨 床 的 検 討.日 胸 疾 会 誌 (1991) 29, 698-702.
