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糖タンパク質糖鎖の機能および構造解析を目指した高性能分析法に関する研究

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Academic year: 2021

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(1)と して 、GPIア ンカ ー膜 タ ンパ ク 質 を コー ドす るEcm33を だ明 らか とな っ てい な いEcm33の. 機 能解 析 か ら、Ecm33は. を負 に制 御 す る こ とで 、PmklMAPKシ. 同定 した。 ま た 、詳 細 な 生理 機 能 が未. 遺 伝子 発 現 に は 、Atf1およ びMbxlと. さ らに 、Atflお よびMbx1の. 舌 葦 歪 差. 名. グナ ル を ネ ガテ ィブ に制 御 す る こ とを 明 らか と した。. 学). 博. 学 位 記 番. 薬 第92号. 筆頭 著 者 と して掲. 学位授与の 日付. 平 成22年3月. の成 果 を 基盤 と して 、創 薬 ス ク リー ニ ン グ分 野 へ の. 学位授与の要件. 学 位 規 程 第4条. 学 位 論文 題 目. 糖 タ ンパ ク質 糖 鎖 の機 能 お よび 構 造 解 析 を 目指. グナ ル 依 存 的 に制 御 され る. い う2つ の転 写 因 子 が 関 与す る こ とを 見 い出 した。. 転 写 活性 を測 定 で き る レポー ター シ ス テ ム を構 築 す る こ とで 、細 胞. 外 刺激 に よっ て活 性 化 され るPmklMAPKシ. 士(薬. 学 位 の 種 類. また 申請 者 は 、θαη33+のプ ロモ ー タ ー解 析 を 通 してPmklMAPKシ Bcm33の. 氏. 細胞 表 面 に局 在 し、 細胞 内Ca2+濃 度. グナル の 活性 を'ηv'voでrea1・timeにモ ニ タ リン グす. るシ ステ ム を確 立 した。 こ の成 果 か ら申請 者 は 、MolecularBiologyoftheCe11に 載 され た 。 第3章 で は 、 申請 者 は第1章. お よ び第2章. 第1項 該 当. 応 用 を試 み た。 そ して 、分 裂 酵母 を用 い た独 自の 分 子遺 伝 学 的 手法 と ゲ ノム 薬 理 学 的 アプ ロー チ の 融合 に よ り、MAPKイ. ン ヒ ビタ ー の新 た な ス ク リー ニ ン グ系 を確 立 した 。こ の ア ッセ イ 系 では 、. 有 効濃 度 が 不明 な 化 合物 にお い て もア ッセ イ が 可能 で あ り、 さ ら に 「MAPKシ る と細 胞 が増 殖 で き る 」とい う判 定 方法 で 化 合物 のhigh-throughputな. グ ナル が抑 制 され. した 高 性 能 分 析 法 に 関す る研 究. ス ク リー ニ ン グ を行 うこ と. を 可能 に した。 そ の た め,こ の ア ッセイ 系 でpositiveな 判 定 を 得 た場 合 には,そ. の化 合 物 の 毒性. は あ らか じめ除 外 で き てい る とい うこ と を意 味 して い る。 そ して 、 こ のス ク リー ニ ン グ系 を用 い て 、約4,500種 類 の 化 合物 ライ ブ ラ リー か ら2種 類 のMAPKシ さらに 、この ス ク リー ニ ン グ 系 にお い て,高 等生 物 のMAPKイ. グ ナル 阻 害 候 補 化 合物 を同 定 した。 ン ヒ ビ ター が 有 効 で あ る とい う結. 果 を得 た。以 上の こ とか ら、この ス ク リー ニ ン グに よ り同定 され るMAPKシ. グ ナル 阻 害 候補 化 合. 物 は、 抗 がん 薬 の シー ズ とな る と考 え られ 、SourcebookofModels魚rBiomedicalResearchと. いう. 欧 文著 書 に掲 載 され た。 以 上 の こ とか ら申請 者 は 、MAPKシ. グナル を標 的 と した ゲ ノム創 薬 の 可能 性 を 探 る こ とを 目的. と して 、分 裂 酵 母 モ デル 生 物 を 用 い たMAPKシ 薬へ の応 用 と して 、油 ㎡yoreal・timeMAPKシ. グ ナル の 分 子 メ カ ニ ズム の 解 明 お よび ゲ ノム創 グナ ル モ ニ タ リン グシ ス テ ムお よび 新 規MAPK. シ グナ ル阻 害 化 合物 の ス ク リー ニ ン グ法 を確 立 した 。 これ らの 研 究成 果 は 、 世 界 的 に権 威 あ る学 術 雑 誌MolecularBiologyoftheCellお. よびSourcebookofModelsfbrBiomedica1Researchと. 教 授. 鈴. 木. (副 主 査). 教 授. 掛. 桶. (副 主 査). 教 授. 論 文 審 査 委 員(主. 茂. 生. い う欧 文 著書 に 掲載 され てい る。 以 上の 理 由 か ら、 博 士後 期 課 程 学位 論 文 と して価 値 を もつ もの とす る。. 晃. 西. 一47一.

(2) 一48一. 論. 文. 内. 容. の. 要. 旨.

(3) 一49一.

(4) 一50一. 論. 文. 審. 査. 結. 果. の. 要. 旨.

(5) 一51一.

(6)

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